Cosopt fara conservanti, 10ml, Santen

Indicatii
Tratamentul presiunii intraoculare (PIO) crescute la pacientii cu glaucom cu unghi deschis sau glaucom pseudoexfoliativ atunci cand monoterapia cu beta-blocante cu administrare locala nu este suficienta.

Dozaj
Doze

Doza este de o picatura de COSOPT instilata la nivelul (sacului conjunctival al) ochiului (ochilor) afectat (afectati), de doua ori pe zi.

Daca se utilizeaza un alt medicament oftalmic cu administrare locala, COSOPT si acest alt medicament trebuie administrate separat, la interval de cel putin zece minute.

Acest medicament este o solutie sterila care nu contine niciun conservant.

Pacientii trebuie instruiti sa se spele pe maini inainte de utilizare si sa evite contactul intre flacon si ochi sau suprafetele inconjuratoare, deoarece acesta poate provoca leziuni la nivelul ochiului (vezi mod de administrare).

De asemenea, pacientii trebuie instruiti ca solutiile oculare, in cazul manipularii necorespunzatoare, se pot contamina cu bacterii larg raspandite care determina infectii oculare. Leziunile oculare grave si pierderea consecutiva a vederii pot fi rezultatul utilizarii de solutii contaminate.

Atunci cand se practica ocluzia canalului nazo-lacrimal sau inchiderea pleoapelor timp de 2 minute, absorbtia sistemica este redusa. Aceasta poate determina diminuarea reactiilor adverse sistemice si cresterea activitatii locale.

Copii si adolescenti

Nu a fost stabilita eficacitatea administrarii la copii si adolescenti. Nu a fost stabilita siguranta administrarii la copii cu varsta sub 2 ani.

Datele disponibile referitoare la siguranta administrarii la copii cu varsta 2 ani si mai mic de 6 ani sunt descrise la pct. 5.1.

Mod de administrare

Pacientii trebuie fie informati cu privire la manipularea corecta a flaconului multidoza. Va rugam sa consultati pct. 6.6 pentru modul de administrare.

Contraindicatii
COSOPT este contraindicat la pacientii cu:

afectiuni cu hiperreactivitate a cailor respiratorii, incluzand astm bronsic, antecedente de astm bronsic sau boala pulmonara obstructiva cronica severa

bradicardie sinusala, sindrom de nod sinusal bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul II sau III care nu sunt controlate cu pacemaker, insuficienta cardiaca manifesta, soc cardiogen

insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) sau acidoza hipercloremica

hipersensibilitate la una sau ambele substante active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Contraindicatiile mentionate mai sus sunt caracteristice substantelor active utilizate separat si nu asocierii acestora.

Atentionari
Reactii cardiovasculare/respiratorii

Similar altor medicamente administrate la nivel ocular, timolol se absoarbe sistemic. Din cauza componentei beta-adrenergice, timolol, pot sa apara aceleasi tipuri de reactii adverse cardiovasculare, pulmonare si alte reactii adverse observate la medicamentele beta-blocante adrenergice administrate sistemic. Incidenta reactiilor adverse sistemice legate de medicament dupa administrarea topica oftalmica este mai mica decat dupa administrarea sistemica. Pentru reducerea absorbtiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Afectiuni cardiace:

La pacientii cu afectiuni cardiovasculare (cum sunt boala coronariana, angina Prinzmetal si insuficienta cardiaca) si hipotensiune arteriala, tratamentul cu beta-blocante adrenergice trebuie foarte atent evaluat si trebuie avut in vedere tratamentul cu alte substante active. Pacientii cu afectiuni cardiovasculare trebuie monitorizati pentru detectarea semnelor de agravare a acestor afectiuni si aparitia reactiilor adverse.

Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu prudenta la pacientii cu bloc cardiac de gradul I.

Afectiuni vasculare:

Pacientii cu afectiuni/disfunctii circulatorii periferice severe (cum sunt forme severe ale bolii Raynaud sau sindromului Raynaud) trebuie tratati cu prudenta.

Afectiuni respiratorii:

Reactii respiratorii, inclusiv deces din cauza bronhospasmului la pacientii cu astm bronsic, au fost raportate dupa administrarea oftalmica a unor beta-blocante.

