Daltex 50mg/1000mg, 60 comprimate, Medochemie

Indicatii
DALTEX este indicat in tratamentul diabetului zaharat de tip 2:

• DALTEX este indicat in tratamentul pacientilor adulti care nu pot obtine un control glicemic suficient la doza maxima tolerata de metformina administrata oral in monoterapie sau care sunt tratati deja cu o asociere de vildagliptin si metformina sub forma de comprimate separate.
• DALTEX este indicat in combinatie cu o sulfoniluree (si anume terapie in combinatie tripla) ca terapie adjuvanta la regimul alimentar si exercitiile fizice la pacientii adulti, controlati necorespunzator cu metformina si o sulfoniluree.
• DALTEX este indicat in terapie in combinatie tripla cu insulina ca terapie adjuvanta la regimul alimentar si exercitiile fizice pentru a imbunatati controlul glicemic la pacienti adulti cand utilizarea insulinei in doza stabila si metformina administrata in monoterapie nu asigura un control glicemic adecvat.

Dozaj
Doze

Adulti cu functie renala normala (RFG 90 ml/minut)

Pentru tratamentul hiperglicemiei doza de DALTEX trebuie individualizata luand in considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea si tolerabilitatea, fara a depasi doza zilnica maxima recomandata de 100 mg vildagliptin. Tratamentul cu DALTEX poate fi initiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de doua ori pe zi, un comprimat administrat dimineata si celalalt seara.

Pentru pacientii controlati necorespunzator sub tratament cu doza maxima tolerata de metformina in monoterapie:

Doza initiala de DALTEX trebuie sa asigure vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi (100 mg doza zilnica totala) plus doza de metformina deja administrata.

Pentru pacientii care trec de la administrarea concomitenta de vildagliptin si metformin sub forma de comprimate separate:

Administrarea DALTEX trebuie initiata cu doza de vildagliptin si metformina deja administrata.

Pentru pacientii controlati necorespunzator cu combinatia dintre metformina si o sulfoniluree: Dozele de DALTEX trebuie sa asigure vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi (100 mg doza zilnica totala) si o doza de metformina similara dozei deja administrate. Atunci cand DALTEX se utilizeaza in asociere cu o sulfoniluree, poate fi avuta in vedere o doza mai mica de sulfoniluree pentru a reduce riscul aparitiei hipoglicemiei.

Pentru pacientii controlati necorespunzator cu combinatia dintre insulina si doza maxima tolerata de metformina:

Doza de DALTEX trebuie sa asigure 50 mg de doua ori pe zi (100 mg doza zilnica totala) plus doza de metformina similara dozei deja administrate.

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea vildagliptinei si metforminei ca tratament oral triplu in asociere cu o tiazolidindiona.

Grupurile speciale de pacienti Varstnici ( 65 ani)

Deoarece metformina se excreta pe cale renala, iar pacientii in varsta au tendinta de a avea functia renala diminuata, pacientilor in varsta care utilizeaza DALTEX trebuie sa li se monitorizeze periodic functia renala (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala

RFG trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului cu medicamente care contin metformina si cel putin anual dupa aceea. La pacientii cu risc crescut de evolutie ulterioara a insuficientei renale si la varstnici, functia renala trebuie evaluata mai frecvent, de exemplu o data la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnica maxima de metformina sa fie impartita in 2-3 doze pe zi. Inainte de a lua in considerare initierea tratamentului cu metformina la pacientii cu RFG mai mic de 60 ml/minut, trebuie evaluati factorii care pot creste riscul de acidoza lactica (vezi pct. 4.4).

Daca nu este disponibila o concentratie adecvata de DALTEX, in locul combinatiei in doza fixa trebuie utilizate monocomponentele individuale.

Insuficienta hepatica

DALTEX nu trebuie utilizat la pacienti cu insuficienta hepatica, inclusiv la pacientii cu valori pretratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) mai mare de 3x limita superioara a valorii normale (LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.8).

Copii si adolescenti

DALTEX nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti (mai mici de 18 ani). Siguranta si eficacitatea DALTEX la copii si adolescenti (mai mici de 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orala.

Administrarea DALTEX cu sau imediat dupa consumul de alimente poate reduce simptomele gastrointestinale asociate metforminei (vezi si pct. 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Orice tip de acidoza metabolica acuta (de exemplu acidoza lactica, cetoacidoza diabetica)

Precoma diabetica

Insuficienta renala severa (RFG mai mici de 30 ml/minut) (vezi pct. 4.4)

Conditii acute cu potential de alterare a functiei renale, cum sunt:

• deshidratare,
• infectie severa,
• soc,
• administrare intravasculara de substante de contrast iodate (vezi pct. 4.4).

Boala acuta sau cronica care poate provoca hipoxie tisulara, cum este:

• Insuficienta cardiaca sau respiratorie,
• Infarctul miocardic recent,
• Socul.

Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.8).

Intoxicatie alcoolica acuta, alcoolism

Alaptare (vezi pct. 4.6)

Atentionari
Generalitati

DALTEX nu este un substitut al insulinei la pacientii dependenti de insulina si nu trebuie utilizat la pacientii cu diabet zaharat de tip 1.

Acidoza lactica

Acidoza lactica, o complicatie metabolica foarte rara, dar grava, survine cel mai adesea in caz de deteriorare acuta a functiei renale, de boala cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformina survine la deteriorarea acuta a functiei renale si creste riscul de acidoza lactica.

