Indicatii
Perindopril-indapamida 4 mg/1,25 mg comprimate
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale, la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat numai prin administrarea perindoprilului.
Perindopril-indapamida 2 mg/0,625 mg comprimate Hipertensiune arteriala esentiala.
Dozaj
Doze
Un comprimat Danurit pe zi, administrat in doza unica, de preferat dimineata, inainte de masa.
Cand este posibil, se recomanda stabilirea treptata a dozei pentru componentele active.
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat atunci cand tensiunea arteriala nu este controlata adecvat cu Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate (cand este posibil).
Atunci cand este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luata in considerare trecerea directa de la monoterapia cu perindopril la Danurit comprimate.
Varstnici (vezi pct. 4.4)
Tratamentul trebuie initiat dupa luarea in considerare a raspunsului la tratament al tensiunii arteriale si al functiei renale.
Insuficienta renala (vezi pct. 4.4)
Tratamentul este contraindicat in caz de insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei cuprins intre 30-60 ml/min), se recomanda initierea tratamentului cu doze adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent.
La pacienti cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesara ajustarea dozei.
Urmarirea medicala de rutina include monitorizarea frecventa a creatininemiei si a kaliemiei.
Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2)
Tratamentul este contraindicat in insuficienta hepatica severa.
La pacientii cu insuficienta hepatica moderata, nu este necesara ajustarea dozei.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea administrarii Danurit la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite. Danurit nu trebuie utilizat la copii si adolescenti.
Mod de administrare Administrare orala.
Contraindicatii
Legate de perindopril:
Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;
Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;
Angioedem ereditar/idiopatic;
Trimestrul al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6);
Administrarea concomitenta a Danurit cu medicamente care contin aliskiren la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG sub 60 ml/min si 1,73 m2), (vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.1).
Legate de indapamida:
Hipersensibilitate la indapamida sau la oricare alta sulfonamida;
Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min);
Encefalopatie hepatica;
Insuficienta hepatica severa;
Hipokaliemie;
Ca regula generala, nu se recomanda utilizarea acestui medicament in asociere cu medicamente non-antiaritmice, care determina torsada varfurilor (vezi punctul 4.5);
Alaptare (vezi punctul 4.6).
Legate de Danurit:
Hipersensibilitate la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Din cauza experientei terapeutice insuficiente, Danurit nu trebuie utilizat la:
pacientii care efectueaza sedinte de dializa;
pacientii cu insuficienta cardiaca decompensata netratata.
Atentionari
Atentionari speciale
Comune perindoprilului si indapamidei
Litiu
Asocierea intre litiu si combinatia in doza fixa dintre perindopril si indapamida nu este, de obicei, recomandata (vezi pct. 4.5).
Legate de perindopril
Neutropenie/agranulocitoza
La pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoza, trombocitopenie si anemie. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebita precautie la pacientii cu colagenoza vasculara, la cei tratati cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamida sau in cazul unei combinatii a acestor factori de risc, mai ales in cazul unei insuficiente renale pre-existente. Unii dintre acesti pacienti au prezentat infectii grave care, in cateva cazuri, nu au raspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Daca perindoprilul este utilizat la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea periodica a numarului leucocitelor si pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie (de exemplu: dureri de gat, febra).
Hipersensibilitate/angioedem
Angioedemul la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui au fost raportate rar la pacientii tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzand perindopril.
Aceasta poate sa apara in orice moment in cursul tratamentului. In astfel de cazuri, trebuie intrerupta imediat administrarea perindoprilului si inainte de externarea pacientului, trebuie instituita monitorizare adecvata, pana la disparitia completa a simptomelor. In general, in cazurile in care edemul s-a limitat la nivelul fetei si buzelor, afectiunea s-a remis fara tratament, cu toate ca antihistaminicele s-au dovedit utile in ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. La pacientii cu implicare a limbii, glotei sau laringelui, care poate duce la aparitia obstructiei cailor respiratorii, trebuie administrata cu promptitudine, subcutanat, epinefrina solutie 1:1000 (0,3-0,5 ml) si/sau luate masuri pentru a asigura permeabilitatea cailor respiratorii.
La pacientii apartinand rasei negre tratati cu inhibitori ai ECA, s-a raportat o incidenta mai mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacientii cu antecedente de angioedem, nedeterminat de terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un risc crescut de angioedem, in timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi punctul 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi); in unele cazuri nu a existat anterior angioedem facial, iar concentratiile plasmatice ale esterazei C1 erau in limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominala, ecografie sau interventie chirurgicala, iar simptomele au disparut dupa intreruperea administrarii inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, care prezinta dureri abdominale.
Administrarea concomitenta a inhibitorilor activarii factorului-tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacientii care utilizeaza concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de aparitie a angioedemului (de exemplu, inflamare a cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara insuficienta respiratorie ) (vezi pct. 4.5).
Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii
Au fost raportate cazuri izolate de reactii anafilactoide sustinute, care pot pune viata in pericol, la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA in timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizati cu precautie la pacientii alergici care urmeaza tratament de desensibilizare si trebuie evitata administrarea acestora la pacientii la care se administreaza imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacientii care necesita atat tratament cu inhibitor al ECA cat si tratament de desensibilizare, aceste reactii pot fi evitate prin intreruperea temporara a administrarii inhibitorului ECA, cu cel putin 24 ore inainte de tratamentul de desensibilizare.
Reactii anafilactoide in timpul aferezei LDL
Rar, pacientii tratati cu inhibitori ai ECA in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasa (LDL) cu dextran sulfat, au prezentat reactii anafilactoide care au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a administrarii inhibitorului ECA, inainte de fiecare afereza.
Pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa
La pacientii care efectueaza sedinte de dializa, in cadrul carora se utilizeaza membrane cu flux mare (de exemplu AN 69®), tratati concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reactii anafilactoide. La acesti pacienti trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana de dializa sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiul, saruri de potasiu
De obicei, nu se recomanda asocierea dintre perindopril si diuretice care economisesc potasiul sau saruri de potasiu (vezi punctul 4.5).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Sarcina
Terapia cu inhibitori ai ECA nu trebuie initiata in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie sa aiba un profil de siguranta dovedit pentru utilizarea in sarcina. Cand sarcina este confirmata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este necesar, trebuie initiata o terapie alternativa (vezi punctele 4.3 si 4.6).
Legate de indapamida
Atunci cand functia hepatica este afectata, diureticele tiazidice si diureticele cu proprietati farmacologice asemanatoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatica. Daca apar aceste reactii, administrarea diureticului trebuie intrerupta imediat.
Fotosensibilitate
In cazul administrarii diureticelor tiazidice si a diureticelor cu proprietati farmacologice asemanatoare tiazidelor au fost raportate cazuri de reactii de fotosensibilitate (vezi punctul 4.8). Daca in timpul tratamentului apar reactii de fotosensibilitate, se recomanda oprirea terapiei. Daca se considera necesara reluarea administrarii diureticelor, se recomanda protectia zonelor expuse la soare sau la radiatiile ultraviolete artificiale UVA.
Precautii pentru utilizare
Comune perindoprilului si indapamidei
Insuficienta renala
In cazurile de insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
La anumiti pacienti hipertensivi fara leziuni renale pre-existente diagnosticate si la care investigatiile diagnostice sanguine pentru evaluarea functiei renale arata insuficienta renala functionala, tratamentul trebuie intrerupt si poate fi reinitiat fie cu doze mai mici, fie cu o singura substanta activa.
La acesti pacienti, urmarirea medicala de rutina va include monitorizarea frecventa a kaliemiei si creatininemiei, dupa doua saptamani de tratament si ulterior la intervale de doua luni, in timpul perioadei de stabilitate terapeutica. Insuficienta renala a fost raportata mai ales la pacientii cu insuficienta cardiaca severa sau insuficienta renala subiacenta, incluzand stenoza de artera renala. Medicamentul nu este recomandat in caz de stenoza de artera renala bilaterala sau de rinichi unic functional.
Hipotensiune arteriala si depletie hidro-electrolitica
In caz de depletie de sodiu preexistenta (in special la persoanele cu stenoza de artera renala), exista risc de hipotensiune arteriala aparuta brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de depletie de apa si electroliti, care pot sa apara in cazul unui episod intercurent de diaree sau varsaturi.
La acesti pacienti trebuie efectuata monitorizarea regulata a concentratiilor plasmatice ale electrolitilor.
Hipotensiunea arteriala marcata poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu solutie salina izotona.
Hipotensiunea arteriala tranzitorie nu reprezinta o contraindicatie pentru continuarea tratamentului. Dupa restabilirea unui volum sanguin satisfacator si a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reinitiat, fie cu o doza mai mica, fie doar cu una dintre substantele active.
Kaliemie
Combinatia in doza fixa perindopril cu indapamida nu previne aparitia hipokaliemiei, in special la pacientii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienta renala. Similar oricaror medicamente antihipertensive care contin un diuretic, trebuie efectuata monitorizarea periodica a kaliemiei.
Excipienti
Danurit comprimate contine lactoza monohidrat 60 mg. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Legate de perindopril
Tuse
Tusea seaca a fost raportata in cazul utilizarii de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Tusea este caracterizata prin persistenta si disparitie la intreruperea tratamentului. La aparitia acestui simptom trebuie luata in considerare etiologia iatrogena. Cu toate acestea, daca este preferata administrarea de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luata in considerare continuarea tratamentului.
Copii si adolescenti
La copii si adolescenti nu s-au stabilit eficacitatea si tolerabilitatea perindoprilului, administrat in monoterapie sau in asociere.
Risc de hipotensiune arteriala si/sau de insuficienta renala (in caz de insuficienta cardiaca, depletie de apa si electroliti, etc.)