COSOPT trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) usoara/moderata si numai daca beneficiul potential depaseste riscul potential.

Insuficienta hepatica

Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacientii cu insuficienta hepatica si, de aceea, trebuie utilizat cu precautie la astfel de pacienti.

Reactii imunologice si de hipersensibilitate

Similar altor medicamente oftalmice cu administrare locala, dorzolamida poate fi absorbita sistemic. Dorzolamida contine o grupare sulfonamidica, intalnita, de asemenea, in sulfonamide. Ca urmare, aceleasi tipuri de reactii adverse observate in cazul administrarii sistemice a sulfonamidelor pot sa apara in cazul administrarii locale, incluzand reactii adverse severe cum sunt sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Daca apar semne ale reactiilor adverse grave sau ale reactiilor de hipersensibilitate, trebuie intrerupta utilizarea acestui medicament.

In cazul utilizarii acestui medicament s-a observat aparitia reactiilor adverse locale oculare similare celor observate in cazul utilizarii picaturilor oftalmice care contin clorhidrat de dorzolamida. Daca apar astfel de reactii, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii COSOPT.

In timp ce utilizeaza beta-blocante, pacientii cu antecedente de atopie sau antecedente de reactii anafilactice severe la diversi alergeni pot fi mai reactivi la stimularea repetata accidentala cu astfel de alergeni si pot sa nu prezinte raspuns terapeutic la dozele uzuale de adrenalina utilizate in tratamentul reactiilor anafilactice.

Tratament concomitent

Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot creste cand timolol este administrat la pacienti care utilizeaza deja un medicament beta-blocant sistemic.

Raspunsul acestor pacienti la tratament trebuie atent monitorizat. Administrarea topica a doua medicamente beta-blocante adrenergice nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitenta de dorzolamida si inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orala nu este recomandata.

Intreruperea tratamentului

Similar beta-blocantelor sistemice, daca este necesara intreruperea administrarii oftalmice a timololului la pacientii cu boala coronariana, tratamentul trebuie intrerupt treptat.

Efecte suplimentare ale blocarii receptorilor beta-adrenergici

Hipoglicemie/diabet zaharat:

Medicamentele beta-blocante trebuie administrate cu prudenta la pacientii cu hipoglicemie spontana sau la cei cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele si simptomele de hipoglicemie acuta.

Beta-blocantele pot, de asemenea, masca semnele de hipertiroidism. Intreruperea brusca a tratamentului cu beta-blocante poate precipita agravarea simptomelor.

Afectiuni corneene

Medicamentele oftlamice beta-blocante pot induce xeroftalmie. Pacientii cu afectiuni corneene trebuie tratati cu prudenta.

Anestezia din timpul procedurilor chirurgicale

Medicamentele oftalmice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale agonistilor beta-adrenergici de exemplu ale adrenalinei. Medicii anestezisti trebuie informati daca pacientii se afla sub tratament cu timolol.

Tratamentul cu beta-blocante poate agrava simptomele miasteniei gravis.

Efecte suplimentare ale inhibarii anhidrazei carbonice

Tratamentul cu inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orala a fost asociat cu urolitiaza, ca rezultat al tulburarilor echilibrului acido-bazic, in special la pacientii cu antecedente de litiaza renala. Desi nu s-au observat tulburari ale echilibrului acido-bazic in cazul utilizarii COSOPT (forma farmaceutica cu conservant), urolitiaza a fost raportata rar. Deoarece COSOPT contine un inhibitor al anhidrazei carbonice care este absorbit sistemic, pacientii cu antecedente de litiaza renala pot avea un risc crescut de aparitie a urolitiazei in timpul utilizarii acestui medicament.

Altele

Abordarea terapeutica a pacientilor cu forma acuta a glaucomului cu unghi inchis necesita interventii terapeutice suplimentare, pe langa administrarea medicamentelor care scad presiunea intraoculara. Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacientii cu forma acuta a glaucomului cu unghi inchis.

La pacientii cu defecte corneene cronice preexistente si/sau antecedente de interventii chirurgicale intraoculare s-au raportat edem cornean si decompensare corneana ireversibila in timpul utilizarii dorzolamidei.

Pacientii prezinta un risc crescut de aparitie a edemului cornean. Se recomanda prudenta cand se prescrie COSOPT la acest grup de pacienti.