In caz de deshidratare (diaree severa sau varsaturi, febra sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie intrerupta temporar si se recomanda contactarea unui profesionist din domeniul sanatatii.

Administrarea medicamentelor care pot afecta in mod acut functia renala (de exemplu antihipertensivele, diureticele si AINS) trebuie initiata cu prudenta la pacientii tratati cu metformina. Alti factori de risc pentru acidoza lactica sunt consumul de alcool etilic in exces, insuficienta hepatica, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit si orice afectiuni asociate cu hipoxie, precum si utilizarea concomitenta de medicamente care pot cauza acidoza lactica (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Pacientii si/sau ingrijitorii acestora trebuie informati in privinta riscului de acidoza lactica. Acidoza lactica se caracterizeaza prin dispnee acidotica, dureri abdominale, crampe musculare, astenie si hipotermie urmata de coma. In caz de simptome suspectate, pacientul trebuie sa opreasca administrarea metforminei si sa solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigatiilor diagnostice de laborator indica o scadere a pH-ului sanguin (mai mic de 7,35), crestere a concentratiilor plasmatice de lactat (mai mare de 5 mmol/l) si o crestere a deficitului anionic si a raportului lactat/piruvat.

Administrarea de substante de contrast iodate

Administrarea intravasculara de substante de contrast iodate poate duce la nefropatie indusa de substanta de contrast, ceea ce determina acumularea de metformina si cresterea riscului de acidoza lactica. Administrarea metforminei trebuie intrerupta inainte de procedura de imagistica sau la momentul acesteia si nu trebuie reluata decat la cel putin 48 ore dupa procedura, cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila, vezi pct. 4.2 si 4.5).

Functia renala

RFG trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului si periodic dupa aceea, vezi pct. 4.2. Metformina este contraindicata la pacientii cu RFG mai mic de 30 ml/minut si administrarea acesteia trebuie intrerupta temporar in prezenta afectiunilor care influenteaza functia renala, vezi pct. 4.3.

Insuficienta hepatica

Pacientii cu insuficienta hepatica, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST mai mare de 3x LSVN nu trebuie tratati cu DALTEX (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.8).

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate rare cazuri de disfunctie hepatica (inclusiv hepatita) la vildagliptin. In aceste cazuri, pacientii au fost, in general, asimptomatici, fara sechele clinice si valorile testelor functiei hepatice (TFH) au revenit la normal dupa intreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate inainte de initierea tratamentului cu DALTEX pentru a cunoaste valorile initiale ale pacientilor. In timpul tratamentului cu DALTEX functia hepatica trebuie monitorizata la intervale de trei luni in primul an si periodic dupa aceea. Pacientii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizati printr-o a doua evaluare a functiei hepatice pentru a confirma rezultatul si trebuie urmariti ulterior prin frecvente TFH pana la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. In cazul in care persista o crestere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomanda intreruperea tratamentului cu DALTEX. Pacientii care dezvolta icter sau alte semne sugestive de disfunctie hepatica trebuie sa intrerupa administrarea DALTEX.

Dupa renuntarea la tratamentul cu DALTEX si normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu DALTEX nu trebuie reinitiat.

Boli dermatologice

In cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremitatilor maimutelor, pentru vildagliptin s- a raportat aparitia de leziuni cutanate, incluzand pustule si ulceratii (vezi pct. 5.3). Desi nu a fost observata o incidenta crescuta a leziunilor cutanate in studiile clinice, exista experienta limitata la pacientii cu complicatii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportari dupa punerea pe piata privind aparitia leziunilor cutanate buloase si exfoliative. Astfel, in conduita de ingrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomanda monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceratia.

Pancreatita acuta

Administrarea vildagliptin a fost asociata cu riscul aparitiei pancreatitei acute. Pacientii trebuie informati cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Daca se suspecteaza pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie intrerupt; daca se confirma diagnosticul de pancreatita acuta, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordata atentie pacientilor cu antecedente de pancreatita acuta.

Hipoglicemie

Se cunoaste ca administrarea de sulfoniluree cauzeaza hipoglicemie. La pacientii carora li se administreaza vildagliptina in asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul aparitiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avuta in vedere o doza mai mica de sulfoniluree pentru a reduce riscul aparitiei hipoglicemiei.

Interventii chirurgicale

Administrarea metforminei trebuie intrerupta la momentul interventiei chirurgicale, sub anestezie generala, spinala sau epidurala. Tratamentul poate fi reluat dupa cel putin 48 ore de la interventia chirurgicala sau la reinceperea hranirii pe cale orala si cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila.

Interactiuni
Nu au fost efectuate studii de interactiune pentru DALTEX. Urmatoarele informatii reflecta datele disponibile referitoare la substantele active individuale.

Vildagliptin

Vildagliptin are un potential mic de interactiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 si nu inhiba sau induce enzimele CYP 450, nu este probabila interactiunea acestuia cu substante active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazona, metformina si gliburida in asociere cu vildagliptin nu au indicat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic la populatia tinta.

Studiile de interactiune medicamentoasa cu digoxina (substrat P-glicoproteic) si warfarina (substrat CYP2C9) efectuate la subiecti sanatosi nu au indicat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic dupa administrarea concomitenta de vildagliptin.

La subiectii sanatosi, au fost efectuate studii privind interactiunile cu amlodipina, ramipril, valsartan si simvastatina. In aceste studii, nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic in urma administrarii concomitente cu vildagliptin. Oricum, acest lucru nu s-a observat la populatia tinta.