La pacientii a caror tensiune arteriala a fost initial mica, in caz de stenoza de artera renala, insuficienta cardiaca congestiva sau ciroza cu edeme si ascita a fost observata stimularea in exces a sistemului renina-angiotensina-aldosteron, in special in decursul depletiei marcate de apa si electroliti (dieta stricta fara sodiu sau tratament diuretic prelungit).
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate determina, in special la prima administrare si in decursul primelor doua saptamani de tratament, o scadere brusca a tensiunii arteriale si/sau o crestere a concentratiilor plasmatice de creatinina, aratand o insuficienta renala functionala.
Uneori, aceasta poate avea un debut acut, cu toate ca apare rareori si se poate instala dupa o perioada de timp variabila.
In aceste cazuri, tratamentul trebuie initiat cu o doza mica, care va fi crescuta progresiv.
Varstnici
Functia renala si kaliemia trebuie evaluate inaintea inceperii tratamentului. Doza este ajustata ulterior in functie de raspunsul tensiunii arteriale, in special in cazurile de depletie de apa si electroliti, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienti cu ateroscleroza diagnosticata
Toti pacientii prezinta risc de hipotensiune arteriala, dar trebuie acordata o atentie deosebita pacientilor cu boala cardiaca ischemica sau cu insuficienta circulatorie cerebrala, al caror tratament va fi initiat cu doze mici.
Hipertensiune arteriala renovasculara
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi benefica la pacientii cu hipertensiune arteriala renovasculara, la care urmeaza sa se efectueze interventia chirurgicala de corectare sau atunci cand aceasta interventie chirurgicala nu este posibila. Daca Danurit este prescris la pacienti cu stenoza de artera renala diagnosticata sau suspectata, tratamentul trebuie initiat in spital, cu doze mici si cu monitorizare a functiei renale si a potasemiei, anumiti pacienti dezvoltand o insuficienta renala functionala, reversibila dupa intreruperea tratamentului.
Alte grupe speciale de pacienti cu risc
La pacientii cu insuficienta cardiaca severa (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino-dependent (cu tendinta spontana la hiperkaliemie), tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala si cu doze initiale mici. Tratamentul cu beta-blocante la pacientii hipertensivi cu insuficienta coronariana nu trebuie intrerupt: inhibitorul ECA trebuie adaugat la beta-blocant.
Pacienti cu diabet zaharat
Glicemia trebuie monitorizata strict la pacientii cu diabet zaharat tratati anterior cu medicamente antidiabetice orale sau cu insulina, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferente etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai putin eficace in reducerea tensiunii arteriale la populatia apartinand rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalente mai mari a hiporeninemiei la populatia hipertensiva apartinand rasei negre.
Interventie chirurgicala/anestezie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arteriala in caz de anestezie, mai ales daca anestezicul administrat este un medicament cu potential de scadere a tensiunii arteriale.
Ca urmare, se recomanda ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durata lunga de actiune, cum este perindoprilul, sa fie intrerupt, daca este posibil, cu o zi inainte de interventia chirurgicala.
Stenoza de valva aortica sau mitrala/cardiomiopatie hipertrofica
Inhibitorii ECA trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu obstructie la nivelul tractului de ejectie al ventriculului stang.
Insuficienta hepatica
Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza spre necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este inteles pe deplin. Pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, care dezvolta icter sau cresteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa administrarea inhibitorilor ECA si sa fie supravegheati medical in mod corespunzator (vezi punctul 4.8).
Hiperkaliemie
Cresteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, incluzand perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienti cu insuficienta renala, degradare a functiei renale, varstnici (peste 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica si pacienti care utilizeaza concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu, precum si acei pacienti tratati cu alte medicamente asociate cu cresteri ale kaliemiei (de exemplu, heparina, cotrimoxazol, cunoscut si ca trimetoprim/sulfametoxazol). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituentilor de sare care contin potasiu, in special de catre pacientii cu insuficienta renala, poate duce la o crestere semnificativa a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Daca utilizarea concomitenta a perindoprilului si a medicamentelor mentionate mai sus este considerata adecvata, administrarea trebuie efectuata cu precautie si cu monitorizarea frecventa a kaliemiei (vezi punctul 4.5).
Legate de indapamida
Echilibrul hidroelectrolitic Natriemie
Echilibrul hidroelectrolitic si natriemia trebuie determinate inaintea initierii tratamentului si apoi la intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scadere a concentratiei plasmatice de sodiu, care poate avea consecinte grave. Scaderea concentratiei plasmatice de sodiu poate fi asimptomatica initial si, ca urmare, este esentiala determinarea periodica a acesteia. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacientii varstnici si la pacientii cu ciroza (vezi punctele 4.8 si 4.9).
Kaliemie
Depletia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al utilizarii diureticelor tiazidice si al diureticelor cu proprietati farmacologice asemanatoare tiazidelor.
Riscul aparitiei valorilor mici ale concentratiilor plasmatice ale potasiului (sub 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiti pacienti cu risc crescut, cum sunt varstnicii si/sau pacientii malnutriti, indiferent daca utilizeaza sau nu medicatie multipla, pacientii cu ciroza cu edeme si ascita, pacientii cu afectiuni coronariene si pacientii cu insuficienta cardiaca.