La administrarea de tratamente de suprimare a producerii umorii apoase (de exemplu timolol, acetazolamida) dupa efectuarea procedurilor de filtrare s-a raportat decolare coroidiana.

Similar utilizarii altor medicamente antiglaucomatoase, la unii pacienti s-a raportat diminuarea responsivitatii la maleatul de timolol administrat oftalmic dupa tratament de lunga durata. Cu toate acestea, in studiile clinice in care 164 pacienti au fost urmariti timp de cel putin trei ani, nu s-au observat diferente semnificative intre valorile medii ale presiunii intraoculare, dupa stabilizarea initiala a acestora.

Pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la contact cu argintul nu trebuie sa utilizeze acest medicament, deoarece picaturile eliberate pot contine urme de argint din sistemul de inchidere al flaconului.

Utilizarea lentilelor de contact

Administrarea acestui medicament nu a fost studiata la pacientii care poarta lentile de contact. Copii si adolescenti

Vezi pct. 5.1.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice cu COSOPT privind interactiunile medicamentoase.

In studiile clinice, acest medicament s-a utilizat concomitent cu urmatoarele medicamente cu administrare sistemica, fara a se evidentia semne ale interactiunilor adverse: inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor de calciu, diuretice, antiinflamatoare nesteroidiene incluzand acid acetilsalicilic, si hormoni (de exemplu estrogen, insulina, tiroxina).

Exista potentialul de aparitie a efectelor aditive rezultand hipotensiune arteriala si/sau a bradicardie accentuata cand beta-blocantele adrenergice sub forma de solutie oftalmica sunt administrate concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, medicamente care epuizeaza depozitele de catecolamine sau medicamente beta-blocante adrenergice, antiaritmice (incluzand amiodarona), glicozide digitalice, parasimpatomimetice, guanetidina, narcotice si inhibitori ai monoaminoxidazei (MAO).

In timpul tratamentului concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP2D6 (de exemplu chinidina, fluoxetina, paroxetina) si timolol s-a raportat un efect de potentare a beta-blocadei sistemice (de exemplu scaderea frecventei cardiace, depresie).

Desi COSOPT (forma farmaceutica cu conservant) administrat in monoterapie are un efect usor sau nu are niciun efect asupra dimensiunii pupilei, ocazional s-a raportat midriaza, ca rezultat al utilizarii oftalmice concomitente a beta-blocantelor si adrenalinei (epinefrinei).

Beta-blocantele pot accentua efectul de scadere a glicemiei al medicamentelor antidiabetice.

Medicamentele beta-blocante adrenergice cu administrare orala pot determina exacerbarea hipertensiunii arteriale de rebound care poate sa apara ca urmare a intreruperii tratamentului cu clonidina.

Sarcina
Sarcina

COSOPT nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Dorzolamida

Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind sarcinile expuse. La iepuri, administrarea dorzolamidei a determinat efecte teratogene la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3).

Timolol

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea timololului la femeile gravide. Timololul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar. Pentru reducerea absorbtiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Studiile epidemiologice nu au evidentiat efecte teratogene dar au aratat un risc de retard al cresterii intrauterine atunci cand beta-blocantele sunt administrate pe cale orala. In plus, semnele si simptomele beta-blocadei (cum sunt bradicardie, hipotensiune arteriala, disfunctie respiratorie si hipoglicemie) au fost observate la nou-nascuti atunci cand beta-blocantele au fost administrate pana in momentul nasterii. In cazul administrarii acestui medicament pana in momentul nasterii, nou-nascutul trebuie monitorizat cu atentie in timpul primelor zile de viata.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca dorzolamida este eliminata in laptele uman. La femelele de sobolan care alapteaza, carora li s-a administrat dorzolamida, au fost observate scaderi ale greutatii corporale la pui. Beta-blocantele se excreteaza in laptele matern. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol administrat sub forma de picaturi oftalmice, este putin probabil sa fie prezente in laptele matern cantitati suficiente care sa produca simptome clinice de beta-blocada la sugar. Pentru reducerea

absorbtiei sistemice, vezi pct. 4.2. In cazul in care tratamentul cu COSOPT este necesar, alaptarea nu este recomandata.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reactiile adverse posibile, cum este vederea incetosata, pot afecta capacitatea unor pacienti de a conduce vehicule si/sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Intr-un studiu clinic pentru COSOPT fara conservant reactiile adverse observate au fost concordante cu cele care au fost raportate anterior in cazul utilizarii de COSOPT (forma farmaceutica cu conservant), clorhidrat de dorzolamida si/sau maleat de timolol.