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai ECA

Poate aparea un risc crescut de aparitie a angioedemului la pacientii care utilizeaza concomitent inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orala, efectul vidagliptin de reducere a glicemiei poate fi redus de anumite substante active, incluzand tiazide, corticosteroizi, produsi tiroidieni si simpatomimetice.

Metformina

Asocieri nerecomandate Alcool etilic

Intoxicatia cu alcool etilic se asociaza cu un risc crescut de acidoza lactica, mai ales in caz de repaus alimentar, malnutritie sau insuficienta hepatica.

Substante de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie intrerupta inainte de procedura de imagistica sau la momentul acesteia si nu trebuie reluata decat la cel putin 48 ore dupa procedura, cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila, vezi pct. 4.2 si 4.4.

Substante active cationice

Substantele active cationice care sunt eliminate prin secretie tubulara renala (de exemplu, cimetidina) pot interactiona cu metformina prin competitie pentru sistemele obisnuite de transport tubular renal, determinand intarzieri in eliminarea metforminei, ceea ce poate creste riscul acidozei lactice. Un studiu la voluntari sanatosi a aratat ca cimetidina, administrata in doze de 400 mg de doua ori pe zi, a crescut expunerea sistemica de metformina (ASC) cu 50%. Prin urmare, trebuie avute in vedere monitorizarea atenta a controlului glicemic, ajustarea dozei in cadrul posologiei recomandate si modificari ale tratamentului diabetic atunci cand se administreaza concomitent medicamente cationice care se elimina prin secretie tubulara renala (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesita precautii la utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra functiei renale, ceea ce poate creste riscul de acidoza lactica, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza (COX) II, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor de angiotensina II si diuretice, in special diuretice de ansa. La initierea administrarii sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformina, este necesara monitorizarea atenta a functiei renale.

Glucocorticoizii, beta-2-agonistii si diureticele au o activitate hiperglicemica intrinseca. Pacientul trebuie informat si trebuie efectuata o monitorizare mai frecventa a glucozei sanguine, in special la inceputul tratamentului. Daca este necesar, este posibil ca doza de DALTEX sa trebuiasca sa fie modificata in timpul tratamentului concomitent si la intreruperea acestuia.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scadea concentratiile glucozei sanguine. Daca este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificata in timpul tratamentului cu celalalt medicament si la intreruperea acestuia.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea DALTEX la femeile gravide. In cazul vildagliptin, studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari. In cazul metforminei, studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Studiile la animale efectuate cu vildagliptin si metformina nu au indicat semne de teratogenitate, ci efecte fetotoxice la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. DALTEX nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Studiile la animale au evidentiat excretia in lapte atat a metforminei, cat si a vildagliptinului. Nu se cunoaste daca vildagliptin se excreta in laptele uman, dar metformina se excreta in laptele matern la om in cantitati mici. Datorita atat potentialului risc de hipoglicemie la nou-nascut asociat metforminei, cat si lipsei datelor la om referitoare la actiunea vildagliptinului, DALTEX nu trebuie utilizat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pentru DALTEX privind efectul asupra fertilitatii la om (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii care pot prezenta ameteala ca reactie adversa trebuie sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reactii adverse
Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu DALTEX. Cu toate acestea, a fost demonstrata bioechivalenta DALTEX cu vildagliptin si metformina administrate concomitent (vezi pct. 5.2).

Datele prezentate aici se refera la administrarea concomitenta de vildagliptin si metformina, in care s-a adaugat vildagliptin la metformina. Nu au existat studii in care s-a adaugat metformina la vildagliptin.

Rezumatul profilului de siguranta

Majoritatea reactiilor adverse au fost usoare si trecatoare si nu au necesitat intreruperea tratamentului. Nu s-a constatat nicio asociere intre reactiile adverse si varsta, etnie, durata de expunere sau doza zilnica.

S-au raportat rare cazuri de disfuctie hepatica (inclusiv hepatita) la vildagliptin. In aceste cazuri, pacientii au fost, in general, asimptomatici, fara sechele clinice si functia hepatica a revenit la normal dupa intreruperea tratamentului. In datele din studiile de monoterapie controlata si terapie adaugata cu durata de pana la 24 saptamani, incidenta cresterii valorii ALT sau AST 3x LSVN (clasificata ca prezenta la cel putin 2 masuratori succesive sau la vizita finala din timpul tratamentului) a fost 0,2%, 0,3% si 0,2% pentru vidagliptin 50 mg o data pe zi, vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi, respectiv toti comparatorii. Aceste cresteri ale valorilor transaminazelor au fost, in general, asimptomatice, nonprogresive ca natura si neasociate cu colestaza sau icter.

S-au raportat cazuri rare de edem angioneurotic pentru vildagliptin, intr-un procent similar cu medicamentele de control. S-a raportat un procent mai mare de cazuri atunci cand vildagliptinul s-a administrat in asociere cu un inhibitor ECA. Majoritatea evenimentelor au fost usoare in severitate si au disparut pe parcursul continuarii tratamentului cu vildagliptin.