In aceste cazuri, hipokaliemia creste toxicitatea cardiaca a glicozidelor cardiace si riscul tulburarilor de ritm.
De asemenea, pacientii cu interval QT prelungit reprezinta un grup cu risc, indiferent daca etiologia este congenitala sau iatrogena.
Hipokaliemia, ca si bradicardia, actioneaza ca un factor favorizant pentru aparitia tulburarilor de ritm severe, in special torsada varfurilor, care poate fi letala.
In toate cazurile, este necesara determinarea mai frecventa a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei trebuie realizata in decursul primei saptamani dupa inceperea tratamentului.
Daca se observa valori mici ale concentratiilor plasmatice ale potasiului, este necesara corectarea acestora.
Calcemie
Diureticele tiazidice si diureticele cu proprietati farmacologice asemanatoare tiazidelor pot reduce excretia urinara a calciului si pot determina o crestere usoara si tranzitorie a calcemiei. Cresterea marcata a calcemiei poate fi legata de existenta unui hiperparatiroidism nediagnosticat. In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt, inainte de investigarea functiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importanta la pacientii cu diabet zaharat, in special in cazul in care concentratia plasmatica a potasiului este mica.
Acid uric
Pacientii cu hiperuricemie prezinta o tendinta crescuta de aparitie a atacurilor de guta.
Functia renala si diureticele
Diureticele tiazidice si diureticele cu proprietati farmacologice asemanatoare tiazidelor sunt pe deplin eficace numai in cazurile in care functia renala este normala sau doar usor modificata (valorile creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adica 220 μmol/l pentru un adult).
La varstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate in functie de varsta, greutate si sex, conform
formulei Cockroft:
Clcr = (140 - varsta) x greutatea/0,814 x concentratia plasmatica a creatininei unde: varsta este exprimata in ani
greutatea este exprimata in kg
valoarea concentratiei plasmatice a creatininei este exprimata in micromol/l
Aceasta formula este valabila pentru un barbat varstnic si trebuie adaptata la femei, inmultind rezultatul cu 0,85.
Hipovolemia, determinata de pierderea de apa si sodiu la inceputul tratamentului cu diuretice, determina o reducere a filtrarii glomerulare. Aceasta poate sa determine o crestere a concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei.
Aceasta insuficienta renala functionala tranzitorie nu are consecinte negative la pacientii cu functie renala normala, dar poate agrava, cu toate acestea, o afectiune renala preexistenta.
Sportivi
Sportivii trebuie atentionati ca acest medicament contine o substanta activa care poate determina pozitivarea testelor antidoping.
Interactiuni
Comune perindoprilulul si indapamidei
Asocieri nerecomandate
Litiu: in timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat cresteri reversibile ale concentratiei plasmatice a litiului si ale toxicitatii acestuia. Utilizarea concomitenta de diuretice tiazidice cu inhibitori ai ECA poate determina o crestere suplimentara a concentratiei plasmatice a litiului si o crestere a riscului de toxicitate a litiului. Nu se recomanda utilizarea combinatiei in doza fixa de perindopril cu indapamida concomitent cu litiu, dar daca administrarea concomitenta se dovedeste necesara, trebuie monitorizate cu atentie concentratiile plasmatice ale litiului (vezi punctul 4.4).
Asocieri care necesita prudenta deosebita
Baclofen: potentare a efectului de scadere a tensiunii arteriale. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale si a functiei renale si, daca este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic in doza mare): atunci cand inhibitorii ECA sunt administrati simultan cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic in doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 si AINS neselectivi) poate apare reducerea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitenta de inhibitori ECA si AINS poate determina un risc crescut de deteriorare ulterioara a functiei renale, inclusiv de insuficienta renala acuta posibila, si o crestere a potasemiei, in special la pacientii cu functia renala compromisa. Combinatia in doza fixa trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici. Dupa initierea terapiei asociate si, in continuare, periodic, pacientii trebuie hidratati corespunzator si se va lua in considerare monitorizarea functiei renale.
Asocieri care necesita oarecare prudenta
Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: crestere a efectului antihipertensiv si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica (efect aditiv).
Corticosteroizi, tetracosactida: reducere a efectului antihipertensiv (retentie hidrosalina determinata de corticosteroizi).
Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive in asociere cu combinatia in doza fixa perindopril/indapamida poate determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.
Determinate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Racecadotril
Se cunoaste faptul ca inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoaca angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci cand sunt administrati concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat impotriva diareei acute).
Inhibitorii ai activarii factorului-tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacientii carora li se administreaza concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de aparitie a angioedemului (vezi pct. 4.4).
Asocieri nerecomandate
Diuretice care economisesc potasiul (spironolactona, triamteren, in monoterapie sau in asociere), potasiu (saruri): inhibitorii ECA atenueaza pierderea de potasiu indusa de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu, pot duce la cresteri semnificative ale concentratiei plasmatice a potasiului (cu potential letal). Daca utilizarea concomitenta este recomandata datorita hipokaliemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu precautie si cu monitorizarea frecventa a concentratiei plasmatice a potasiului si a ECG.
Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): Pacientii tratati concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesita prudenta deosebita
Medicamente antidiabetice (insulina, sulfonamide hipoglicemiante): raportate pentru captopril si enalapril.
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate creste efectul hipoglicemiant la pacienti diabetici tratati cu insulina sau sulfonamide hipoglicemiante. Aparitia episoadelor hipoglicemice este foarte rara (ca urmare a imbunatatirii tolerantei la glucoza cu scaderea consecutiva a necesarului de insulina).
Asocieri care necesita oarecare prudenta
Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare sistemica sau procainamida: administrarea concomitenta cu inhibitori ai ECA poate determina cresterea riscului de leucopenie.
Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creste efectul hipotensiv al anumitor medicamente anestezice.
Diuretice (tiazide sau diuretice de ansa): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina o depletie de volum si un risc de hipotensiune arteriala, la initierea tratamentului cu perindopril.
Aur: reactiile de tip nitric (cu simptome incluzand eritem facial tranzitoriu, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala) au fost raportate rar la pacientii la care se administreaza injectabil aur (aurotiomalat de sodiu) care utilizeaza concomitent inhibitori ai ECA, incluzand perindopril.
Determinate de indapamida
Asocieri care necesita prudenta deosebita
Medicamente care determina torsada varfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrata cu precautie atunci cand este asociata cu medicamente care induc torsada varfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida), medicamentele antiaritmice din clasa III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretiliu, sotalol), unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamide (amisulprida, sulpirida, sultaprida, tiaprida), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozida), alte substante cum sunt bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina administrata intravenos, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina administrata intravenos, metadona, astemizol, terfenadina. Se recomanda prevenirea valorilor mici de potasiu si corectarea acestora, daca este necesar, precum si monitorizarea intervalului QT.
Medicamente cu efect de scadere a concentratiei plasmatice a potasiului: amfotericina B (administrare intravenoasa), glucocorticoizi si mineralocorticoizi (administrare sistemica), tetracosactida, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice a potasiului si corectarea acesteia, daca este necesar; prudenta deosebita in cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non- stimulante.
Glicozidice cardiace: hipokaliemia favorizeaza efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Kaliemia si ECG-ul trebuie monitorizate si, daca este necesar, se recomanda reevaluarea tratamentului.
Asocieri care necesita oarecare prudenta
Metformin: acidoza lactica indusa de metformin, determinata de o posibila insuficienta renala functionala legata de utilizarea diureticelor, in special a diureticelor de ansa. A nu se utiliza metformin atunci cand concentratia plasmatica a creatininei depaseste 15 mg/l (135 micromol/l) la barbati si 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
Substante de contrast iodate: in caz de deshidratare determinata de diuretice, exista un risc crescut de insuficienta renala acuta, in special cand se utilizeaza doze mari de substante de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuata inainte de administrarea substantei de contrast iodate.
Calciu (saruri): risc de crestere a calcemiei din cauza scaderii eliminarii renale a calciului.
Ciclosporina: risc de crestere a concentratiei plasmatice a creatininei, fara modificarea concentratiei plasmatice a ciclosporinei, chiar in absenta depletiei hidrosaline.
Sarcina
Din cauza efectelor fiecarei componente a combinatiei in doza fixa asupra sarcinii si alaptarii, Danurit nu este recomandat in timpul primului trimestru de sarcina. Utilizarea Danurit este contraindicata in timpul trimestrelor doi si trei de sarcina.
Utilizarea Danurit este contraindicata in timpul alaptarii. Decizia de intrerupere a alaptarii sau de intrerupere a tratamentului cu Danurit trebuie luata tinand cont de importanta acestui tratament pentru mama.
Sarcina
Legate de perindopril
Utilizarea de inhibitori ECA nu este recomandata in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea de inhibitori ECA este contraindicata in timpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA in timpul primului trimestru de sarcina, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusa o crestere mica a acestui risc. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranta dovedit pentru utilizarea in timpul sarcinii.
Cand sarcina este confirmata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este necesar, se initiaza terapia alternativa.
La om, este cunoscut faptul ca expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA in timpul trimestrului al doilea si al treilea de sarcina induce fetotoxicitate (reducere a functiei renale, oligohidramnios, intarziere a osificarii craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie), (vezi punctul 5.3).
Daca expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs incepand cu trimestrul al doilea de sarcina, se recomanda verificarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Sugarii ale caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizati strict pentru hipotensiune arteriala (vezi punctul 4.3 si 4.4).
Legate de indapamida
Expunerea prelungita la diuretice tiazidice in timpul trimestrului al treilea de sarcina poate reduce volumul plasmatic matern, precum si fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentara si intarziere a cresterii. In plus, dupa expunerea in apropierea termenului, s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie si trombocitopenie la nou-nascuti.
Alaptarea
Danurit este contraindicat in timpul alaptarii.
Legate de perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea perindoprilului si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii unui nou-nascut sau prematur.
Legate de indapamida
Indapamida este excretata in laptele uman. Indapamida este strans inrudita cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, in timpul alaptarii, cu reducerea sau chiar suprimarea lactatiei. Pot sa apara hipersensibilitate la medicamentele derivate de sulfonamide, hipokaliemie si icter nuclear.
Condus auto
Determinate de perindopril, indapamida si combinatia in doza fixa perindopril-indapamida
Niciuna dintre cele doua substante active nu influenteaza vigilenta, dar la unii pacienti pot sa apara reactii adverse individuale legate de tensiunea arteriala mica, in special la inceputul tratamentului sau in asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectata.
Reactii adverse
Administrarea de perindopril inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron si tinde sa reduca pierderea de potasiu determinata de indapamida. Doua procente dintre pacientii tratati cu Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate au prezentat hipokaliemie (concentratia plasmatica a potasiului
sub 3,4 mmol/l).
Patru procente din pacientii tratati cu Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate au prezentat hipokaliemie (concentratia plasmatica a potasiului sub 3,4 mmol/l).
Urmatoarele reactii adverse au fost observate in timpul tratamentului si au fost clasificate dupa frecventa, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); rare (≥1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare:
Trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoza, anemie aplastica, anemie hemolitica.
Anemia (vezi punctul 4.4) a fost raportata in timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei in anumite circumstante (pacienti cu transplant renal, pacienti care efectueaza sedinte de dializa).
Tulburari metabolice si de nutritie
Rare:
Hipercalcemie.
Cu frecventa necunoscuta:
Hipokaliemie, cu scaderea marcata a concentratiei plasmatice a potasiului la anumiti pacienti cu risc (vezi punctul 4.4).
Hiperkaliemie, de obicei tranzitorie.
Hiponatremie cu hipovolemie determinand deshidratare si hipotensiune arteriala ortostatica.
Tulburari psihice
Mai putin frecvente:
Tulburari ale dispozitiei, tulburari ale somnului.
Foarte rare:
Confuzie.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente:
Parestezii, cefalee, ameteli.
Cu frecventa necunoscuta:
Sincopa.
Tulburari oculare
Frecvente:
Tulburari de vedere.
Tulburari acustice si vestibulare
Frecvente:
Tinitus, vertij.
Tulburari cardiace
Foarte rare:
Aritmii incluzand bradicardie, tahicardie ventriculara, fibrilatie atriala, angina pectorala si infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate, la pacientii cu risc crescut (vezi punctul 4.4).
Cu frecventa necunoscuta:
Torsada varfurilor (potential letala), (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Tulburari vasculare
Frecvente:
Hipotensiune arteriala sau hipotensiune arteriala ortostatica (vezi punctul. 4.4).
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente:
Tuse. Tusea neproductiva a fost raportata in timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Tusea se caracterizeaza prin persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. In prezenta acestui simptom, trebuie luata in considerare etiologia iatrogena.
Dispnee.
Mai putin frecvente:
Bronhospasm.
Foarte rare:
Pneumonie eozinofilica, rinita.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente:
Constipatie
Xerostomie, greata, durere la nivelul abdomenului superior, anorexie, varsaturi, durere abdominala
Tulburari ale gustului, dispepsie, diaree.
Foarte rare:
Pancreatita.
Tulburari hepatobiliare
Foarte rare:
Hepatita fie citolitica, fie colestatica (vezi punctul 4.4).
Cu frecventa necunoscuta:
In caz de insuficienta hepatica, exista posibilitatea aparitiei encefalopatiei hepatice (vezi punctele 4.3 si 4.4).
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente:
Eruptie cutanata tranzitorie, prurit, eruptii maculopapulare.
Mai putin frecvente:
Angioedem la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui, urticarie (vezi punctul 4.4).
Reactii de hipersensibilitate, in special dermatologice, la persoanele cu predispozitie la reactii alergice si astmatiforme.
Purpura.
Hiperhidroza.
Exista posibilitatea agravarii lupusului eritematos diseminat acut pre-existent.
Rare:
Agravare a psoriazisului.
Foarte rare:
Eritem polimorf, necroliza epidermica toxica, sindrom Steven-Johnson.
Au fost raportate cazuri de reactii de fotosensibilitate (vezi punctul 4.4).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente:
Crampe musculare.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente:
Insuficienta renala.
Foarte rare:
Insuficienta renala acuta.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvente:
Impotenta.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente:
Astenie.
Investigatii diagnostice
Cu frecventa necunoscuta:
crestere a concentratiei plasmatice a acidului uric si a glicemiei, in timpul tratamentului.
crestere usoara a uremiei si creatininemiei, reversibila la intreruperea tratamentului. Aceasta crestere este mai frecventa la pacientii cu stenoza de artera renala, hipertensiune arteriala tratata cu diuretice, insuficienta renala.
crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice.
interval QT prelungit pe electrocardiograma (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro/
Supradozaj
Cea mai frecventa reactie adversa in caz de supradozaj este hipotensiunea arteriala, uneori asociata cu greata, varsaturi, crampe musculare, ameteli, somnolenta, stare confuzionala, oligurie care poate progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate sa apara dezechilibru hidroelectrolitic (hiponatriemie, hipokaliemie).
Primele masuri terapeutice consta in eliminarea rapida a medicamentului (medicamentelor) ingerat (ingerate) prin lavaj gastric si/sau administrare de carbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic, intr-o unitate medicala specializata, pana la revenirea la normal.
In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratata prin asezarea pacientului in supinatie, avand capul sub nivelul corpului. Daca este necesar, se va administra solutie salina izotona in perfuzie intravenoasa sau pot fi utilizate oricare alte metode de expansiune volemica.
Perindoprilatul, forma activa a perindoprilului, poate fi dializat (vezi punctul 5.2).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente active pe sistemul renina-angiotensina, inhibitori ai ECA si diuretice, perindopril si diuretice, codul ATC: C09BA04.
Danurit este o combinatie in doza fixa de perindopril tert-butilamina, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei si indapamida, un diuretic clorosulfamidic. Proprietatile sale farmacologice deriva din cele ale fiecarei componente luata separat, alaturi de cele datorate actiunii sinergice aditive a celor doua substante active atunci cand sunt combinate.
Mecanism de actiune
Determinat de Danurit:
Danurit produce o sinergie aditiva a efectelor antihipertensive a celor doua substante active.
Determinat de perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care transforma angiotensina I in angiotensina II, o substanta vasoconstrictoare; in plus, enzima stimuleaza secretia de aldosteron de catre corticala suprarenala si degradarea bradikininei, o substanta vasodilatatoare, in heptapeptide inactive.
Consecintele sunt:
Reducere a secretiei de aldosteron,
Crestere a activitatii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercita feed-back negativ,
Scadere a rezistentei periferice totale, cu actiune preferentiala asupra patului vascular de la nivel muscular si renal, fara depletie hidrosalina concomitenta sau tahicardie reflexa, in cazul tratamentului cronic.
Actiunea antihipertensiva a perindoprilului apare, de asemenea, la pacientii cu valori mici sau normale ale reninemiei.
Perindoprilul actioneaza prin intermediul metabolitului sau activ, perindoprilat. Ceilalti metaboliti sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificari ale metabolismului prostaglandinelor: scadere a presarcinii,
prin scadere a rezistentei periferice totale: scadere a postsarcinii.
Studiile efectuate la pacientii cu insuficienta cardiaca au aratat:
scadere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stang si ventriculului drept,
scadere a rezistentei periferice totale,
crestere a debitului cardiac si o imbunatatire a indexului cardiac,
crestere a fluxului sanguin regional la nivel muscular. Rezultatele testelor de efort au evidentiat, de asemenea, imbunatatiri.
Determinat de indapamida:
Indapamida este un derivat de sulfonamida cu inel indolic, inrudita farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhiba reabsorbtia sodiului in segmentul cortical de dilutie. Creste excretia urinara a sodiului si clorului si, intr-o masura mai mica, excretia potasiului si magneziului, crescand astfel diureza si avand un efect antihipertensiv.
Efecte farmacodinamice
Legate de Danurit:
La pacientii hipertensivi, indiferent de varsta, combinatia in doza fixa perindopril si indapamida exercita un efect antihipertensiv dependent de doza, atat asupra tensiunii arteriale sistolice, cat si diastolice, in ortostatism sau clinostatism.
Efectul antihipertensiv dureaza 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obtine in mai putin de o luna si fara tahifilaxie; intreruperea tratamentului nu determina efect de rebound. In studiile clinice,
administrarea concomitenta de perindopril si indapamida a produs efect antihipertensiv cu caracter sinergic, in relatie cu fiecare substanta administrata in monoterapie.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie efectul combinatiei in doza fixa perindopril/indapamida asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat in monoterapie.
In studiul PICXEL, pacientii hipertensivi cu HVS (definita prin indicele de masa al ventriculului stang (IMVS) peste 120 g/m2 la barbati si peste 100 g/m2 la femei) au fost randomizati fie in grupul de tratament cu perindopril tert-butilamina 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginina)/indapamida 0,625 mg, fie in grupul de tratament cu enalapril 10 mg o data pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustata in functie de raspunsul tensiunii arteriale, pana la administrarea unei doze de perindopril tert- butilamina 8 mg (echivalent cu 10 mg perindopril arginina) si indapamida 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o data pe zi. Doar la 34% dintre pacienti s-a mentinut administrarea unei doze de perindopril tert- butilamina 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginina)/indapamida 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a mentinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).
La sfarsitul tratamentului, IMVS a scazut semnificativ, mai mult in grupul de tratament cu perindopril/indapamida (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toti pacientii randomizati. Diferenta intre grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% II (-
11,5;-5,0), p sub 0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost obtinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamida, comparativ cu dozele de perindopril/indapamida 2,5 mg/0,625 mg si perindopril/indapamida 5 mg/1,25 mg.
In privinta tensiunii arteriale, diferentele medii estimate intre grupuri, la populatia randomizata, au fost de -5,8 mmHg (95% II (-7,9;-3,7), p sub 0,0001) pentru tensiunea arteriala sistolica si de -2,3 mmHg (95% II (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arteriala diastolica, in favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamida.
Legate de perindopril:
Perindoprilul actioneaza in toate stadiile hipertensiunii arteriale: usoara pana la moderata sau severa. Scaderea tensiunii arteriale sistolice si diastolice este observata atat in clinostatism, cat si in ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim intre 4 si 6 ore dupa administrarea unei doze unice si se mentine peste 24 ore.
Exista un grad mare de blocare reziduala a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de aproximativ 80%.
La pacientii care raspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsa dupa o luna si este mentinuta fara risc de tahifilaxie.
Intreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietati vasodilatatoare si restabileste elasticitatea trunchiurilor arterelor principale, corecteaza modificarile histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenta si produce o reducere a hipertrofiei ventriculare stangi.
Daca este necesara, asocierea unui diuretic tiazidic determina un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei si un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului in monoterapie.
Legate de indapamida:
Indapamida, administrata in monoterapie, are un efect antihipertensiv care dureaza 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietatile diuretice sunt minime.
Actiunea sa antihipertensiva este proportionala cu imbunatatirea compliantei arteriale si cu scaderea rezistentei vasculare periferice totale si arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculara stanga.
In cazul in care sunt depasite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietati farmacologice asemanatoare tiazidelor, efectul de scadere a tensiunii arteriale atinge un platou, in timp
ce riscul de reactii adverse continua sa creasca. Daca tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute dozele.
Mai mult, s-a demonstrat faptul ca, la pacientii hipertensivi, administrarea de indapamida pe termen scurt, mediu si lung:
nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol si HDL-colesterol
nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar si la pacientii cu diabet zaharat si hipertensiune arteriala.
Date provenite din studii clinice privind blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA):
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia.
Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Proprietati farmacocinetice
Legate de Danurit:
Administrarea concomitenta de perindopril si indapamida nu modifica proprietatile lor farmacocinetice, comparativ cu administrarea in monoterapie.
Legate de perindopril:
Perindoprilul se absoarbe rapid dupa administrare orala si atinge concentratia plasmatica maxima in decurs de 1 ora. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este egal cu 1 ora.
Perindoprilul este un promedicament. Douazeci si sapte de procente din doza de perindopril administrata ajung in fluxul sanguin sub forma de metabolit activ, perindoprilat. Pe langa perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliti, toti inactivi. Concentratia plasmatica maxima a perindoprilatului este atinsa in decurs de 3 pana la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare si biodisponibilitatea, sarea perindopril tert-butilamina trebuie administrata oral, in doza unica zilnica, dimineata, inainte de masa.
S-a demonstrat o relatie liniara intre doza de perindopril si expunerea plasmatica.
Volumul de distributie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, in principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependenta de concentratie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinara, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fractiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingand starea de echilibru in decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este redusa la varstnici, precum si la pacientii cu insuficienta cardiaca sau renala.
Ajustarea dozei este necesara in caz de insuficienta renala si se va face in functie de gradul afectarii (clearance-ul creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializa este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificata la pacientii cu ciroza: clearance-ul hepatic al substantei nemodificate este redus la jumatate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formata nu este redusa si, ca urmare, nu este necesara ajustarea dozei (vezi punctele 4.2 si 4.4).
Legate de indapamida:
Indapamida este complet si rapid absorbita din tractul digestiv.
La om, concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa aproximativ o ora dupa administrarea orala a medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este cuprins intre 14-24 ore (cu o medie de 18 ore). Administrarea de doze repetate nu determina acumulare. Eliminarea se realizeaza, in principal, prin urina (70% din doza) si prin materiile fecale (22%), sub forma de metaboliti inactivi.
Farmacocinetica nu este modificata la pacientii cu insuficienta renala.
Date preclinice de siguranta
Combinatia in doza fixa de perindopril si indapamida prezinta o toxicitate usor crescuta fata de fiecare substanta activa in parte. La sobolan, manifestarile renale nu par sa fie potentate. Cu toate acestea, combinatia in doza fixa determina toxicitate gastro-intestinala la caine, iar la sobolan, efectele toxice asupra mamei par sa fie crescute (comparativ cu perindoprilul).
Cu toate acestea, aceste reactii adverse apar la doze corespunzatoare unor limite superioare de siguranta foarte mari comparativ cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril si indapamida nu demonstreaza existenta unui potential genotoxic, carcinogen sau teratogen.