In timpul studiilor clinice, 1035 pacienti au fost tratati cu COSOPT (forma farmaceutica cu conservant). Aproximativ 2,4% din totalul pacientilor au intrerupt tratamentul cu COSOPT (forma farmaceutica cu conservant) din cauza reactiilor adverse locale oculare; aproximativ 1,2% din totalul pacientilor au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse locale, sugestive pentru reactii alergice sau de hipersensibilitate (cum sunt inflamatia pleoapei si conjunctivita).

Intr-un studiu comparativ, dublu-orb, cu doze repetate, s-a demonstrat ca medicamentul COSOPT fara conservant are un profil de siguranta similar cu COSOPT (forma farmaceutica cu conservant).

Similar altor medicamente oftalmice administrate local, timolol se absoarbe in circulatia sistemica. Aceasta poate determina reactii adverse similare cu cele observate la medicamentele beta-blocante cu administrare sistemica. Incidenta reactiilor adverse sistemice dupa administrarea locala oftalmica este mai mica decat cea dupa administrarea sistemica.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in cazul utilizarii COSOPT fara conservant sau a uneia dintre substantele active din compozitia sa, fie in timpul studiilor clinice, fie dupa punerea pe piata a medicamentului:

[Foarte frecvente: (mai mare sau egal cu 1/10), Frecvente: (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), Mai putin frecvente: (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), Rare: (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)]

*Aceste reactii adverse au fost observate si in cazul utilizarii COSOPT (forma farmaceutica cu conservant), dupa punerea pe piata a medicamentului.

**Reactii adverse suplimentare au fost observate in cazul administrarii oftalmice a beta-blocantelor si este posibil sa apara si in cazul administrarii COSOPT fara conservant.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa punerea pe piata a medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
La om, nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul prin ingestie accidentala sau intentionata a COSOPT (forma farmaceutica cu conservant) sau COSOPT fara conservant.

Simptome

S-au raportat cazuri de supradozaj din neatentie cu solutie oftalmica care contine maleat de timolol care a determinat efecte sistemice similare celor observate in cazul utilizarii sistemice a blocantelor beta-adrenergice, cum sunt ameteli, cefalee, dispnee, bradicardie, bronhospasm si stop cardiac. Cele mai frecvente semne si simptome care pot sa apara in cazul supradozajului cu dorzolamida sunt dezechilibru electrolitic, aparitia unei stari de acidoza si, posibil, efecte la nivelul sistemului nervos central.

La om, sunt disponibile informatii limitate referitoare la supradozajul prin ingestie accidentala sau intentionata a clorhidratului de dorzolamida. In cazul ingestiei, s-a raportat aparitia somnolentei. In cazul administrarii locale s-au raportat urmatoarele: greata, ameteli, cefalee, fatigabilitate, vise anormale si disfagie.

Tratament

Tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Trebuie monitorizate valorile concentratiilor electrolitilor plasmatici (in special potasiul) si cele ale pH-ului sanguin. Studiile au evidentiat ca timololul nu este usor dializabil.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiglaucomatoase si miotice, medicamente beta-blocante, combinatii ale timololului, codul ATC: S01ED51

Mecanism de actiune

COSOPT contine doua substante active: clorhidrat de dorzolamida si maleat de timolol. Fiecare dintre aceste componente determina scaderea presiunii intraoculare crescute prin diminuarea secretiei umorii apoase, dar realizeaza aceasta prin mecanisme de actiune diferite.