Lista reactiilor adverse prezentate sub forma de tabel

Reactiile adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin in cadrul studiilor dublu orb in monoterapie si ca tratamente adjuvante sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme si organe si dupa frecventa absoluta. Reactiile adverse prezentate in Tabelul 5 se bazeaza pe informatia disponibila din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformina existent in UE. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si mai putin de 1/100); rare (1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente Hipoglicemie

Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente Frecvente Frecvente

Mai putin frecvente

Tulburari gastro-intestinale
Frecvente

Tremor Cefalee Ameteala Oboseala

Greata

Tabelul 1 Reactii adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic ca tratament adjuvant la metformina, in comparatie cu placebo plus metformina, in cadrul studiilor dublu-orb (N=208)
Descrierea reactiilor adverse selectate

In studiile clinice controlate cu efectuate cu terapia asociata vildagliptin 100 mg zilnic plus metformina, nu s-a raportat intreruperea tratamentului din cauza reactiilor adverse nici in grupul de tratament cu vildagliptin 100 mg zilnic plus metformina, nici in grupul de tratament cu placebo plus metformina.

In studiile clinice, incidenta hipoglicemiei a fost frecventa la pacientii tratati cu vildagliptin administrat in asociere cu metformina (1%) si mai putin frecventa la pacientii carora li s-a administrat placebo + metformina (0,4%). Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe in grupurile tratate cu vildagliptin.

In studiile clinice, greutatea nu s-a modificat fata de valorile initiale cand vildagliptin 100 mg pe zi a fost adaugat la metformina (+0,2 kg si -1,0 kg pentru vildagliptin, respectiv placebo).

Studiile clinice cu durata de peste 2 ani nu au evidentiat semnale suplimentare privind siguranta sau riscuri neprevazute cand administrarea de vildagliptin s-a adaugat administrarii de metformina.

Asocierea cu o sulfoniluree

Tabelul 2 Reactii adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi in asociere cu metformina si o sulfoniluree (N=157) Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente

Hipoglicemie

Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente Ameteli, tremor

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente Hiperhidroza

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente Astenie

Descrierea anumitor reactii adverse

Nu au existat pacienti care sa se fi retras din cadrul studiului din cauza reactiilor adverse raportate in cadrul grupului in care s-a administrat tratament cu vildagliptin + metformina + glimepirida comparativ cu 0,6% in cadrul grupului in care s-a utilizat tratament cu placebo + metformina + glimepirida.

Incidenta hipoglicemiei a fost frecventa in ambele grupuri de tratament (5,1% pentru grupul in care sa administrat vildagliptin + metformina + glimepirida comparativ cu 1,9% pentru grupul in care s-a utilizat placebo + metformina + glimepirida). A fost raportat un eveniment hipoglicemic sever in grupul in cadrul caruia s-a administrat vildagliptin.

La finalul studiului, efectul asupra greutatii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg in cadrul grupului in care s-a administrat vildagliptin si -0,1 kg in grupul in care s-a utilizat placebo).

Asocierea cu insulina

Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente

Concentratie scazuta de glucoza in sange

Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente

Tulburari gastro-intestinale
Frecvente Mai putin frecvente

Cefalee, frisoane

Greata, boala de reflux gastro-esofagian

Diaree, flatulenta

Tabelul 3 Reactii adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptina 100 mg zilnic in asociere cu insulina (cu sau fara metformina) in cadrul unor studii dubluorb (N=371)
Descrierea anumitor reactii adverse

In cadrul studiilor clinice controlate in care s-a utilizat vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi in asociere cu insulina, cu sau fara administrarea concomitenta de metformina, incidenta totala a retragerilor din cauza reactiilor adverse a fost de 0,3% in cadrul grupului in care s-a administrat tratament cu vildagliptin si nu au existat retrageri in cadrul grupului in care s-a utilizat placebo.

Incidenta hipoglicemiei a fost similara in ambele grupuri de tratament (14,0% pentru grupul in care sa administrat vildagliptin comparativ cu 16,4% pentru grupul in care s-a utilizat placebo). Doi pacienti au raportat evenimente hipoglicemice severe in grupul in cadrul caruia s-a administrat vildagliptin si sase pacienti in grupul in care s-a utilizat placebo.

La finalul studiului, efectul asupra greutatii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg modificare fata de valoarea initiala in cadrul grupului in care s-a administrat vildagliptin si fara modificare a greutatii corporale in cadrul grupului in care s-a utilizat placebo).

Informatii suplimentare privind substantele active individuale din combinatia fixa

Vildagliptin

Infectii si infestari
Foarte rare Foarte rare

Infectie a cailor respiratorii superioare Nazofaringita

Tulburari metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente Hipoglicemie

Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente

Mai putin frecvente

Tulburari vasculare
Mai putin frecvente

Tulburari gastro-intestinale
Mai putin frecvente

Ameteala Cefalee

Edem periferic

Constipatie

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente Artralgie

Tabelul 4 Reactii adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic ca monoterapie, in cadrul studiilor dublu-orb (N=1855)
Descrierea reactiilor adverse selectate

Incidenta totala a iesirilor din studiile controlate cu monoterapie datorita reactiilor adverse nu a fost mai mare la pacientii tratati cu vildagliptin in doze de 100 mg zilnic (0,3%), comparativ cu cei tratati cu placebo (0,6%) sau comparatori (0,5%).

In cadrul studiilor controlate comparative cu monoterapie, hipoglicemia a fost mai putin frecventa, raportata la 0,4% (7 din 1855) din pacientii tratati cu vildagliptin 100 mg zilnic fata de 0,2% (2 din 1082) din pacientii aflati in grupurile tratate cu un comparator activ sau placebo, fara semnalarea de evenimente grave sau severe.

In studiile clinice greutatea nu s-a modificat fata de valorile initiale cand vildagliptin 100 mg zilnic a fost administrat ca monoterapie (-0,3 kg si -1,3 kg pentru vildagliptin, respectiv placebo).

Studiile clinice cu durata de pana la 2 ani nu au evidentiat semnale suplimentare privind siguranta sau riscuri neprevazute la administrarea de vildagliptin in monoterapie.

Metformina

Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte rare

Diminuarea absorbtiei vitaminei B12 si acidoza lactica*

Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente Gust metalic

Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente Greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale si lipsa apetitului alimentar

Tulburari hepatobiliare
Foarte rare Valori anormale ale testului functiei hepatice sau hepatita**

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte rare Reactii cutanate cum sunt eritem, prurit si urticarie

Tabelul 5 Reactii adverse pentru componenta metformina
*O diminuare a absorbtiei vitaminei B12 cu o scadere a concentratiilor plasmatice a fost observata foarte rar la pacienti tratati cu metformina pe termen lung. Se recomanda sa se tina seama de aceasta etiologie daca un pacient prezinta anemie megaloblastica.

**S-au raportat cazuri izolate de valori anormale ale testului functiei hepatice sau de hepatita, care au disparut la intreruperea tratamentului cu metformina.

Reactiile adverse gastro-intestinale apar mai frecvent in timpul initierii tratamentului si se rezolva spontan in cele mai multe cazuri. Pentru a le preveni se recomanda ca metformina sa fie luata in doua doze zilnice in timpul sau dupa mese. De asemenea, o crestere lenta a dozei poate imbunatati toleranta gastro-intestinala.

Experienta dupa punerea pe piata

Tabelul 6 Reactii adverse de dupa punerea pe piata a medicamentului Tulburari gastro-intestinale
Cu frecventa Pancreatita necunoscuta

Tulburari hepatobiliare
Cu frecventa necunoscuta

Hepatita (reversibila la oprirea administrarii medicamentului) Rezultate anormale ale valorilor functiei hepatice (reversibile la oprirea administrarii medicamentului)

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Cu frecventa Mialgie necunoscuta

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Cu frecventa Urticarie

necunoscuta Leziuni cutanate exfoliative si buloase, inclusiv pemfigoid bulos

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu DALTEX. Vildagliptin

Informatiile privind supradozajul cu vildagliptin sunt limitate.

Simptome

Informatiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptin au fost preluate dintr-un studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecti sanatosi carora li s-a administrat vildagliptin timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare si cazuri individuale de parestezie usoara si trecatoare, febra, edem si o crestere temporara a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare si maini si cresteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK), AST, proteinei C-reactive (PCR) si ale valorilor mioglobinei. Alti trei subiecti au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu parestezie in doua cazuri. Toate simptomele si valorile anormale ale analizelor de laborator au disparut fara tratament dupa intreruperea administrarii medicamentului din cadrul studiului.

Metformina

Un supradozaj mare cu metformina (sau in cazul unui risc coexistent de acidoza lactica) poate produce acidoza lactica, care reprezinta o urgenta medicala si trebuie tratata in spital.

Tratament

Cea mai eficace metoda de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptin nu poate fi eliminat prin hemodializa, desi principalul metabolit rezultat prin hidroliza (LAY 151) poate fi eliminat astfel. Se recomanda tratament de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD08

Mecanism de actiune

DALTEX asociaza doua medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de actiune complementare pentru ameliorarea controlului glicemic la pacientii cu diabet zaharat de tip 2: vildagliptin, membru al clasei potentatori insulari, si clorhidrat de metformina, membru al clasei biguanide.

Vildagliptin, un membru al clasei de potentatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic si selectiv al dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina actioneaza in principal prin scaderea productiei hepatice endogene de glucoza.

Efecte farmacodinamice

Vildagliptin

Vildagliptin, actioneaza in principal prin inhibarea DPP-4, enzima responsabila pentru degradarea hormonilor de tip incretin GLP-1 (glucagon-like peptide-1, peptida de tipul glucagonului-1) si GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, polipeptida insulinotropa dependenta de glucoza).

Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapida si completa a activitatii DPP-4 determinand valori endogene crescute à jeun si postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 si GIP.

Prin cresterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creste sensibilitatea celulelor beta la glucoza, conducand la o secretie imbunatatita de insulina dependenta de glucoza.

Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 a imbunatatit semnificativ markerii functiei celulelor beta, incluzand HOMA-β (Homeostasis Model Assessment- β, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulina si insulina si determinarile responsivitatii celulelor beta in urma efectuarii testului de toleranta orala cu determinari frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimuleaza secretia de insulina si nu reduce valorile glucozei.

Prin cresterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creste, de asemenea, sensibilitatea celulelor alfa la glucoza, determinand o mai mare secretie de glucagon adecvata glucozei.

Imbunatatirea cresterii raportului insulina/glucagon in timpul hiperglicemiei datorita valorilor crescute ale hormonilor de tip incretin determina o scadere a producerii de glucoza hepatica à jeun si postprandiale, conducand la o valoare redusa a glicemiei.

In timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observa efectul cunoscut de intarziere a golirii continutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Metformina

Metformina este o biguanida cu efecte antihiperglicemice, reducand valorile glucozei plasmatice bazale si postprandiale. Acesta nu stimuleaza secretia de insulina si, prin urmare, nu produce hipoglicemie sau cresterea greutatii corporale.

Metformina poate exercita efectul sau de reducere a glicemiei prin trei mecanisme:

• prin reducerea productiei de glucoza hepatica prin inhibarea gluconeogenezei si glicogenolizei;
• in muschi, prin cresterea moderata a sensibilitatii la insulina, ameliorand captarea si utilizarea periferica a glucozei;
• prin intarzierea absorbtiei intestinale a glucozei.