La om, clorhidratul de dorzolamida este un inhibitor puternic al anhidrazei carbonice de tip II. Inhibarea anhidrazei carbonice de la nivelul proceselor ciliare ale ochiului determina scaderea secretiei umorii apoase, probabil prin incetinirea formarii ionilor de bicarbonat, cu reducerea ulterioara a transportului de sodiu si fluid. Maleatul de timolol este un blocant neselectiv al receptorilor beta- adrenergici. Mecanismul de actiune precis al maleatului de timolol prin care determina scaderea presiunii intraoculare nu este pe deplin stabilit in acest moment, desi un studiu cu fluoresceina si studii de tonografie indica faptul ca actiunea predominanta poate fi legata de reducerea formarii umorii apoase. Cu toate acestea, in unele studii s-a observat, de asemenea, o usoara crestere a facilitarii drenarii umorii apoase. Asocierea acestor doua substante active are ca efect reducerea suplimentara a presiunii intraoculare (PIO), comparativ cu efectul administrarii fiecarui component in monoterapie.

Dupa administrare locala, COSOPT reduce presiunea intraoculara crescuta, asociata sau nu glaucomului. Presiunea intraoculara crescuta este un factor de risc major implicat in patogeneza leziunilor nervului optic si a limitarii campului vizual din cauza glaucomului. Acest medicament reduce presiunea intraoculara fara a determina reactiile adverse care apar frecvent in cazul administrarii mioticelor cum ar fi hemeralopia, spasmul de acomodare si mioza.

Efecte farmacodinamice

Efecte clinice

S-au efectuat studii clinice cu durata de pana la 15 luni pentru a se compara efectul de reducere a PIO al COSOPT (forma farmaceutica cu conservant) administrat de doua ori pe zi (dimineata si seara) cu efectele administrarii de timolol 0,5% in monoterapie si in asociere cu dorzolamida 2% la pacienti cu glaucom sau hipertensiune intraoculara, in cazul carora, in cadrul studiilor, s-a considerat ca fiind adecvat tratamentul asociat. Aceasta a inclus atat pacienti netratati, cat si pacienti cu afectiune insuficient controlata in urma administrarii de timolol in monoterapie. Inainte de includerea in studiu, majoritatea pacientilor au fost tratati cu un beta-blocant cu administrare locala in monoterapie. Intr-o analiza a studiilor combinate, efectul de reducere a PIO al COSOPT (forma farmaceutica cu conservant) administrat de doua ori pe zi a fost mai puternic decat cel al monoterapiei atat cu dorzolamida 2%, administrata de trei ori pe zi, cat si cu timolol 0,5% administrat de doua ori pe zi.

Efectul de reducere a PIO al COSOPT (forma farmaceutica cu conservant) administrat de doua ori pe zi a fost echivalent cu cel al tratamentului concomitent cu dorzolamida administrata de doua ori pe zi si timolol administrat de doua ori pe zi. Efectul de reducere a PIO al COSOPT (forma farmaceutica cu conservant) administrat de doua ori pe zi a fost demonstrat prin masuratori la diferite intervale de timp pe parcursul zilei, iar acest efect s-a mentinut in cazul administrarii de lunga durata.

Intr-un studiu dublu-mascat, cu grupuri paralele, controlat cu martor activ terapeutic, efectuat la

261 pacienti cu presiune intraoculara crescuta 22 mm Hg la unul sau la ambii ochi, COSOPT a avut

un efect de reducere a PIO echivalent cu cel exercitat de COSOPT (forma farmaceutica cu conservant). Profilul de siguranta al COSOPT fara conservant este similar cu al COSOPT (forma farmaceutica cu conservant).

Copii si adolescenti

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu durata de 3 luni, avand ca criteriu final principal evaluarea sigurantei administrarii solutiei oftalmice de clorhidrat de dorzolamida 2% la copii cu varsta sub 6 ani. In cadrul acestui studiu, 30 pacienti cu varsta mai mica de 6 ani si mai mare sau egala cu 2 ani, a caror PIO nu a fost controlata corespunzator prin administrarea de dorzolamida sau timolol in monoterapie, au fost tratati cu COSOPT (forma farmaceutica cu conservant) in cadrul unei faze deschise.

Eficacitatea la acesti pacienti nu a fost stabilita. In cadrul acestui grup mic de pacienti, administrarea COSOPT (forma farmaceutica cu conservant) de doua ori pe zi a fost, in general, bine tolerata, un numar de 19 pacienti finalizand perioada de tratament si 11 pacienti intrerupand tratamentul din motive chirurgicale, schimbare a medicatiei sau alte motive.