Metformina stimuleaza sinteza intracelulara de glicogen actionand asupra glicogen-sintetazei si mareste capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 si GLUT-4).

La om, independent de actiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice in studii clinice controlate pe termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului si al trigliceridelor.

Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study - Studiu prospectiv al diabetului realizat in Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glucozei sanguine in diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacientii supraponderali tratati cu metformina, dupa esecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat:

• o scadere semnificativa a riscului absolut pentru orice complicatie asociata diabetului in grupul tratat cu metformina (29,8 evenimente/1000 pacienti-ani), fata de tratamentul exclusiv prin regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienti-ani), p=0,0023, si fata de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree si insulina in monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienti-ani), p=0,0034;
• o scadere semnificativa a riscului absolut de mortalitate asociata diabetului: metformina 7,5 evenimente/1000 pacienti-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienti-ani, p=0,017;
• o scadere semnificativa a riscului absolut de mortalitate generala: metformina 13,5 evenimente/1000 pacienti-ani, fata de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6 evenimente/1000 pacienti-ani (p=0,011) si fata de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree si insulina in monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienti-ani (p=0,021);
• o scadere semnificativa a riscului absolut de infarct miocardic: metformina 11 evenimente/1000 pacienti-ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienti-ani (p=0,01). Eficacitate si siguranta clinica

Vildagliptin adaugat la pacientii al caror control glicemic nu a fost satisfacator in pofida tratamentului cu metformina in monoterapie a condus, dupa un tratament de 6 luni, la reduceri medii suplimentare statistic semnificative ale HbA1c in comparatie cu placebo (diferente intre grupuri de -0,7% pana la - 1,1% pentru vildagliptin 50 mg, respectiv, 100 mg). Proportia pacientilor care au obtinut o scadere a valorii HbA1c 0,7% fata de valoarea initiala a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic in ambele grupuri tratate cu vildagliptin plus metformina (46%, respectiv, 60%), fata de grupul tratat cu metformina plus placebo (20%).

Intr-un studiu de 24 saptamani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu pioglitazona (30 mg o data pe zi) la pacienti insuficient controlati cu tratamentul cu metformina (doza zilnica medie: 2020 mg). La pacientii cu valoarea initiala a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptin adaugat la metformina si de -1,0% cu pioglitazona adaugata la metformina. S- a observat o crestere medie a greutatii de +1,9 kg la pacientii care au primit pioglitazona adaugata la metformina comparativ cu +0,3 kg la pacientii care au primit vildagliptin adaugat la metformina.

Intr-un studiu clinic cu durata de 2 ani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu glimepirida (pana la 6 mg/zi - doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienti tratati cu metformina (doza zilnica medie: 1894 mg). Dupa 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptin administrat suplimentar metforminei si de -0,5% cu glimepirida administrata suplimentar metforminei, fata de o valoare de baza de HbA1c 7,3%. Modificarile de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepirida. Incidenta hipoglicemiei a fost semnificativ mai mica in grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepirida (16,2%). La sfarsitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similara valorilor initiale in ambele grupuri de tratament, dar modificarile privind greutatea si hipoglicemia au fost mentinute.

In cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de saptamani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu gliclazida (doza medie zilnica: 229,5 mg) la pacienti controlati neadecvat cu metformina (doza initiala de metformina 1928 mg/zi). Dupa un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% in cazul vildagliptin adaugat tratamentului cu metformina (valoarea HbA1c la inceputul tratamentului 8,4%) si de -0,85% in cazul gliclazidei adaugata tratamentului cu metformina (valoarea HbA1c la inceputul tratamentului 8,5%); s-a obtinut non-inferioritate statistica (95% II -0,11 0,20).

Modificarile de greutate au fost de +0,1 kg in cazul administrarii de vildagliptin, comparativ cu modificarile de greutate de +1,4 kg in cazul administrarii de gliclazida.

In cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de saptamani, a fost evaluata eficacitatea administrarii in combinatie de doze fixe de vildagliptin si metformina (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de doua ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de doua ori pe zi) ca tratament initial la pacientii neexpusi la medicament. Combinatia vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg de doua ori pe zi a scazut valoarea HbA1c cu -1,82%, combinatia vildagliptin/metformina 50 mg/500 mg de doua ori pe zi a scazut cu - 1,61%, metformina 1000 mg de doua ori pe zi cu -1,36% si vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi a scazut cu -1,09% fata de valoarea medie a HbA1c de la inceputul studiului de 8,6%. Scaderea HbA1c observata la pacienti cu o valoare initiala 10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de saptamani, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 318 pacienti pentru a evalua eficacitatea si siguranta utilizarii vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) in asociere cu metformina (1500 mg zilnic) si glimepirida (4 mg zilnic). Vildagliptin administrat in asociere cu metformina si glimepirida a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scaderea medie ajustata de placebo de la valoarea initiala medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de saptamani, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 449 pacienti pentru a evalua eficacitatea si siguranta utilizarii vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) in asociere cu o doza dubla de insulina bazala sau premixata (doza zilnica medie 41 unitati), cu administrarea concomitenta de metformina (N=276) sau fara administrarea concomitenta de metformina (N=173). Vildagliptin administrat in asociere cu insulina a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. In cadrul populatiei generale, scaderea medie ajustata de placebo de la valoarea initiala medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. In cadrul subgrupelor tratate cu insulina, cu sau fara administrarea concomitenta de metformina, scaderea medie ajustata de placebo de la valoarea initiala medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenta hipoglicemiei la populatia generala a fost de 8,4% si 7,2% in grupele in care s-a administrat vildagliptin, respectiv placebo.