Proprietati farmacocinetice
Clorhidrat de dorzolamida

Spre deosebire de administrarea orala a inhibitorilor anhidrazei carbonice, administrarea locala a clorhidratului de dorzolamida permite substantei active sa isi exercite efectele direct la nivelul ochiului, in conditiile administrarii unor doze substantial mai mici si, prin urmare, ale unei expuneri sistemice mai reduse. In studiile clinice, aceasta a avut ca rezultat o scadere a PIO fara a asocia tulburari ale echilibrului acido-bazic sau electrolitice caracteristice administrarii orale a inhibitorilor de anhidraza carbonica.

Atunci cand este administrata local, dorzolamida ajunge in circulatia sistemica. Pentru a evalua potentialul de inhibare sistemica a anhidrazei carbonice dupa administrare locala, s-au determinat concentratiile eritrocitara si plasmatica ale substantei active si metabolitilor sai si inhibarea activitatii anhidrazei carbonice eritrocitare. Dupa administrare repetata, dorzolamida se acumuleaza in eritrocite, ca rezultat al legarii selective de AC-II, in timp ce se se mentin concentratii plasmatice foarte mici ale formei libere a substantei active. In urma metabolizarii substantei active rezulta un singur metabolit, N-desetil, care inhiba AC-II mai putin puternic decat forma nemodificata a substantei active, dar inhiba, de asemenea, o izoenzima mai putin activa (AC-I). Metabolitul se acumuleaza in eritrocite, unde se leaga in principal de AC-I. Dorzolamida se leaga moderat de proteinele plasmatice (aproximativ 33%). Dorzolamida este eliminata, in principal, in urina sub forma nemodificata; de asemenea, metabolitul este excretat in urina. Dupa incetarea administrarii, dorzolamida este eliminata din eritrocite in mod non-liniar, rezultand initial o scadere rapida a concentratiei substantei active, urmata de o faza de eliminare mai lenta, caracterizata printr-un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ patru luni.

In cazul in care dorzolamida se administreaza oral pentru a simula expunerea sistemica maxima dupa administrarea oftalmica locala de lunga durata, starea de echilibru este atinsa in decurs de

13 saptamani. La starea de echilibru, nu a existat practic substanta activa sub forma libera in plasma; inhibarea AC la nivel eritrocitar a fost mai redusa decat s-a anticipat ca fiind necesara pentru aparitia unui efect farmacologic la nivel renal sau respirator. Rezultate farmacocinetice similare s-au observat dupa administrarea locala repetata a clorhidratului de dorzolamida. Cu toate acestea, unii pacienti varstnici cu insuficienta renala (Clcr estimat la 30 - 60 ml/min) au prezentat concentratii eritrocitare mai mari ale metabolitului, dar nu au prezentat modificari semnificative in ceea ce priveste inhibarea anhidrazei carbonice si nici reactii adverse clinice sistemice semnificative care pot sa fie atribuite acestei constatari.

Maleat de timolol

Intr-un studiu de evaluare a concentratiei plasmatice a substantei active la sase subiecti, s-a determinat expunerea sistemica la timolol dupa administrarea locala de doua ori pe zi de maleat de timolol 0,5%

sub forma de solutie oftalmica. Valorile medii ale concentratiei plasmatice maxime au fost de 0,46 ng/ml dupa administrarea de dimineata si de 0,35 ng/ml dupa administrarea de dupa-amiaza.

Date preclinice de siguranta
Profilul de siguranta al administrarii oftalmice si sistemice a ambelor substante active componente este bine stabilit.

Dorzolamida

La iepuri, carora li s-au administrat doze maternotoxice de dorzolamida care au determinat acidoza metabolica, au fost observate malformatii ale corpilor vertebrali.

Timolol

Studiile efectuate la animale nu au evidentiat efecte teratogene.

Mai mult decat atat, nu s-au observat reactii adverse oculare la animalele carora li s-au administrat local solutii oftalmice de clorhidrat de dorzolamida si maleat de timolol sau in cazul administrarii concomitente a acestora. Studiile in vitro si in vivo efectuate cu fiecare dintre substantele active componente nu au evidentiat un potential mutagen al acestora. Ca urmare, nu se anticipeaza vreun factor de risc semnificativ la om in ceea ce priveste siguranta administrarii de doze terapeutice de COSOPT.