Pacientii carora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat luare in greutate (+0,2 kg) in timp ce pacientii la care s-a utilizat placebo au prezentat scadere in greutate (-0,7 kg).

In cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de saptamani, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 mai avansat, necontrolat in mod corespunzator cu insulina (cu actiune de scurta si lunga durata, doza medie zilnica de insulina 80 UI/zi), scaderea medie a HbA1c cand s-a adaugat vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) la insulina a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus insulina (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenta hipoglicemiei a fost mai redusa in grupul in care s-a administrat vildagliptin decat in cea in care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Risc cardiovascular

A fost efectuata o meta-analiza a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent si prospectiv, care a cuprins 37 studii clinice de faza III si IV in care medicamentul s-a administrat in monoterapie si in terapie combinata, cu durata de pana la 2 ani (expunere medie 50 saptamani pentru vildagliptin si 49 saptamani pentru comparatori). Meta-analiza a evidentiat faptul ca tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociat cu o crestere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptin comparativ cu comparatorii combinati activi si placebo [raport de risc MantelHaenszel (M-H RR) 0,82 (interval de incredere 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a aparut la 83 din 9599 (0,86%) pacienti tratati cu vildagliptin si la 85 din 7102 (1,20%) pacientii tratati cu comparator. Evaluarea fiecarui component individual ECAM nu a evidentiat niciun risc crescut (M-H RR similar).

Evenimente confirmate de insuficienta cardiaca (IC), definite ca IC care necesita spitalizare sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienti tratati cu vildagliptin si la 32 (0,45%) pacienti tratati cu comparator, cu M-H RR 1,08 (II 95%, 0,68-1,70).

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vildagliptina in combinatie cu metformina la toate subgrupele de copii si adolescenti in diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
DALTEX

Absorbtie

S-a demonstrat bioechivalenta intre DALTEX in trei concentratii (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg si 50 mg/1000 mg) si asocierea libera de vildagliptin si clorhidrat de metformina comprimate in doze corespunzatoare.

Alimentele nu afecteaza procentul si viteza de absorbtie a vildagliptin din DALTEX. Viteza si procentul de absorbtie a metforminei din DALTEX 50 mg/1000 mg au fost scazute la administrarea impreuna cu alimente, dupa cum se reflecta prin scaderea Cmax cu 26%, a ASC cu 7% si Tmax intarziat (2,0 pana la 4,0 ore).

Urmatoarele afirmatii reflecta proprietatile farmacocinetice ale substantelor active individuale din DALTEX.

Vildagliptin

Absorbtie

In urma administrarii orale in conditii de repaus alimentar, vildagliptin se absoarbe rapid cu concentratii plasmatice maxime observate dupa 1,7 ore. Alimentele intarzie putin timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime, pana la 2,5 ore, dar nu modifica expunerea totala (ASC). Administrarea vildagliptin impreuna cu alimente a condus la o scadere a Cmax (19%), comparativ cu administrarea à jeune. Cu toate acestea, amploarea modificarii nu este semnificativa din punct de vedere clinic, astfel incat vildagliptin se poate administra cu sau fara alimente. Biodisponibilitatea absoluta este de 85%.

Distributie

Proportia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptin este mica (9,3%) si vildagliptin se distribuie in mod egal intre plasma si eritrocite. In urma administrarii intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distributie al vildagliptin (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugereaza o distributie extravasculara.

Metabolizare

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentand 69% din doza. Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv si este produsul de hidroliza al portiunii ciano, reprezentand 57% din doza, urmat de produsul de hidroliza al amidei (4% din doza). DPP-4 contribuie partial la hidroliza vildagliptin, dupa cum rezulta dintr-un studiu in vivo in care s-au utilizat sobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptin nu este metabolizat de enzimele CYP 450 intr-o masura cuantificabila si, in consecinta, clearance-ul metabolic al vildagliptin nu se anticipeaza a fi afectat de administrarea concomitenta de medicamente care sunt inhibitori si/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat ca vildagliptin nu inhiba/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este putin probabil ca vildagliptin sa afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5.

Eliminare

In urma administrarii orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doza s-a excretat in urina si 15% din doza s-a regasit in fecale. Excretia renala a vildagliptin nemetabolizat a reprezentat 23% din doza in urma administrarii orale. In urma administrarii intravenoase la subiecti sanatosi, clearance-ul plasmatic si renal total al vildagliptin este de 41, respectiv de 13 l/ora. Timpul mediu de injumatatire prin eliminare in urma administrarii intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de injumatatire prin eliminare in urma administrarii orale este de aproximativ 3 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

Cmax a vildagliptin si aria de sub curba concentratiilor plasmatice in functie de timp (ASC) au crescut intr-un mod aproximativ proportional cu doza in intervalul de doze terapeutice.

Caracteristici la pacienti

Sex: Nu au fost observate diferente relevante din punct de vedere clinic in farmacocinetica vildagliptinului intre subiectii sanatosi barbati si femei in cadrul unei mari varietati de grupe de varsta si de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de catre vildagliptin nu este afectata de sex.

Varsta: La subiectii sanatosi varstnici ( 70 ani), expunerea totala la vildagliptin (100 mg o data pe zi) a crescut cu 32%, cu o crestere de 18% a concentratiei plasmatice maxime, comparativ cu subiectii sanatosi tineri (18-40 ani). Insa, aceste modificari nu sunt considerente relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de catre vildagliptin nu este afectata de varsta.

Insuficienta hepatica: La pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa (Child-Pugh A-C) nu au fost modificari clinice semnificative (maxim ~30%) in expunerea la vildagliptin.

Insuficienta renala: La subiectii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa, expunerea sistemica la vildagliptin a fost crescuta (Cmax 8-66%; ASC 32-134%) si clearance-ul corporal total a fost redus in comparatie cu subiectii cu functie renala normala.

Etnie: Date limitate sugereaza ca etnia nu are o influenta importanta asupra farmacocineticii vildagliptin.

Metformina

Absorbtie

In urma administrarii orale a unei doze de metformina, concentratia plasmatica maxima (Cmax ) este atinsa dupa aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absoluta a unui comprimat cu 500 mg metformina este de aproximativ 50-60% la subiectii sanatosi. In urma administrarii orale a unei doze, fractiunea neabsorbita regasita in fecale a fost de 20-30%.

In urma administrarii orale, absorbtia metforminei este saturabila si incompleta. Se presupune ca farmacocinetica absorbtiei metforminei este nonliniara. La dozele si graficele de administrare obisnuite ale metforminei, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse in decurs de 24- 48 ore si sunt, in general, mai mici de 1 µg/ml. In studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime ale metforminei (Cmax) nu au depasit 4 µg/ml, chiar si la doze maxime.

Alimentele intarzie si scad putin procentul de absorbtie al metforminei. In urma administrarii unei doze de 850 mg, concentratiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scazut cu 25%, iar timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se cunoaste relevanta clinica a acestei scaderi.

Distributie

Proportia de legare de proteinele plasmatice este neglijabila. Metformina se repartizeaza in eritrocite. Volumul mediu de distributie (Vd) s-a situat intre 63276 litri.

Metabolizare

Metformina se excreta nemetabolizata in urina. Nu s-au identificat metaboliti la om.

Eliminare

Metformina este eliminata prin excretie renala. Clearance-ul renal al metforminei este mai mare de 400 ml/minut, indicand faptul ca metformina se elimina prin filtrare glomerulara si secretie tubulara. In urma administrarii orale a unei doze, timpul terminal aparent de injumatatire prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Cand functia renala este redusa, clearance-ul renal scade proportional cu cel al creatininei si astfel timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit, conducand la concentratii crescute de metformina in plasma.

Date preclinice de siguranta
La animale, au fost realizate studii cu durata de pana la 13 saptamani cu substantele asociate in DALTEX. Nu s-au identificat alte toxicitati asociate acestei combinatii. Urmatoarele date reprezinta rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptin sau metformina.

Vildagliptin

La caini, au fost observate intarzieri in conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doza fara efect toxic de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza Cmax).

S-a observat acumularea de macrofagi alveolari spongiosi in plamani la sobolani si soareci. La sobolan, doza fara efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC) si la soarece de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).

La caini, s-au observat simptome gastro-intestinale, in special fecale moi, fecale mucoide, diaree si, la doze mai mari, sange in fecale. Nu a fost stabilita o doza fara efect toxic.

Vildagliptin nu s-a dovedit a fi mutagen in testele conventionale in vitro si in vivo privind genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea si dezvoltarea embrionara timpurie la sobolan nu a indicat semne de afectare a fertilitatii, a capacitatii reproductive sau a dezvoltarii embrionare timpurii cauzata de vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetala a fost evaluata la sobolan si iepure. La sobolani, s-a observat o incidenta crescuta a semnelor de rahitism, in asociere cu parametri redusi ai greutatii corporale materne, la o doza fara efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat scaderea greutatii fetale si modificari scheletice care indica intarzieri de dezvoltare numai in prezenta toxicitatii materne severe, cu o doza fara efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- si postnatala a fost realizat la sobolan. Rezultatele au fost observate numai in asociere cu toxicitatea materna la doze 150 mg/kg si au inclus o scadere temporara a greutatii corporale si o activitate motorie redusa la generatia F1.

Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la sobolan, cu doze orale de pana la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decat expunerea la om la doza maxima recomandata). Nu s- au observat cresteri ale incidentei tumorilor care sa poata fi atribuite vildagliptinului. Un alt studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la soarece, cu doze orale de pana la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenta crescuta a hemangiosarcoamelor si adenocarcinoamelor mamare, la o doza fara efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenta crescuta a acestor tumori la soarece nu se considera a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absentei genotoxicitatii vildagliptinului si a principalului sau metabolit, a aparitiei tumorilor numai la o singura specie si a valorilor mari de expunere sistemica la care au fost observate tumorile.

In cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 saptamani la maimute cynomolgus, s-au inregistrat leziuni cutanate la doze 5 mg/kg si zi. Acestea au aparut in mod constant la extremitati (maini, picioare, urechi si coada). La doze de 5 mg/kg si zi (aproximativ echivalente cu expunere ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile in pofida continuarii tratamentului si nu au fost asociate cu anormalitati histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamari, cruste si ulceratii la nivelul cozii cu modificari histopatologice asociate au fost observate la doze 20 mg/kg si zi (de aproximativ 3 ori mai mari decat expunerea ASC la om la doza de 100 mg).

Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze 80 mg/kg si zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimutele tratate cu doze de 160 mg/kg si zi in timpul unei perioade de recuperare de 4 saptamani.

Metformina

Datele non-clinice referitoare la metformina nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere.