Darzalex 1800mg, 15ml, Janssen

Indicatii
Mielom multiplu

DARZALEX este indicat:

In asociere cu lenalidomida si dexametazona sau cu bortezomib, melfalan si prednison pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu nou diagnosticat si care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
In asociere cu bortezomib, talidomida si dexametazona pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu nou diagnosticat si care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
In asociere cu lenalidomida si dexametazona sau cu bortezomib si dexametazona, pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu la care s-a administrat cel putin un tratament anterior.
In asociere cu pomalidomida si dexametazona pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu la care s-a administrat cel putin un tratament anterior continand un inhibitor de proteazom si lenalidomida si care au fost refractari la lenalidomida, sau care au primit cel putin doua terapii anterioare care au inclus lenalidomida si un inhibitor proteazom si care au Inregistrat progresia bolii In timpul sau dupa ultimul tratament (vezi punctul 5.1).
In monoterapie, pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu recidivant si refractar, care au fost tratati anterior cu un inhibitor de proteazom si un agent imunomodulator si care au Inregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.

Amiloidoza cu lant usor (AL)

DARZALEX este indicat In asociere cu ciclofosfamida, bortezomib si dexametazona pentru tratamentul pacientilor adulti cu amiloidoza sistemica AL nou diagnosticata.
Dozaj
DARZALEX forma farmaceutica subcutanata nu este destinat administrarii intravenoase si trebuie administrat numai prin injectie subcutanata, folosind dozele specificate.

DARZALEX trebuie administrat de un profesionist In domeniul sanatatii, iar prima doza trebuie administrata Intr-un mediu unde posibilitatea resuscitarii este disponibila.

Este important sa se verifice eticheta flacoanelor pentru a va asigura ca pacientului i se administreaza forma farmaceutica (intravenoasa sau subcutanata) si doza adecvata, conform prescriptiei.

Pentru pacientii carora In prezent li se administreaza daratumamab intravenos, DARZALEX solutie injectabila subcutanata poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutica daratumumab intravenos, Incepand cu urmatoarea doza planificata.

Pentru a reduce riscul de reactii legate de perfuzie (RLP), cu daratumumab trebuie administrate medicamente pre- si post-perfuzie. Vezi mai jos „Medicatii recomandate administrate concomitent“ si pct. 4.4.

Doze

Mielom multiplu
Schema de administrare In asociere cu lenalidomida si dexametazona sau pomalidomida si dexametazona (regim de tratament cu ciclu de 4 saptamani) si In monoterapie

Doza recomandata de DARZALEX este de 1800 mg solutie injectabila, administrata subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, In conformitate cu urmatoarea schema de administrare din tabelul 1.

Tabelul 1: Schema de administrare a DARZALEX In asociere cu lenalidomida si dexametazona (Rd), pomalidomida si dexametazona (Pd) (regim de administrare cu ciclu de 4 saptamani) si monoterapie

a Prima doza din schema de administrare la interval de 2 saptamani se administreaza In saptamana 9.
b Prima doza din schema de administrare la interval de 4 saptamani se administreaza In saptamana 25.

Dexametazona trebuie administrata In doza de 40 mg/saptamana (sau In doza redusa, de 20 mg/saptamana, pentru pacientii cu varsta mai mare de 75 ani).

Pentru doza si schema de administrare a medicamentelor administrate In asociere cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata, vezi pct. 5.1 si Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzator.

Schema de administrare In asociere cu bortezomib, melfalan si prednison (regim de tratament cu cicluri a cate 6 saptamani)

Doza recomandata de DARZALEX este de 1800 mg solutie injectabila, administrata subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, In conformitate cu urmatoarea schema de administrare din tabelul 2.

Tabelul 2: Schema de administrare a DARZALEX In asociere cu bortezomib, melfalan si prednison ([VMP]; regim de administrare cu ciclu de 6 saptamani)

a Prima doza din schema de administrare la interval de 3 saptamani se administreaza In saptamana 7.
b Prima doza din schema de administrare la interval de 4 saptamani se administreaza In saptamana 55.

Bortezomib se administreaza de doua ori pe saptamana In saptamanile 1, 2, 4 si 5 pentru primul ciclu de 6 saptamani, dupa care se administreaza o data pe saptamana In saptamanile 1, 2, 4 si 5 In urmatoarele opt cicluri de 6 saptamani. Pentru informatii despre doza de VMP si schema de administrare atunci cand se asociaza cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata, vezi pct. 5.1.

Schema de administrare In asociere cu bortezomib, talidomida si dexametazona (regimuri de tratament cu cicluri de 4 saptamani) pentru tratamentul pacientilor nou diagnosticati si care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

Doza recomandata de DARZALEX este de 1800 mg solutie injectabila, administrata subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, In conformitate cu urmatoarea schema de administrare din tabelul 3.

Tabelul 3: Schema de administrare a DARZALEX In asociere cu bortezomib, talidomida si dexametazona ([VTd]; regim de administrare cu ciclu de 4 saptamani)

a Prima doza din schema de administrare la interval de 2 saptamani se administreaza In saptamana 9.
b Prima doza din schema de administrare la interval de 2 saptamani se administreaza In saptamana 1, odata cu reluarea tratamentului In urma TACS.

Dexametazona trebuie administrata In doza de 40 mg In zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 si 23 din ciclurile 1 si 2 si In doza de 40 mg In zilele 1-2 si 20 mg In urmatoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona de 20 mg trebuie administrata In zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 si 6.

Pentru doza si schema de tratament pentru medicamentele administrate In asociere cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata, vezi pct. 5.1 si Rezumatul caracteristicilor produsului aferent.

Schema de administrare In asociere cu bortezomib si dexametazona (regimul de tratament cu ciclu de 3 saptamani)

Doza recomandata de DARZALEX este de 1800 mg solutie injectabila, administrata subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, In conformitate cu urmatoarea schema de administrare din tabelul 4.

Tabelul 4: Schema de administrare a DARZALEX In asociere cu bortezomib si dexametazona (Vd) (regim de administrare cu ciclu de 3 saptamani)

a Prima doza din schema de administrare la interval de 3 saptamani se administreaza In saptamana 10.
b Prima doza din schema de administrare la interval de 4 saptamani se administreaza In saptamana 25.

Dexametazona trebuie administrata In doza de 20 mg In zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 si 12 din primele 8 cicluri de tratament cu bortezomib sau In doza redusa, de 20 mg/saptamana, pentru pacientii cu varsta mai mare de 75 ani, subponderali (IMC mai putin de 18,5), cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranta anterioara la administrarea de steroizi.

Pentru doza si schema de administrare a medicamentelor utilizate In asociere cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata, vezi pct. 5.1 si Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzator.

Amiloidoza AL
Schema de administrare In asociere cu bortezomib, ciclofosfamida si dexametazona (regim de administrare cu ciclu de 4 saptamani)

Doza recomandata de DARZALEX este de 1800 mg solutie injectabila administrata subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, In conformitate cu urmatoarea schema de administrare din tabelul 5.

Tabelul 5: Schema de administrare a DARZALEX pentru amiloidoza AL In asociere cu bortezomib, ciclofosfamida si dexametazona ([VCd]; regim de administrare cu ciclu de 4 saptamani)a

a In studiul clinic, DARZALEX a fost administrat pana la progresia bolii sau maximum 24 de cicluri (~2 ani) de la prima doza din tratamentul de studiu.
b Prima doza din schema de administrare la 2 saptamani este administrata In saptamana 9.
c Prima doza din schema de administrare la 4 saptamani este administrata In saptamana 25.

Pentru doza si schema de administrare a medicamentelor administrate cu DARZALEX solutie injectabila administrata subcutanat, vezi pct. 5.1 si Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzator.

Omiterea unei doze
Daca se omite o doza planificata de DARZALEX, doza trebuie administrata cat mai curand posibil, iar schema de administrare trebuie modificata In consecinta, mentinandu-se intervalul de tratament.

Modificarea dozelor
Nu se recomanda niciun fel de reducere a dozelor de DARZALEX. Poate fi necesara In schimb temporizarea administrarii dozei, pentru a permite restabilirea numarului de celule sanguine In caz de toxicitate hematologica (vezi pct. 4.4). Pentru informatii despre medicamentele administrate In asociere cu DARZALEX, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzator

In studiile clinice nu au fost necesare modificari ale ratei sau dozei de administrare DARZALEX solutie injectabila subcutanata In scopul gestionarii RLP.

Medicamente recomandate administrate concomitent

Medicatie administrata Inaintea injectiei
Pentru a reduce riscul de RLP la toti pacientii trebuie administrate medicamente pre-injectie cu 1-3 ore Inainte de fiecare administrare de DARZALEX solutie injectabila subcutanata, dupa cum urmeaza:

Corticosteroid (cu actiune prelungita sau intermediara)

Monoterapie:
Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalenta. Dupa a doua injectie, doza de corticosteroid poate fi redusa la 60 mg metilprednisolon.
Tratament asociat:
Dexametazona 20 mg (sau echivalent), administrata Inainte de fiecare injectie subcutanata cu DARZALEX. Cand dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond, doza de tratament cu dexametazona va avea rol de premedicatie In zilele In care se administreaza injectia cu DARZALEX (vezi pct. 5.1).
In zilele de administrare subcutanata cu DARZALEX cand pacientii iau dexametazona (sau un produs echivalent) ca premedicatie, nu trebuie administrati alti corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison).
Antipiretice (paracetamol Intre 650 si 1000 mg).
Antihistaminice (difenhidramina Intre 25 si 50 mg sau echivalent, cu administrare orala sau intravenoasa).
Medicatie administrata dupa injectie
Medicatiile administrate dupa injectie au rolul de a reduce riscul de RLP si se administreaza astfel:

Monoterapie:
In prima si a doua zi dupa toate injectiile trebuie sa se administreze pacientilor corticosteroizi pe cale orala (20 mg metilprednisolon sau doza echivalenta a unui corticosteroid cu actiune intermediara sau prelungita, In conformitate cu standardele locale).
Tratament asociat:
Se poate administra pe cale orala o doza mica de metilprednisolon (≤20 mg) sau echivalent, In prima zi dupa injectia cu DARZALEX. Totusi, daca In prima zi dupa injectia cu DARZALEX se administreaza un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu, dexametazona, prednison), exista posibilitatea ca alte produse medicinale administrate dupa injectie sa nu mai fie necesare (vezi pct. 5.1).
Daca pacientul nu sufera RLP majore dupa primele trei injectii, administrarea corticosteroizilor post- injectie (excluzand corticosteroizii specifici tratamentului de fond) poate fi Intrerupta.

In plus, la pacientii cu antecedente de boala pulmonara obstructiva cronica, trebuie luata In considerare utilizarea unor medicatii post-injectie, inclusiv bronhodilatatoare cu durata scurta si lunga de actiune, precum si corticosteroizi inhalatori. Dupa primele patru injectii, In cazul In care pacientul nu prezinta RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-injectie se pot Intrerupe, la latitudinea medicului.

Profilaxia reactivarii virusului herpes zoster
Trebuie luata In considerare profilaxia anti-virala pentru prevenirea reactivarii virusului herpes zoster.

Categorii speciale de pacienti

Insuficienta renala
Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienti cu insuficienta renala. Pe baza analizelor farmacocinetice (FC) populationale nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct 5.2).

Insuficienta hepatica
Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienti cu insuficienta hepatica. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct 5.2).

Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct.5.2).

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea DARZALEX la copii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Greutate corporala (mai mare de 120 kg)
Un numar limitat de pacienti cu o greutate corporala mai mare de 120 kg au fost studiati utilizand DARZALEX solutie injectabila subcutanata In doza fixa (1800 mg) si nu a fost stabilita eficacitatea la acest grup de pacienti. La momentul actual nu poate fi recomandata niciun fel de ajustare a dozei In functie de greutatea corporala (vezi pct. 4.4 si 5.2)

Mod de administrare

DARZALEX forma farmaceutica subcutanata nu este destinat administrarii intravenoase si trebuie administrat numai prin injectie subcutanata, folosind dozele specificate. Vezi pct. 6.6 pentru precautii speciale Inainte de administrare.

Pentru a evita Infundarea acului, atasati acul hipodermic sau setul de infuzie subcutanata la seringa chiar Inainte de efectuarea injectiei.

Injectati 15 ml DARZALEX solutie injectabila subcutanata In tesutul subcutanat al abdomenului, la o distanta de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stanga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectati DARZALEX solutie injectabila subcutanata In alte parti ale corpului, deoarece nu exista date disponibile In acest scop.
Locurile de administrare trebuie alternate de la o injectie la alta.

DARZALEX solutie injectabila subcutanata nu trebuie niciodata administrata In zone In care pielea este rosie, tumefiata, dureroasa, Intarita sau In zone cu tesut cicatrizat.

Intrerupeti sau Incetiniti viteza de administrare daca pacientul acuza durere. Daca durerea nu este redusa prin Incetinirea administrarii, restul dozei poate fi administrat Intr-un alt loc de pe partea opusa a abdomenului.

Pe durata tratamentului cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata, nu administrati alta medicatie subcutanat In acelasi loc In care a fost administrat DARZALEX.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie Inregistrate cu atentie

Reactii legate de perfuzie

DARZALEX solutie injectabila subcutanata poate cauza reactii grave si/sau severe legate de RLP, inclusiv reactii anafilactice. In cadrul studiilor clinice, aprox. 9% (74/832) dintre pacienti au suferit o RLP. Majoritatea RLP s-au produs dupa prima injectie si au fost de gradul 1-2. RLP la injectii ulterioare s-au constatat la 1% dintre pacienti (vezi pct. 4.8).

Perioada mediana pana la producerea RLP dupa administrarea injectiei cu DARZALEX a fost de 3,2 ore (interval cuprins Intre 0,15 si 83 ore). Majoritatea RLP s-au produs In ziua administrarii. RLP Intarziate s-au produs la 1% dintre pacienti.

Semnele si simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazala, tuse, iritatie faringiana, rinita alergica, respiratie suierata si pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, varsaturi, greata si hipotensiune arteriala. Au aparut si unele reactii severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arteriala si tahicardie (vezi pct. 4.8).

Inaintea tratamentului, pacientilor trebuie sa li se administreze antihistaminice, antipiretice si corticosteroizi si sa li se ofere monitorizare si consiliere privind RLP, In special In timpul si dupa prima si a doua injectie. Daca apare o reactie anafilactica sau cu potential letal (gradul 4), trebuie initiata imediat procedura adecvata de resuscitare de urgenta. Tratamentul cu DARZALEX trebuie Intrerupt imediat si definitiv (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Pentru a reduce riscul de RLP Intarziate, tuturor pacientilor trebuie sa li se administreze corticosteroizi pe cale orala dupa injectia cu DARZALEX (vezi pct. 4.2). In plus, la pacientii cu antecedente de boala pulmonara obstructiva cronica trebuie avuta In vedere utilizarea unor medicamente post-injectie pentru tratamentul complicatiilor respiratorii. Utilizarea medicamentelor post-injectie (de exemplu,

corticosteroizi inhalatori si bronhodilatatoare cu durata scurta sau lunga de actiune) poate fi necesara In cazul pacientilor cu boala pulmonara obstructiva cronica (vezi pct. 4.2).

Neutropenie/trombocitopenie

DARZALEX poate accentua neutropenia si trombocitopenia indusa de tratamentul de fond (vezi pct. 4.8).

Pe durata tratamentului trebuie monitorizat periodic numarul total de celule sanguine, conform informatiilor de prescriere ale producatorului pentru tratamentele de fond. Pacientii cu neutropenie trebuie monitorizati pentru a se identifica orice semn de infectie. Temporizarea administrarii de DARZALEX poate fi necesara pentru a permite refacerea numarului de celule sanguine. La pacientii cu greutate corporala redusa tratati cu DARZALEX subcutanat au fost observate rate mai mari de neutropenie, dar aceasta nu a fost asociata cu rate mai mare de infectii grave. Nu se recomanda niciun fel de reducere a dozelor de DARZALEX. Trebuie avut In vedere tratamentul de sustinere cu transfuzii sau factori de crestere.

Interferenta cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect)

Daratumumab se leaga la CD38 prezent la valori scazute In hematii (RBC) si poate duce la un rezultat pozitiv la testul Coombs indirect. Rezultatul pozitiv la testul Coombs indirect mediat de daratumumab poate persista timp de pana la 6 luni dupa ultima administrare de daratumumab. Trebuie recunoscut faptul ca daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore In serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine si a Rh-ului.

Pacientilor trebuie sa li se determine grupa sanguina si Rh Inaintea Inceperii tratamentului cu daratumumab. Fenotiparea poate fi luata In considerare Inaintea Inceperii tratamentului cu daratumumab, In conformitate cu practica locala. Determinarea genotipului hematiilor nu este influentata de tratamentul cu daratumumab si poate fi efectuata In orice moment.

In cazul unei transfuzii planificate trebuie sa Instiintati centrele de transfuzii de sange despre aceasta interferenta cu testele indirecte antiglobulinice (vezi pct. 4.5). Daca este necesara o transfuzie In regim de urgenta, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fara test pentru detectarea compatibilitatii Incrucisate, conform practicii bancilor de sange locale.

Interferenta cu determinarea raspunsului complet

Daratumumab este un anticorp monoclonal de tip IgG1қappa care poate fi detectat atat prin testul de electroforeza a proteinelor serice (EPS), cat si prin testul de imunofixare (IFE), folosit pentru monitorizarea clinica a proteinei-M endogena (vezi pct. 4.5). Aceasta interferenta poate impacta determinarea unui raspuns complet sau progresiei bolii la pacientii cu mielom de proteina IgG kappa.

Reactivare a virusului hepatitei B (VHB)

Reactivarea virusului hepatitei B, In unele cazuri letala, a fost raportata la pacienti carora li s-a administrat DARZALEX. Testul screening pentru VHB trebuie efectuat la toti pacientii Inainte de initierea tratamentului cu DARZALEX.

La pacientii cu dovezi de serologie HIV pozitiva, se monitorizeaza semnele clinice si de laborator care reflecta reactivarea VHB pe parcursul tratamentului si timp de minimum sase luni dupa Incheierea tratamentului cu DARZALEX. Abordarea terapeutica a pacientilor se va realiza In conformitate cu ghidurile clinice In vigoare. Se va avea In vedere solicitarea unei consultatii efectuate de catre un medic specializat In tratamentul hepatitei B, dupa cum este indicat clinic.

La pacientii In cazul carora se constata reactivarea VHB pe parcursul tratamentului cu DARZALEX, se suspenda administrarea DARZALEX si se instituie tratamentul adecvat. Reluarea tratamentului cu DARZALEX la pacientii a caror reactivare a VHB este controlata In mod corespunzator trebuie discutata cu medicii specializati In tratamentul VHB.

Greutate corporala (mai mare de 120 kg)

Eficacitatea poate fi limitata folosind DARZALEX solutie injectabila subcutanata la pacienti cu o greutate corporala mai mare de 120 kg (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Excipienti

Acest medicament contine sorbitol (E420). Pacientilor cu afectiuni ereditare de intoleranta la fructoza (IEF) nu trebuie sa li se administreze acest medicament (vezi pct. 2).

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.

Fiind un anticorp monoclonal IgG1қ, este putin probabil ca excretia renala si metabolizarea mediata de enzima hepatica a daratumumab intact sa reprezinte cai importante de eliminare. Asadar, nu se anticipeaza ca variatiile la nivelul enzimelor cu rol In metabolizarea medicamentelor sa afecteze eliminarea daratumumab. Avand afinitate ridicata la un epitop unic pe CD38, nu se anticipeaza ca daratumumab sa aiba potentialul de a modifica enzimele cu rol In metabolizarea medicamentelor.

Evaluarile farmacocinetice din perspectiva clinica ale daratumumab administrat intravenos sau subcutanat In asociere cu lenalidomida, pomalidomida, talidomida, bortezomib, melfalan, prednison, carfilzomib, ciclofosfamida si dexametazona nu au relevat interactiuni medicamentoase relevante clinic Intre daratumumab si aceste medicamente cu greutate moleculara mica.

Interferenta cu Testul antiglobulinic indirect (testul Coombs indirect)

Daratumumab se leaga de CD38 exprimat In hematii si interfereaza cu testele de compatibilitate, care includ screening-ul pentru anticorpi si de compatibilitate Incrucisata (vezi pct 4.4). Metodele de reducere a interferentelor cauzate de daratumumab includ tratarea RBC cu ditiotreitol (DTT) pentru a Impiedica legarea daratumumab sau alte metode locale validate. Deoarece sistemul grupei sanguine Kell este de asemenea sensibil la tratamentul DTT, trebuie furnizate unitati Kell negative dupa excluderea sau identificarea alo-anticorpilor utilizand RBC tratate cu DTT. In mod alternativ, fenotiparea sau genotiparea poate fi, de asemenea, luata In considerare (vezi pct. 4.4).

Interferenta cu testele de electroforeza a proteinelor serice si de imunofixare

Daratumumab poate fi detectat prin testele de electroforeza a proteinelor serice (EPS) si imunofixare (IFS), folosite pentru monitorizarea bolilor cu imunoglobuline monoclonale (proteina M). Acest lucru poate duce la un rezultat fals pozitiv al testelor EPS si IFS la pacientii cu proteina mielomului IgG kappa, cu impact asupra evaluarii initiale a raspunsurilor complete, conform criteriului Grupului International de Lucru pentru Mielom (IMWG). La pacientii cu raspuns partial foarte bun persistent, In cazul In care exista suspiciuni de interferenta cu daratumumab, trebuie luata In considerare utilizarea unui test IFS validat specific pentru daratumumab pentru a distinge daratumumab de orice reziduuri de proteina M endogena din serul pacientului, facilitand astfel evaluarea corecta a unui raspuns complet.
Sarcina
Femeile cu potential fertil/contraceptia

Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul si timp de 3 luni dupa Incetarea tratamentului cu daratumumab.

Sarcina

Nu sunt disponibile date sau datele sunt insuficiente despre utilizarea daratumumab la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente In ceea ce priveste toxicitatea asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). DARZALEX nu este recomandat In timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode contraceptive.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca daratumumab este excretat In laptele uman.

Nu poate fi exclus un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a Intrerupe alaptarea sau de a Intrerupe/evita tratamentul cu DARZALEX tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si de beneficiul tratamentului pentru mama.

Fertilitate

Nu sunt disponibile date pentru a determina efectele potentiale ale daratumumab asupra fertilitatii la barbati sau femei (vezi pct. 5.3).
Condus auto
DARZALEX nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, In cazul pacientilor In tratament cu daratumumab, a fost raportata fatigabilitate si acest lucru trebuie luat In considerare atunci cand conduceti vehicule sau folositi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse de orice grad ( ≥ 20% dintre pacienti) cauzate de daratumumab (forma farmaceutica intravenoasa sau subcutanata) la administrarea sub forma de monoterapie sau tratament asociat au fost RLP, fatigabilitate, greata, diaree, constipatie, pirexie, dispnee, tuse, neutropenie, trombocitopenie, anemie, edem periferic, neuropatie senzoriala periferica si infectii ale cailor respiratorii superioare. Reactiile adverse severe care s-au Inregistrat au fost septicemie, pneumonie, bronsita, infectii ale cailor respiratorii superioare, edem pulmonar, gripa, pirexie, deshidratare, diaree, fibrilatie atriala si sincopa.

Profilul de siguranta al DARZALEX forma farmaceutica subcutanata a fost similar cu cel al formei farmaceutice intravenoase, cu exceptia unei rate mai scazute de RLP. In cadrul studiului MMY3012 de faza III, neutropenia a fost singura reactie adversa raportata cu o frecventa mai mare ≥ 5% pentru DARZALEX forma farmaceutica subcutanata comparativ cu daratumumab administrat intravenos (gradul 3 sau 4: 13% comparativ cu 8%, valori respective).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Tabelul 6 prezinta pe scurt reactiile adverse care au aparut la pacientii tratati cu DARZALEX forma farmaceutica subcutanata sau daratumumab cu forma farmaceutica intravenoasa.

Datele reflecta expunerea la forma farmaceutica subcutanata a DARZALEX (1800 mg) a 639 de pacienti cu mielom multiplu (MM). Datele includ 260 de pacienti dintr-un studiu controlat activ de faza III (studiul MMY3012) care au fost tratati cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata sub forma de monoterapie, precum si 149 de pacienti dintr-un studiu controlat activ de faza III (studiul MMY3013) care au fost tratati cu DARZALEX forma subcutanata In asociere cu pomalidomida si dexametazona (D-Pd). Datele reflecta de asemenea si trei studii clinice deschise In care pacientii au fost tratati cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata sub forma de monoterapie (N=31, MMY1004 si MMY1008), si MMY2040, In care pacientii au fost tratati cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata In combinatie cu bortezomib, melfalan si prednison (D-VMP, n=67), lenalidomida si dexametazona (D-Rd, n=65) sau bortezomib, lenalidomida si dexametazona (D-VRd, n=67). In plus, datele reflecta expunerea la 193 de pacienti cu amiloidoza AL nou diagnosticata dintr- un studiu controlat activ de faza III (studiul AMY3001) In care pacientii au fost tratati cu DARZALEX forma subcutanata In asociere cu bortezomib, ciclofosfamida si dexametazona (D-VCd).

Datele de siguranta reflecta, de asemenea, expunerea la daratumumab intravenos (16 mg/kg) la 2 324 pacienti cu mielom multiplu, inclusiv 1910 pacienti tratati cu daratumumab intravenos In combinatie cu regimuri de fond, si la 414 pacienti tratati cu daratumumab sub forma de monoterapie. Reactiile adverse post-comercializare sunt, de asemenea, incluse.

Categoriile de frecventa sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate In ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 6: Reactii adverse la pacientii cu mielom multiplu si amiloidoza AL tratati cu daratumumab intravenos sau subcutanat

Nicio reactie de grad 4.

Indica o grupare de termeni.
Reactie adversa dupa punerea pe piata a medicamentului.
Reactia legata de perfuzie include termenii determinati de investigatori ca avand legatura cu perfuzia/injectia cu daratumumab.
Reactiile la locul injectiei includ termenii determinati de investigatori ca avand legatura cu injectarea de daratumumab.
Frecventa bazata exclusiv pe studiile subcutanate cu daratumumab (N=832).
Frecventa bazata exclusiv pe studiile cu daratumumab intravenos (N=2324).
Nota: Bazat pe 3156 pacienti cu mielom multiplu si amiloidoza AL tratati cu daratumumab intravenos sau subcutanat.

Descrierea anumitor reactii adverse

Reactii legate de perfuzie (RLP)

In studiile clinice (monoterapie si tratamente asociate; N=832) cu DARZALEX subcutanat, incidenta RLP de orice grad a fost de 8,2% la prima injectie de DARZALEX (1800 mg, saptamana 1), 0,4% la injectia din saptamana 2, si 1,1% la injectiile ulterioare. RLP de gradul 3 au fost observate la 0,8% dintre pacienti. Niciun pacient nu a prezentat RLP de gradul 4.

Semnele si simptomele severe de RLP pot include simptome respiratorii precum congestie nazala, tuse, iritatie faringiana, rinita alergica, respiratie suierata, dar si pirexie, dureri toracice, prurit, frisoane, varsaturi, greata si hipotensiune arteriala. S-au produs si unele reactii severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arteriala si tahicardie (vezi pct. 4.4).

Reactii la locul injectarii (RLI)

In studii clinice (N=832) cu DARZALEX formula subcutanata, incidenta reactiilor la locul injectarii de orice grad a fost de 7,7%. Nu s-au produs RLI de gradul 3 sau 4. Cel mai frecvent RLI (mai mare de 1%) la locul injectarii a fost eritemul, Intarirea pielii la locul injectarii, prurit.

Infectii

La pacientii cu mielom multiplu tratati cu daratumumab sub forma de monoterapie, incidenta globala a infectiilor a fost similara Intre DARZALEX forma subcutanata (52,9%) comparativ cu grupurile cu tratament intravenos cu daratumumab (50,0%). S-au produs infectii de gradul 3 sau 4 cu frecvente similare Intre DARZALEX forma subcutanata (11,7%) si daratumumab intravenos (14,3%).

Majoritatea infectiilor au fost controlabile si au provocat rar Intreruperea tratamentului. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportata infectie (gradul 3 sau 4) Intre studii. In studiile controlate activ,

Intreruperea tratamentului din cauza infectiilor a avut loc la 1-4% dintre pacienti. Infectiile letale au fost, In principal, provocate de pneumonie si septicemie.

La pacientii cu mielom multiplu carora li s-a administrat daratumumab intravenos In tratament asociat s-au raportat urmatoarele:

Infectii de gradul 3 sau 4:

In studiile efectuate la pacientii cu boala recidivanta/refractara: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%.

In studiile efectuate la pacienti recent diagnosticati: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.

Infectii de gradul 5 (letale):

In studiile efectuate la pacientii cu boala recidivanta/refractara: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%.

In studiile efectuate la pacienti recent diagnosticati: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; D- VTd: 0%, VTd: 0%.

La pacientii cu mielom multiplu carora li se administreaza DARZALEX forma subcutanata In tratament asociat, s-au raportat urmatoarele:

Infectii de gradul 3 sau 4: DPd: 28%, Pd: 23%

Infectii de gradul 5 (letale): DPd: 5%, Pd: 3%

Unde: D = daratumumab; Vd = bortezomib-dexametazona; Rd = lenalidomida-dexametazona; Pd = pomalidomida- dexametazona; VMP = bortezomib-melfalan-prednison; VTd=bortezomib-talidomida-dexametazona.

La pacientii cu amiloidoza AL carora li se administreaza DARZALEX forma subcutanata In tratament asociat, s-au raportat urmatoarele:

Infectii de gradul 3 sau 4: D-VCd: 17%, VCd:10%

Infectii de gradul 5: D-VCd: 1%, VCd: 1%

Unde: D=daratumumab; VCd=bortezomib-ciclofosfamida-dexametazona

Hemoliza

Exista un risc teoretic de hemoliza. Monitorizarea continua a acestui semnal de siguranta va fi realizata In studiile clinice si supravegherea dupa punerea pe piata.

Tulburari cardiace si cardiomiopatie asociata amiloidozei AL

Majoritatea pacientilor din studiul AMY3001 au prezentat cardiomiopatie asociata cu amiloidoza AL la momentul initial (D-VCd 72% fata de VCd 71%). Tulburarile cardiace de gradul 3 sau 4 au avut loc la 11% dintre pacientii D-VCd, comparativ cu 10% dintre pacientii VCd, In timp ce tulburari cardiace grave au avut loc la 16% fata de 13% dintre pacientii D-VCd, respectiv VCd. Tulburarile cardiace grave care au avut loc la ≥ 2% dintre pacienti au inclus insuficienta cardiaca (D-VCd 6,2% fata de VCd 4,3%), stopul cardiac (D-VCd 3,6% fata de VCd 1,6%) si fibrilatiile atriale (D-VCd 2,1% fata de VCd 1,1%). Toti pacientii D-VCd care au avut tulburari cardiace grave sau fatale au prezentat cardiomiopatie asociata cu amiloidoza AL la momentul initial. Durata mediana mai mare a tratamentului din bratul cu D-VCd comparativ cu bratul cu VCd (9,6 luni, fata de 5,3 luni) trebuie luata In considerare la compararea frecventei tulburarilor cardiace Intre cele doua grupe de tratament. Ratele de incidenta ajustate In functie de expunere (numarul de pacienti per 100 luni-pacient cu risc) din toate tulburarile cardiace de gradul 3 sau 4 (1,2 fata de 2,3), insuficienta cardiaca (0,5 fata de 0,6), stop cardiac (0,1 fata de 0,0) si fibrilatii atriale (0,2 fata de 0,1) au fost comparabile In bratul cu D- VCd fata de bratul cu VCd.

Cu o valoare mediana a monitorizarii de 11,4 luni, rata generala a mortalitatii (D-VCd 14% fata de VCd 15%) din studiul AMY3001 s-a datorat In principal cardiomiopatiei asociata cu amiloidoza AL In ambele brate de tratament.

Alte categorii speciale de pacienti

In studiul clinic de faza III MMY3007, care a comparat tratamentul cu D-VMP cu tratamentul cu VMP la pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticati care nu sunt eligibili pentru transplantul

autolog de celule stem, analiza de siguranta a subgrupului de pacienti cu scor de performanta ECOG de 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), a fost In concordanta cu populatia generala (vezi pct. 5.1).

Pacienti varstnici

Dintre cei 3549 de pacienti carora li s-a administrat daratumumab (n=832 subcutanat; n=2717 intravenos) In doza recomandata, 38% aveau 65 pana la sub 75 de ani, iar 16% aveau 75 de ani sau mai mult. Nu au fost observate diferente generale privind eficacitatea In functie de varsta. Incidenta reactiilor adverse grave a fost mai mare la varstnici decat la pacientii mai tineri. Printre pacientii cu mielom multiplu recidivat si refractar (n=1976), cele mai frecvente reactii adverse grave care au aparut mai frecvent la varstnici (≥ 65 ani) au fost pneumonia si septicemia. Printre pacientii cu mielom multiplu recent diagnosticat, care sunt neeligibili pentru transplantul autolog de celule stem (n=777), cea mai frecventa reactie adversa grava care a aparut la varstnici (≥ 75 ani) a fost pneumonia. Dintre pacientii cu amiloidoza AL nou diagnosticata (n=193), cea mai frecventa reactie adversa care a avut loc mai frecvent la persoanele varstnice (≥ 65 ani) a fost pneumonia.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat In Anexa V.
Supradozaj
Simptome si semne

Nu au existat cazuri de supradozaj In studiile clinice. Abordare terapeutica

Nu se cunoaste un antidot specific pentru supradozajul cu daratumumab. In caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne sau simptome ale reactiilor adverse si trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice, anticorpi monoclonali si conjugati anticorp medicament, inhibitori CD 38 (Cluster de Diferentiere 38), codul ATC: L01FC01.

DARZALEX solutie injectabila subcutanata contine hialuronidaza umana recombinanta (rHuPH20). rHuPH20 are rol local si tranzitoriu de degradare a hialuronanului [(HA), un glicoaminoglican produs In mod natural de corp] In matricea celulara a spatiului subcutanat prin Intreruperea legaturii Intre doua zaharuri (N-acetilglucozamina si acidul glucuronic) care includ HA. rHuPH20 are un timp de Injumatatire In piele mai mic de 30 de minute. Nivelurile de hialunoran din tesutul subcutanat revin la normal In 24-48 de ore ca urmare a biosintezei rapide a hialuronanulul.

Mecanism de actiune

Daratumumab este un anticorp monoclonal (AcM) uman IgG1κ care se leaga de proteina CD38 exprimata pe suprafata celulelor Intr-o varietate de malignitati hematologice, inclusiv celulele plasmatice clonale ale mielomului multiplu si ale amiloidozei AL, precum si In alte tipuri de celule si tesuturi. Proteina CD38 are mai multe functii, cum este adeziunea mediata de receptor, activitate de semnalizare si enzimatica.

demonstrat ca daratumumab inhiba puternic in vivo cresterea celulelor tumorale cu expresie de CD38. Pe baza studiilor in vitro, daratumumab poate utiliza mai multe functii efectoare, ducand la moartea celulelor tumorale mediata imun. Aceste studii sugereaza ca In tumorile maligne cu expresie de CD38, daratumumab poate induce liza celulelor tumorale prin citotoxicitate dependenta de complement, citotoxicitate mediata celular dependenta de anticorpi, si fagocitoza celulara dependenta de anticorpi In tumorile cu expresie de CD38. Un subset al celulelor supresoare derivate din mieloid (CD38+MDSCs), celulele T reglatoare (CD38+Tregs) si celulele B (CD38+Bregs) sunt reduse de liza celulei mediata de daratumumab. Se cunoaste de asemenea ca limfocitele T (CD3+, CD4+ si CD8+) exprima CD38 In functie de stadiul de dezvoltare si de gradul activarii. In contextul tratamentului cu daratumumab au fost observate cresteri semnificative ale numarului absolut de limfocite T CD4+ si CD8+ si ale procentajului de limfocite In sangele integral periferic si In maduva osoasa. In plus, secventierea ADN-ului receptorului limfocitului T a confirmat cresterea clonalitatii limfocitului T In conditiile tratamentului cu daratumumab, indicand efecte imunomodulatoare care pot contribui la raspunsul clinic.

Daratumumab a indus apoptoza in vitro, dupa reticularea mediata de Fc. In plus, daratumumab a modulat activitate enzimatica a CD38, inhiband activitatea ciclazei si stimuland activitatea hidrolazei. Semnificatia acestor efecte in vitro In context clinic, precum si implicatiile asupra cresterii tumorale, nu sunt bine Intelese.

Efecte farmacodinamice

Numarul de celule natural killer (NK) si de celule T

Este cunoscut faptul ca celulele NK au o expresie crescuta de CD38 si sunt sensibile la liza celulara mediata de daratumumab. In contextul tratamentului cu daratumumab a fost observata scaderea numarului absolut si a procentelor de celule NK totale (CD16+ CD56+) si celule NK activate (CD16+ CD56dim) In sangele periferic si maduva osoasa. Cu toate acestea, valorile initiale ale celulelor NK nu au demonstrat o asociere cu raspunsul clinic.

Imunogenitatea

La pacientii cu mielom multiplu si amiloidoza AL carora li s-a administrat daratumumab subcutanat In studiile clinice In monoterapie si In asociere, mai putin de 1% dintre acestia au dezvoltat anticorpi anti-daratumumbab ca urmare a tratamentului.

La pacientii cu mielom multiplu si amiloidoza AL, incidenta anticorpilor anti-rHuPH20 non- neutralizanti produsi In urma tratamentului a fost de 7,3% (55/750) la pacientii care au primit fie DARZALEX In forma farmaceutica subcutanata In monoterapie fie DARZALEX In forma farmaceutica subcutanata In asociere. Anticorpii anti-rHuPH20 nu au parut sa aiba efecte asupra expunerilor la daratumumab. Relevanta clinica a dezvoltarii anticorpilor anti-daratumumab sau anti-rHuPH20 dupa tratamentul cu DARZALEX forma farmaceutica subcutanata nu este cunoscut.

Experienta clinica privind DARZALEX solutie injectabila subcutanata (forma farmaceutica subcutanata)

Monoterapie – mielom multiplu recidivat/refractar

MMY3012, un studiu deschis randomizat de non-inferioritate de faza III, a comparat eficacitatea si siguranta tratamentului cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata (1800 mg) comparativ cu daratumumab intravenos (16 mg/kg) la pacienti cu mielom multiplu recidivat sau refractar care au primit cel putin trei linii anterioare de tratament, inclusiv un inhibitor de proteazoma si un agent imunomodulator, sau care erau dublu refractari la un inhibitor de proteazoma (PI) si un agent imunomodulator (IMiD). Tratamentul a continuat pana la atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate sau progresia bolii.

Au fost randomizati un total de 522 pacienti: 263 la bratul DARZALEX forma farmaceutica subcutanata si 259 la bratul daratumumab intravenos. Populatia de referinta si caracteristicile bolii erau similare intre cele doua grupuri de tratament. Varsta mediana a pacientilor era de 67 de ani (interval: 33-92 ani), 55% erau barbati, iar 78% erau caucazieni. Greutatea mediana a pacientilor a fost de 73 kg (interval: 29 – 138 kg). Pacientii au primit in medie patru linii anterioare de tratament. Un total de 51% dintre pacienti aveau un transplant anterior autolog de celule stem (ASCT), 100% dintre pacienti au fost tratati anterior cu PI(s) si IMiD(s), iar majoritatea pacientilor erau refractari la un tratament anterior sistemic, inclusiv PI si IMiD (49%).

Studiul a atins criteriile finale co-principale privind rata generala de raspuns (RGR) in functie de criteriile de raspuns IMWG (tabelul 7) si Ctrough maxim la pre-doza ciclul 3 ziua 1 (vezi pct. 5.2).

Tabelul 7: Rezultate cheie ale studiului MMY3012

Bazata pe populatia in intentie de tratament.
Valoarea p mai mic de 0,0001 provine dintr-un test Farrington-Manning pentru ipoteza de non-inferioritate.
Bazat pe populatia de siguranta. Valoarea P mai mic de 0,0001 pe baza unui test Chi patrat Cochran Mantel-Haenszel.
Dupa o monitorizare mediana de 29,3 luni, SG mediana a fost de 28,2 luni (Ii 95%: 22,8, NE) in grupul care a primit DARZALEX forma farmaceutica subcutanata si de 25,6 luni (Ii 95%: 22,1, NE) in grupul care a primit daratumumab intravenos.

Rezultatele de siguranta si tolerabilitate, inclusiv la pacientii cu greutate redusa, au corespuns profilului cunoscut de siguranta pentru DARZALEX forma farmaceutica subcutanata si daratumumab intravenos.

Rezultatele din CTSQ-modificat, un chestionar de raportare a efectelor care evalueaza satisfactia pacientilor fata de tratament, au demonstrat ca pacientii tratati cu DARZALEX forma farmaceutica subcutanata erau mai multumiti fata de tratamentul lor comparativ cu pacientii carora li se administra daratumumab intravenos. Totusi, studiile deschise pot fi subiective.

Tratamente asociate in mielomul multiplu

MMY2040 a fost un studiu clinic deschis care a evaluat eficacitatea si siguranta DARZALEX forma farmaceutica subcutanata 1800 mg:

in asociere cu bortezomib, melfalan si prednison (D-VMP) la pacienti cu mielom multiplu (MM) nou diagnosticat care nu sunt eligibili pentru transplant. Bortezomib a fost administrat prin injectie subcutanata la o doza de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana in saptamanile 1, 2, 4 si 5 in primul ciclu de 6 saptamani (ciclul 1; 8 doze), urmata de administrari o data pe saptamana in saptamanile 1, 2, 4 si 5 timp de inca opt cicluri de 6 saptamani (ciclurile 2-9; 4 doze per ciclu). S-au administrat oral melfalan in doza de 9 mg/m2 si prednison in doza de 60 mg/m2 in zilele 1-4 din cele noua cicluri de 6 saptamani (ciclurile 1-9).

Tratamentul cu DARZALEX forma farmaceutica subcutanata a continuat pana la progresia bolii sau atingerea unei toxicitati inacceptabile.
in asociere cu lenalidomida si dexametazona (D-Rd) la pacientii cu MM recidivat sau refractar. S-a administrat lenalidomida (25 mg o data pe zi, oral, in zilele 1-21 din ciclurile repetate de 28 zile [4 saptamani]) cu o doza redusa de dexametazona de 40 mg/saptamana (sau o doza redusa de 20 mg/saptamana pentru pacientii > 75 ani sau BMI < 18,5). Tratamentul cu DARZALEX forma farmaceutica subcutanata a continuat pana la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate.
in asociere cu bortezomib, lenalidomida si dexametazona (D-VRd) la pacientii cu MM nou diagnosticat care sunt eligibili pentru transplant. Bortezomib a fost administrat prin injectie subcutanata, la o doza de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana in saptamanile 1 si 2. Lenalidomida a fost administrata oral in doza de 25 mg o data pe zi in zilele 1-14; s-a administrat dexamethasone in doza redusa de 40 mg/saptamana in cicluri de 3 saptamani. Durata totala a tratamentului a fost de 4 cicluri.
Au fost inscrisi un numar total de 199 de pacienti (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Rezultatele de eficacitate au fost determinate cu ajutorul unui algoritm informatic, pe baza criteriilor IMWG. Studiul a atins criteriul final principal ORR pentru D-VMP si D-Rd, si criteriul final principal VGPR sau mai bun pentru D-VRd (vezi tabelul 8).

Tabelul 8: Rezultate de eficacitate ale studiului MMY2040

D-VMP=Daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; D-Rd=Daratumumab-lenalidomida-dexametezona; D- VRd=Daratumumab-bortezomib-lenalidomida-dexametazona; Daratumumab=DARAZALEX formula subcutanata; II=interval de incredere.

a Bazata pe subiectii tratati.

Tratament in asociere cu pomalidomida si dexametazona (Pd)

Studiul MMY3013, un studiu de faza III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu DARZALEX forma subcutanata (1800 mg) in asociere cu pomalidomida si dexametazona in doza mica (D-Pd) cu tratamentul cu pomalidomida si dexametazona in doza mica (Pd) la pacientii cu mielom multiplu carora li se administrase cel putin un tratament anterior cu lenalidomida si inhibitor de proteazom (PI). Pomalidomida (4 mg o data pe zi, pe cale orala, in zilele

1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4 saptamani]) a fost administrata impreuna cu o doza mica de dexametazona, administrata pe cale orala sau intravenos, de 40 mg/saptamana (sau o doza redusa de 20 mg/saptamana pentru pacientii cu varsta >75 ani). In zilele de administrare a DARZALEX in forma subcutanata, s-au administrat 20 mg din doza de dexametazona ca un medicament inaintea administrarii, iar restul dozei s-a administrat in prima zi dupa administrare. La pacientii tratati cu o doza redusa de dexametazona, intreaga doza de 20 mg a fost administrata ca medicament inaintea administrarii DARZALEX in forma subcutanata. Ajustarile dozei pentru pomalidomida si dexametazona s-au aplicat conform informatiilor prescrise de producator. Tratamentul a continuat in ambele brate de studiu pana cand s-a inregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 304 pacienti: 151 pentru bratul de tratament cu D-Pd si 153 pentru bratul cu Pd. In studiu au fost inclusi pacientii cu dovezi documentate de progresie a bolii in timpul sau dupa ultimul regim de administrare. Pacientii care au avut iritatii de gradul ≥ 3 in timpul tratamentului

anterior au fost exclusi in conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului pentru pomalidomida. Caracteristicile demografice si cele ale bolii la momentul initial au fost similare intre cele doua grupe de tratament. Varsta mediana a pacientilor a fost de 67 de ani (interval cuprins intre 35 si 90 de ani), varsta a 18% dintre pacienti a fost ≥ 75 ani, 53% de sex masculin si 89% caucazieni. Pacientilor li s-a administrat in medie 2 tratamente anterioare. Toti pacientii au primit anterior un tratament cu un inhibitor de proteazom (IP) si lenalidomida, iar 56% dintre pacienti au primit un transplant anterior de celule stem (TACS). Nouazeci si sase la suta (96%) dintre pacienti au primit tratament anterior cu bortezomib. Majoritatea pacientilor au fost refractari la lenalidomida (80%), la un IP (48%), sau atat la un imunomodulator, cat si la un IP (42%). Unsprezece procente dintre pacienti au primit anterior o linie de tratament; toti au fost refractari la lenalidomida si 32,4% au fost refractari atat la lenalidomida, cat si la un IP. Eficacitatea a fost evaluata pe baza supravietuirii fara progresia bolii (SFP), pe baza criteriilor Grupului International de Lucru pentru Mielom (IMWG).

Cu o valoare mediana a monitorizarii de 16,9 luni, analiza primara a SFP din studiul MMY3013 a aratat o imbunatatire semnificativa din punct de vedere statistic in bratul D-Pd comparativ cu bratul Pd; valoarea mediana a SFP a fost de 12,4 luni in bratul D-Pd si de 6,9 luni in bratul Pd (HR [II 95%]: 0,63 [0,47, 0,85]; valoarea p = 0,0018), reprezentand o reducere cu 37% a riscului de progresie a bolii sau de deces in randul pacientilor tratati cu D-Pd comparativ cu Pd.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru SFP in studiul MMY3013

A fost efectuata o analiza suplimentara de monitorizare a SG dupa o perioada medie de monitorizare de 39,6 luni. La maturitate SG de 57%, mediana SG a fost de 34,4 luni in bratul D-Pd, si de 23,7 luni in bratul Pd (HR [95% II]: 0.82 [0.61, 1.11]).

Rezultate suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3013 sunt prezentate in tabelul 9 de mai jos.

Tabelul 9: Rezultate legate de eficacitate din studiul MMY3013a

D-Pd=daratumumab-pomalidomida-dexametazona; Pd=pomalidomida-dexametazona; BMR=boala minima reziduala; II=interval de incredere.

Bazata pe populatia in intentie de tratament.

Valoarea p provine dintr-un test Chi patrat Cochran Mantel-Haenszel ajustat pentru factorii de stratificare.

Rata negativa a BMR se bazeaza pe populatia in intentie de tratament si un prag de 10-5.

Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

La pacientii care au raspuns la tratament, valoarea mediana a timpului pana la obtinerea raspunsului a fost de 1 luna (interval: 0,9 – 9,1 luni) in grupul D-Pd si de 1,9 luni (interval: 0,9 – 17,3 luni) in grupul Pd. Valoarea mediana a duratei raspunsului nu a fost atinsa in grupul D-Pd (interval: 1 – 34,9+ luni) si a fost de 15,9 luni (interval: 1+ - 24,8 luni) in grupul Pd.

Tratamentul in asociere cu bortezomib, ciclofosfamida si dexametazona la pacientii cu amiloidoza AL Studiul AMY3001, un studiu clinic de faza III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu DARZALEX forma subcutanata (1800 mg) in asociere cu bortezomib, ciclofosfamida si dexametazona (D-VCd) cu tratamentul numai cu bortezomib, ciclofosfamida si dexametazona (VCd) la pacientii cu amiloidoza AL sistemica recent diagnosticata. Randomizarea a fost stratificata dupa Sistemul de stadializare cardiaca pentru amiloidoza AL, tarile care ofera de regula transplant autolog de celule stem (TACS) pentru pacientii cu amiloidoza AL si functia renala.

Toti pacientii inscrisi in studiul AMY3001 au avut amiloidoza AL recent diagnosticata cu cel putin un organ afectat, boala hematologica masurabila, stadializare cardiaca I-IIIA (pe baza modificarii europene a sistemului de stadializare cardiaca Mayo 2004) si NYHA clasa I-IIIA. Pacientii cu NYHA clasa IIIB si IV au fost exclusi.

Bortezomib (SC; 1,3 mg/m2 de arie a suprafetei corporale), ciclofosfamida (administrata oral sau IV; 300 mg/m2 de arie a suprafetei corporale; doza maxima 500 mg) si dexametazona (administrata oral sau IV; 40 mg sau o doza redusa de 20 mg pentru pacientii cu varsta > 70 ani sau cu un indice de masa corporala [IMC] < 18,5 sau cei care au hipervolemie, diabet zaharat insuficient controlat sau intoleranta anterioara la administrarea de steroizi) au fost administrate saptamanal in zilele 1, 8, 15 si 22 din ciclurile repetate cu durata de 28 de zile [4 saptamani]. In zilele de administrare a DARZALEX, doza de dexametazona de 20 mg s-a administrat ca medicament inaintea injectiei, iar restul s-a administrat in urmatoarea zi dupa administrarea DARZALEX. Bortezomib, ciclofosfamida si dexametazona s-au administrat in sase cicluri de 28 de zile [4 saptamani] in ambele brate de tratament, in timp ce tratamentul cu DARZALEX a continuat pana la progresia bolii, inceperea tratamentului ulterior sau timp de maximum 24 de cicluri (~2 ani) de la prima doza a tratamentului de studiu. Ajustarile dozelor pentru bortezomib, ciclofosfamida si dexametazona s-au aplicat in conformitate cu informatiile prescrise de producator.

A fost randomizat un total de 388 de pacienti: 195 pentru bratul de tratament cu D-VCd si 193 pentru bratul cu VCd. Caracteristicile demografice si cele ale bolii la momentul initial au fost similare intre cele doua grupuri de tratament. Majoritatea (79%) pacientilor au avut boli ale lanturilor usoare libere tip lambda. Varsta mediana a pacientilor a fost de 64 de ani (interval cuprins intre 34 si 87 de ani);

47% au avut varsta ≥ 65 ani; 58% au fost de sex masculin; 76% caucazieni, 17% asiatici si 3% afroamericani; 23% au avut amiloidoza AL stadiu cardiac clinic I, 40% au avut stadiul II, 35% au avut stadiul IIIA si 2% au avut stadiul IIIB. Toti pacientii au avut unul sau mai multe organe afectate, iar numarul median de organe implicate a fost 2 (interval: 1-6); 66% dintre pacienti au avut 2 sau mai multe organe implicate. Implicarea organelor vitale a fost: 71% cardiaca, 59% renala si 8% hepatica. Pacientii cu neuropatie senzoriala de gradul 2 sau cu neuropatie periferica dureroasa de gradul 1 au fost exclusi. Criteriul final principal de evaluare privind eficacitatea a fost rata raspunsului hematologic complet (HemCR) stabilita prin evaluarea Comisiei de evaluare independenta pe baza Criteriilor Consensului International. Studiul AMY3001 a demonstrat o imbunatatire a HemCR in bratul cu D-VCd comparativ cu bratul VCd. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate in tabelul 10.

Tabelul 10: Rezultate legate de eficacitate din studiul AMY3001a

D-VCd=daratumumab-bortezomib-ciclofosfamida-dexametazona; VCd=bortezomib-ciclofosfamida-dexametazona.

Bazata pe populatia in intentie de tratament.

Valoarea p din testul Chi patrat Cochran Mantel-Haenszel.

MOD-PFS definita ca progresie hematologica, deteriorarea organelor majore (cardiace sau renale) sau deces.

Valoare p nominala din testul probabilitatilor inverse ponderat in functie de testul log-rank.

La pacientii care au raspuns la tratament, valoarea mediana a timpului pana la HemCR a fost de 60 de zile (interval: 8 - 299 zile) in grupul D-VCd si 85 de zile (interval: 14 - 340 zile) in grupul VCd.

Timpul median pana la VGPR sau mai bun a fost de 17 zile (interval: 5 - 336 zile) in grupul D-VCd si 25 de zile (interval: 8 -171 zile) in grupul VCd. Durata mediana a HemCR nu a fost atinsa in niciun brat.

Valoarea mediana a monitorizarii pentru acest studiu este de 11,4 luni. Supravietuirea mediana fara progresia bolii cu deteriorare a organelor majore (MOD-PFS) nu a fost atinsa la pacientii din niciun brat.

Datele privind supravietuirea globala (SG) nu au fost complete. S-au observat in total 56 de decese [n=27 (13,8%) D-VCd fata de n=29 (15%) in grupul VCd].

Experienta clinica cu daratumumab concentrat pentru solutie perfuzabila (forma farmaceutica intravenoasa)

Mielom multiplu nou diagnosticat

Tratament asociat cu lenalidomida si dexametazona la pacientii care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog cu celule stem

Studiul MMY3008, un studiu de faza III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu daratumumab intravenos 16 mg/kg in asociere cu lenalidomida si dexametazona in doza redusa (DRd) cu tratamentul cu lenalidomida si dexametazona in doza redusa (Rd) la pacienti cu mielom multiplu recent diagnosticat. Lenalidomida [25 mg o data pe zi pe cale orala in zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 saptamani)] a fost administrata in asociere cu dexametazona 40 mg/saptamana sub forma de doza redusa pe cale orala sau injectie intravenoasa (sau o doza redusa 20 mg/saptamana la pacientii cu varsta > 75 de ani sau cu indicele de masa corporala (IMC) < 18,5). In zilele de administrare a daratumumab intravenos in perfuzie, doza de dexametazona s-a administrat ca medicatie inaintea perfuziei. Dozele de lenalidomida si dexametazona au fost ajustate in conformitate

cu informatiile producatorului privind prescrierea. Tratamentul a continuat in ambele brate de studiu, pana cand s-a inregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 737 de pacienti: 368 pentru bratul de tratament cu DRd si 369 pentru bratul cu Rd. Caracteristicile demografice si cele ale bolii la momentul initial au fost similare intre cele doua grupuri de tratament. Varsta mediana a pacientilor a fost de 73 de ani (interval cuprins intre 45 si 90 de ani), iar 44% dintre pacienti au avut varsta ≥ 75 de ani. Majoritatea pacientilor au fost caucazieni (92%), de sex masculin (52%), 34% au avut un scor de performanta ECOG (Grupul Estic de Cooperare in Oncologie) de 0, 49,5% au avut scor de performanta ECOG 1, iar 17% au avut un scor de performanta ECOG ≥ 2. Douazeci si sapte la suta dintre pacienti erau in stadiul I conform Sistemului International de Stadializare (ISS), 43% in stadiul II ISS si 29% in stadiul III ISS. Eficacitatea a fost evaluata pe baza supravietuirii fara progresia bolii (SFP), pe baza criteriilor Grupului International de Lucru pentru Mielom (IMWG) si a supravietuirii globale (SG).

Cu o urmarire mediana de 28 de luni, analiza primara a SFP in studiul MMY3008 a prezentat o imbunatatire in bratul DRd comparativ cu bratul Rd; valoarea mediana a SFP nu a fost atinsa in bratul DRd si a fost de 31,9 luni in bratul Rd (riscul relativ [RR]=0,56; II 95%: 0,43, 0,73; p < 0,0001), reprezentand o reducere de 44% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacientii tratati cu DRd.

Rezultatele unei analize SFP actualizate dupa o urmarire mediana de 64 de luni au continuat sa demonstreze o imbunatatire a SFP pentru pacientii din bratul DRd comparativ cu bratul Rd. Valoarea mediana a SFP a fost de 61,9 luni in bratul DRd si 34,4 luni in bratul Rd (RR=0,55; II 95%: 0,45, 0,67).

Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru SFP din studiul MMY3008

Cu o urmarire mediana de 56 de luni, bratul DRd a aratat un avantaj al SG fata de bratul Rd (RR=0,68; II 95%: 0,53, 0,86; p=0,0013). Rezultatele unei analize actualizate a SG dupa o urmarire mediana de 64 de luni au continuat sa arate o imbunatatire a SG pentru pacientii din bratul DRd comparativ cu bratul Rd. Mediana SG nu a fost atinsa in bratul DRd si a fost de 65,5 luni in bratul Rd (RR=0,66; II 95%: 0,53, 0,83).

Figura 3: Curba Kaplan-Meier pentru SG din studiul MMY3008

Rezultate suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3008 sunt prezentate in tabelul 11 de mai jos.

Tabelul 11: Rezultate suplimentare legate de eficacitate din studiul MMY3008a

DRd=daratumumab-lenalidomida-dexametazona; Rd= lenalidomida-dexametazona; BMR=boala minima reziduala; II=interval de incredere.

Bazata pe populatia in intentie de tratament.

Valoarea p provine dintr-un test Chi patrat Cochran Mantel-Haenszel.

Bazata pe pragul de 10-5.

Se utilizeaza o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilitatilor. Un raport al probabilitatilor > 1 indica un avantaj pentru DRd.

Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

La pacientii care au raspuns la tratament, valoarea mediana a timpului pana la obtinerea raspunsului a fost de 1,05 de luni (interval: 0,2 -15,3 luni) in grupul Rd. Valoarea mediana a duratei raspunsului nu a fost atinsa in grupul DRd si a fost de 34,7 luni (II 95%: 30,8, nu s-a putut estima) in grupul Rd.

Tratament asociat cu bortezomib, melfalan si prednison (VMP) la pacientii care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog cu celule stem

Studiul MMY3007, un studiu de faza III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu daratumumab intravenos 16 mg/kg in asociere cu bortezomib, melfalan si prednison

(D-VMP) cu tratamentul cu VMP la pacienti cu mielom multiplu recent diagnosticat. Bortezomib a fost administrat sub forma de injectie subcutanata in doza de 1,3 mg/m2 de arie a suprafetei corporale de doua ori pe saptamana in saptamanile 1, 2, 4 si 5 in primul ciclu de 6 saptamani (ciclul 1; 8 doze),

urmat de administrari saptamanale in saptamanile 1, 2, 4 si 5 timp de alte 8 cicluri de 6 saptamani (ciclurile 2-9; 4 doze per ciclu). Melfalan 9 mg/m2 si prednison 60 mg/m2 au fost administrate pe cale orala in zilele 1 - 4 ale celor noua cicluri de 6 saptamani (ciclurile 1-9). Tratamentul cu daratumumab intravenos a fost continuat pana cand s-a inregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 706 de pacienti: 350 pentru bratul de tratament cu D-VMP si 356 pentru bratul cu VMP. Caracteristicile demografice si cele ale bolii la momentul initial au fost similare intre cele doua grupuri de tratament. Varsta mediana a pacientilor a fost de 71 de ani (interval cuprins intre 40 si 93 de ani), iar 30% dintre pacienti au avut varsta ≥ 75 de ani. Majoritatea pacientilor au fost caucazieni (85%), de sex feminin (54%), 25% au avut un scor de performanta ECOG de 0, 50% au avut scor de performanta ECOG 1, iar 25% au avut un scor de performanta ECOG 2. Pacientii au prezentat mielom de tip IgG/IgA/lant usor in procent de 64%/22%/10%, 19% erau in stadiul I ISS, 42% in stadiul II ISS, 38% in stadiul III ISS, iar 84% au prezentat risc citogenetic standard.

Eficacitatea a fost evaluata pe baza SFP, pe baza criteriilor IMWG si a supravietuirii globale (SG).

Cu o valoare mediana a monitorizarii de 16,5 luni, analiza primara a SFP in studiul MMY3007 a aratat o imbunatatire in bratul D-VMP comparativ cu bratul VMP; valoarea mediana a SFP nu a fost atinsa in bratul D-VMP si a fost de 18,1 luni in bratul VMP (RR=0,5; II 95%: 0,38, 0,65; p < 0,0001).

Rezultatele unei analize SFP actualizate efectuate dupa o monitorizare mediana de 40 de luni au continuat sa demonstreze o imbunatatire a SFP pentru pacientii din bratul D-VMP comparativ cu bratul VMP. Valoarea mediana a SFP a fost de 36,4 luni in bratul D-VMP si de 19,3 luni in bratul VMP (RR=0,42; II 95%: 0,34, 0,51; p < 0,0001), reprezentand o scadere cu 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces in randul pacientilor tratati cu D-VMP.

Figura 4: Curba Kaplan-Meier pentru SFP in studiul MMY3007

Dupa o monitorizare mediana de 40 de luni, D-VMP a prezentat un avantaj din punct de vedere al SG fata de bratul VMP (RR=0,60; II 95%: 0,46, 0,80; p=0,0003), reprezentand o scadere cu 40% a riscului de deces la pacientii tratati in bratul D-VMP. Mediana SG nu a fost atinsa pentru niciunul dintre brate.

Figura 5: Curba Kaplan-Meier pentru SG in studiul MMY3007

Rezultate suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3007 sunt prezentate in tabelul 12 de mai jos.

Tabelul 12: Rezultate suplimentare legate de eficacitate din studiul MMY3007a

D-VMP=daratumumab- bortezomib-melfalan-prednison; VMP=bortezomib-melfalan-prednison; BMR=boala minima reziduala; II=interval de incredere.

Bazata pe populatia in intentie de tratament.

Valoarea p provine dintr-un test Chi patrat Cochran Mantel-Haenszel.

Bazata pe pragul de 10-5.

Se utilizeaza o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilitatilor. Un raport al probabilitatilor > 1 indica un avantaj pentru D-VMP.

Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

La pacientii care au raspuns la tratament, valoarea mediana a timpului pana la obtinerea raspunsului a fost de 0,79 de luni (interval: 0,4 -15,5 luni) in grupul D-VMP si de 0,82 de luni (interval: 0,7-12,6 luni) in grupul VMP. Valoarea mediana a duratei raspunsului nu a fost atinsa in grupul D-VMP si a fost de 21,3 luni (interval: 18,4, nu s-a putut estima) in grupul VMP.

O analiza pe subgrupuri s-a efectuat la pacientii cu varsta de cel putin 70 de ani sau cei cu varsta intre 65 si 69 de ani cu scor de performanta ECOG 2 sau cu varsta sub 65 de ani cu comorbiditate semnificativa sau scor de performanta ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultatele legate de eficacitate in acest subgrup au corespuns celor de la nivelul populatiei globale. In acest subgrup, valoarea mediana a SFP nu a fost atinsa in grupul D-VMP si a fost de 17,9 luni in grupul VMP (HR=0,56; II 95%: 0,42, 0,75; p < 0,0001). Rata raspunsului global a fost de 90% in grupul D-VMP si de 74% in grupul VMP (rata VGPR: 29% in grupul D-VMP si 26% in grupul VMP; CR: 22% in grupul D-VMP si 18% in grupul VMP; rata sCR: 20% in grupul D-VMP si 7% in grupul VMP).

Rezultatele legate de siguranta din acest subgrup au corespuns, de asemenea, celor de la nivelul populatiei globale. In plus, analizele de siguranta efectuate in subgrupul de pacienti cu un scor de performanta ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) au corespuns, de asemenea, cu cele de la nivelul populatiei globale.

Tratamentul in asociere cu bortezomib, talidomida si dexametazona (VTd) la pacientii eligibili pentru transplant autolog cu celule stem (TACS)

Studiul MMY3006, un studiu clinic de faza III in doua parti, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ. Prima parte a studiului a comparat tratamentul de inductie si de consolidare cu daratumumab intravenos 16 mg/kg in asociere cu bortezomib, talidomida si dexametazona (D-VTd) cu tratamentul cu bortezomib, talidomida si dexametazona (VTd) la pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat si care sunt eligibili pentru TACS. Etapa de consolidare a tratamentului a inceput la 30 de zile dupa TACS, cand pacientul s-a recuperat suficient iar grefarea era completa. In partea a 2-a a studiului, pacientii cu cel putin un raspuns partial (PR) pana in ziua 100 post-transplant au fost re- randomizati intr-un raport de 1:1 cu daratumumab doar pentru intretinere sau observare. De acum inainte sunt descrise doar rezultatele din partea 1 a studiului.

Bortezomib a fost administrat prin injectie subcutanata sau intravenoasa in doza de 1,3 mg/m2 de arie a suprafetei corporale, de doua ori pe saptamana timp de doua saptamani (zilele 1, 4, 8 si 11) din ciclurile de tratament de inductie repetate cu durata de 28 de zile (4 saptamani) (ciclurile 1-4) si doua cicluri de consolidare (ciclurile 5 si 6) in urma TACS dupa ciclul 4. Talidomida a fost administrata oral in doze de 100 mg pe zi in sase cicluri cu bortezomib. Dexametazona (orala sau intravenoasa) a fost administrata in doze de 40 mg in zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 si 23 din ciclurile 1 si 2 si in doze de

40 mg in zilele 1-2 si de 20 mg in urmatoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-

4. Dexametazona 20 mg a fost administrata in zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 si 6. In zilele de administrare a perfuziei de daratumumab intravenos, dexametazona a fost administrata intravenos ca medicament pre-perfuzie. Dozele de bortezomib, talidomida si dexametazona au fost ajustate conform informatiilor privind prescrierea ale producatorului.

A fost randomizat un total de 1085 de pacienti: 543 pentru bratul de tratament cu D-VTd si 542 pentru bratul cu VTd. Caracteristicile demografice si cele ale bolii la momentul initial au fost similare intre cele doua grupuri de tratament. Varsta mediana a pacientilor a fost de 58 de ani (interval cuprins intre 22 si 65 de ani). Toti pacientii aveau varsta ≤ 65 de ani: 43% faceau parte din grupa de varsta ≥ 60-

65 de ani, 41% din grupa de varsta ≥ 50-60 de ani si 16% aveau varsta mai mica de 50 de ani. Majoritatea pacientilor au fost de sex masculin (59%), 48% au avut un scor de performanta ECOG (Grupul Estic de Cooperare in Oncologie) de 0, 42% au avut scor de performanta ECOG 1, iar 10% au avut un scor de performanta ECOG 2. Patruzeci la suta dintre pacienti erau in stadiul I conform Sistemului International de Stadializare (ISS), 45% in stadiul II ISS si 15% in stadiul III ISS.

Eficacitatea a fost evaluata pe baza ratei raspunsului complet riguros (sCR) in ziua 100 dupa transplant si fara SFP.

Tabelul 13: Rezultate legate de eficacitate din studiul MMY3006a

D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomida-dexametazona; VTd=bortezomib-talidomida-dexametazona; BMR=boala minima reziduala; II=interval de incredere.

Bazata pe populatia in intentie de tratament.

Valoarea p provine dintr-un test Chi patrat Cochran Mantel-Haenszel.

Bazata pe pragul de 10-5.

Indiferent de raspuns conform criteriului Grupului International de Lucru pentru Mielom (IMWG).

Se utilizeaza o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilitatilor pentru tabele stratificate.

Cu o monitorizare mediana de 18,8 luni, rezultatele unei analize SFP prin cenzurarea pacientilor care au fost randomizati pentru intretinerea cu daratumumab in a doua randomizare, la data celei de-a doua randomizari au aratat HR=0,50; II 95%: 0,34, 0,75; p=0,0005. Rezultatele unei analize actualizate a SFP cu o monitorizare mediana de 44,5 luni, prin cenzurarea pacientilor care au fost randomizati pentru intretinerea cu daratumumab in a doua randomizare, au aratat HR=0,43; II 95%: 0,33, 0,55;

p < 0,0001. Valoarea mediana a SFP nu a fost atinsa in grupul D-VTd si a fost de 37,8 luni in grupul VTd.

Figura 6: Curba Kaplan-Meier pentru SFP in studiul MMY3006

Mielom multiplu recidivant/refractar

Monoterapie:

Eficacitatea si siguranta clinica a monoterapiei cu daratumumab intravenos in tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu recidivant si refractar al caror tratament anterior a inclus un inhibitor de proteazom si un medicament imunomodulator si care au inregistrat progresia bolii sub ultimul tratament a fost demonstrata in cadrul a doua studii deschise.

In studiul MMY2002, 106 pacienti cu mielom multiplu recidivant si refractar au fost tratati cu daratumumab intravenos 16 mg/kg pana la progresia bolii. Varsta medie a pacientilor a fost de 63,5 ani (interval 31-84 ani), 11% dintre pacienti au avut ≥ 75 ani, 49% au fost pacienti de sex masculin si 79% au fost caucazieni. Pacientii utilizasera anterior in medie 5 linii de tratament. Optzeci la suta dintre pacienti efectuasera anterior transplant autolog de celule stem (TACS). Tratamentele anterioare au inclus bortezomib (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) si carfilzomib (50%). La momentul initial, 97% dintre pacienti erau refractari la ultima linie de tratament, 95% erau refractari atat la inhibitori de proteazom (IP) cat si la agenti imunomodulatori (IMiD), 77% erau refractari la agenti alchilanti, 63% erau refractari la pomalidomida si 48% dintre pacienti erau refractari la carfilzomib.

Rezultatele privind eficacitatea obtinute la analiza interimara pre-planificata bazata pe evaluarea Comisiei de Evaluare Independenta (IRC) sunt prezentate in tabelul 14 de mai jos.

Tabelul 14: Rezultatele privind eficacitatea evaluate de IRC pentru studiul MMY2002

1 Criteriul final de evaluare privind eficacitatea (conform criteriilor Grupului international de lucru pentru mielom). II=interval de incredere; NE=nu poate fi estimata; MR=raspuns minim.

Rata raspunsului global (RRG) in studiul MMY2002 a fost similara, indiferent de tipul de tratament anti-mielom urmat anterior.

La actualizarea privind supravietuirea, cu o durata medie a monitorizarii de 14,7 luni, mediana SG a fost de 17,5 luni (II 95%: 13,7, nu poate fi estimata).

In studiul GEN501, 42 pacienti cu mielom multiplu recidivant si refractar au fost tratati cu daratumumab intravenos 16 mg/kg pana la progresia bolii. Varsta mediana a pacientilor a fost de 64 ani (interval 44-76 ani), 64% au fost pacienti de sex masculin si 76% au fost caucazieni. Pacientii din studiu primisera anterior in medie 4 linii de tratament. Saptezeci si patru la suta dintre pacienti au utilizat anterior TACS. Terapiile anterioare au inclus bortezomib (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) si carfilzomib (19%). La momentul initial, 76% dintre pacienti erau refractari la ultima linie de tratament, 64% erau refractari atat la IP cat si la IMiD, 60% erau fost refractari la agenti alchilanti, 36% erau refractari la pomalidomida si 17% erau refractari la carfilzomib.

Analiza interimara pre-planificata a aratat ca tratamentul cu daratumumab la doza de 16 mg/kg a condus la o RRG de 36% cu CR 5% si VGPR 5%. Durata medie de timp pana la raspuns a fost de 1 luna (interval: 0,5-3,2). Durata medie a raspunsului nu a fost atinsa (II 95%: 5,6 luni, nu poate fi estimata).

La actualizarea privind supravietuirea, cu o durata medie a monitorizarii de 15,2 luni, mediana SG nu a fost atinsa (II 95%: 19,9 luni, nu poate fi estimata), 74% dintre subiecti fiind inca in viata.

Tratament asociat cu lenalidomida

Studiul MMY3003, un studiu clinic de faza III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu daratumumab intravenos 16 mg/kg in asociere cu lenalidomida si dexametazona in doza mica (DRd) cu tratamentul cu lenalidomida si dexametazona in doza mica (Rd) la pacienti cu mielom multiplu recidivant sau refractar carora li se administrase cel putin un tratament anterior. Lenalidomida (25 mg o data pe zi, administrata pe cale orala in zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4 saptamani]) a fost utilizata impreuna cu o doza mica de dexametazona, de 40 mg/saptamana (sau o doza redusa de 20 mg/saptamana pentru pacientii cu varsta > 75 de ani sau cu IMC < 18,5). In zilele de administrare a daratumumab intravenos in perfuzie, s-au administrat 20 mg din doza de dexametazona ca medicament inaintea perfuziei, iar restul dozei s-a administrat in prima zi dupa perfuzie. Tratamentul a continuat in ambele brate de studiu, pana cand s-a inregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 569 de pacienti: 286 pentru bratul de tratament cu DRd si 283 pentru bratul cu Rd. Caracteristicile demografice si cele ale bolii la momentul initial erau similare intre daratumumab intravenos si bratul de control cu tratament activ. Varsta mediana a pacientilor a fost de 65 de ani (interval cuprins intre 34 si 89 de ani), iar varsta a 11% dintre pacienti a fost ≥ 75 de ani.

Majoritatea pacientilor (86%) utilizase anterior un IP, 55% dintre pacienti utilizasera anterior un IMiD, inclusiv 18% dintre pacientii carora li se administrase anterior lenalidomida, iar 44% dintre

pacienti utilizasera anterior atat un IP cat si un IMiD. La momentul initial, 27% dintre pacienti erau refractari la ultima linie de tratament. 18% dintre pacienti erau refractari la un singur IP, iar 21% erau refractari la bortezomib. Pacientii refractari la lenalidomida au fost exclusi din studiu.

Cu o valoare mediana a monitorizarii de 13,5 luni, analiza primara a SFP din studiul MMY3003 a aratat o imbunatatire a SFP in bratul de tratament cu DRd comparativ cu bratul de tratament cu Rd; valoarea mediana a SFP nu a fost atinsa in bratul de tratament cu DRd si a fost de 18,4 luni in bratul de tratament cu Rd (HR=0,37; II 95%: 0,27, 0,52; p < 0,0001). Rezultatele unei analize SFP actualizate efectuate dupa o monitorizare mediana de 55 de luni au continuat sa demonstreze o imbunatatire a SFP pentru pacientii din bratul DRd comparativ cu bratul Rd. Valoarea mediana a SFP a fost de 45,0 luni in bratul DRd si de 17,5 luni in bratul Rd (RR=0,44; II 95%: 0,35, 0,54;

p mai mic de 0,0001), reprezentand o scadere cu 56% a riscului de progresie a bolii sau de deces in randul pacientilor tratati cu DRd (vezi figura 7).

Figura 7: Curba Kaplan-Meier pentru SFP in studiul MMY3003

Dupa o urmarire mediana de 80 de luni, bratul de tratament cu DRd a aratat o imbunatatire a SG comparativ cu bratul de tratament cu Rd (HR=0,73; II 95%: 0,58, 0,91; p=0,0044). Valoarea mediana a SG a fost de 67,6 luni in bratul DRd si de 51,8 luni in bratul Rd.

Figura 8: Curba Kaplan-Meier pentru SG in studiul MMY3003

Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3003 sunt prezentate in tabelul 15 de mai jos.

Tabelul 15: Rezultate suplimentare legate de eficacitate din studiul MMY3003

DRd=daratumumab-lenalidomida-dexametazona; Rd=lenalidomida-dexametazona; BMR=boala minima reziduala; II=interval de incredere; NE=nu poate fi estimat.

Valoarea p din testul Chi patrat Cochran Mantel-Haenszel.

Bazata pe populatia in intentie de tratament si pragul de 10-5.

Se utilizeaza o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilitatilor. Un raport al probabilitatilor > 1 indica un avantaj pentru DRd.

Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

Tratament asociat cu bortezomib

Studiul MMY3004, un studiu clinic de faza III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu daratumumab intravenos 16 mg/kg asociat cu bortezomib si dexametazona (DVd) cu tratamentul cu bortezomib si dexametazona (Vd) la pacienti cu mielom multiplu recidivant

sau refractar la tratament carora li se administrase cel putin un tratament anterior. Bortezomib a fost administrat prin injectie subcutanata sau injectie intravenoasa, in doza de 1,3 mg/m2 de suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani (zilele 1, 4, 8 si 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 saptamani), timp de 8 cicluri de tratament in total.

Dexametazona a fost administrata pe cale orala in doza de 20 mg, in zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 si 12 ale fiecaruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe saptamana in doua din cele trei saptamani ale ciclului de bortezomib) sau in doza redusa, de 20 mg/saptamana pentru pacientii cu varsta > 75 de ani, cu IMC < 18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranta anterioara la administrarea de steroizi. In zilele de administrare a daratumumab intravenos in perfuzie, s-au administrat 20 mg din doza de dexametazona ca medicament inaintea perfuziei. Tratamentul cu daratumumab intravenos a continuat pana cand s-a inregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 498 de pacienti: 251 pentru bratul cu DVd si 247 pentru bratul cu Vd. Caracteristicile demografice si cele ale bolii la momentul initial erau similare intre daratumumab intravenos si bratul de control cu tratament activ. Valoarea mediana a varstei pacientilor a fost de 64 de ani (interval cuprins intre 30 si 88 de ani), iar varsta a 12% dintre pacienti a fost ≥ 75 de ani.

Saizecisinoua procente (69%) dintre pacienti utilizasera anterior un IP (la 66% s-a administrat bortezomib), iar 76% dintre pacienti utilizasera un IMiD (la 42% s-a administrat lenalidomida). La momentul initial, 32% dintre pacienti erau refractari la ultima linie de tratament. Treizecisitrei procente (33%) dintre pacienti erau refractari la un singur IMiD, iar 28% erau refractari la lenalidomida. Pacientii refractari la bortezomib au fost exclusi din studiu.

Cu o valoare mediana a monitorizarii de 7,4 luni, analiza primara a SFP din studiul MMY3004 a aratat o imbunatatire a SFP la bratul cu DVd fata de bratul cu Vd; valoarea mediana a SFP nu a fost atinsa in bratul de tratament cu DVd si a fost de 7,2 luni in bratul de tratament cu Vd (risc relativ [II95%]: 0,39 [0,28, 0,53]; valoare p < 0,0001). Rezultatele unei analize SFP actualizate efectuate dupa o monitorizare mediana de 50 de luni au continuat sa demonstreze o imbunatatire a SFP pentru pacientii din bratul DVd comparativ cu bratul Vd. Valoarea mediana a SFP a fost de 16,7 luni in bratul DVd si de 7,1 luni in bratul Vd (RR [II 95% CI]: 0,31 [0,24, 0,39]; p < 0,0001), reprezentand o scadere cu 69% a riscului de progresie a bolii sau de deces in randul pacientilor tratati cu DVd (vezi figura 9).

Figura 9: Curba Kaplan-Meier pentru SFP in studiul MMY3004

Dupa o urmarire mediana de 73 de luni, bratul de tratament cu DVd a aratat o imbunatatire a SG comparativ cu bratul de tratament cu Vd (HR=0,74; II 95%: 0,59, 0,92; p=0,0075). Valoarea mediana a SG a fost de 49,6 luni in bratul DVd si de 38,5 luni in bratul Vd.

Figura 10: Curba Kaplan-Meier pentru SG in studiul MMY3004

Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3004 sunt prezentate in tabelul 16 de mai jos.

Tabelul 16: Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din Studiul MMY3004

DVd=daratumumab-bortezomib-dexametazona; Vd=bortezomib-dexametazona; BMR=boala minima reziduala; II=interval de incredere; NE=nu poate fi estimat.

Valoarea p din testul Chi patrat Cochran Mantel-Haenszel.

Bazata pe populatia in intentie de tratament si pragul de 10-5.

Se utilizeaza o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilitatilor. Un raport al probabilitatilor > 1 indica un avantaj pentru DVd.

Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

Electrofiziologia cardiaca

Daratumumab este o proteina mare cu o probabilitate redusa de interactiune directa cu canalele de ioni. Efectul daratumumab asupra intervalului QT a fost evaluat intr-un studiu deschis cu 83 pacienti

(studiul GEN501) cu mielom multiplu recidivant si refractar, dupa perfuzia cu daratumumab (4 pana la 24mg/kg). O analiza lineara mixta FC-FD nu a indicat o crestere mare a intervalului QTcF ( de exemplu, mai mare de 20ms) la Cmax de daratumumab.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu DARZALEX la toate subgrupele de copii si adolescenti in mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
La pacientii cu mielom multiplu, expunerea la daratumumab intr-un studiu monoterapeutic ulterior administrarii dozei recomandate de 1800 mg de DARZALEX forma farmaceutica subcutanata (saptamanal timp de 8 saptamani, bi-saptamanal timp de 16 saptamani, ulterior lunar), comparativ cu 16 mg/kg daratumumab intravenos cu acelasi plan de administrare, a indicat non-inferioritatea criteriului co-primar final de evaluare al Ctrough maxim (pre-doza ciclul 3, ziua 1), cu o medie ± SD de 593 ± 306 µg/mL comparativ cu 522 ± 226 µg/mL pentru daratumumab intravenos, cu o rata medie geometrica de 107,93% (90% II: 95,74-121,67).

Intr-un studiu combinat, AMY3001, la pacientii cu amiloidoza AL, Ctrough maxim (pre-doza ciclul 3, ziua 1) a fost similar cu cel al pacientilor cu mielom multiplu cu o medie ± SD de 597 ± 232 µg/mL ca urmare a administrarii dozei recomandate de 1800 mg de DARZALEX forma subcutanata (saptamanal, timp de 8 saptamani, la doua saptamani timp de 16 saptamani, apoi lunar).

In urma administrarii dozei recomandate de 1800 mg DARZALEX solutie injectabila subcutanata, concentratiile de varf (Cmax) au crescut de 4,8 ori, iar expunerea totala (AUC0-7 zile) a crescut de 5,4 ori de la prima doza la ultima doza saptamanala (a opta doza). Cele mai mari concentratii minime pentru DARZALEX solutie injectabila subcutanata sunt observate de obicei la sfarsitul regimurilor de dozaj bi-saptamanale, atat la monoterapie, cat si la tratament asociat.

La pacientii cu mielom multiplu, concentratiile minime simulate in urma administrarii a 6 doze saptamanale de 1800 mg DARZALEX solutie injectabila subcutanata in tratament asociat au fost similare cu doza de 1800 mg DARZALEX solutie injectabila subcutanata in monoterapie.

La pacientii cu mielom multiplu, expunerea la daratumumab in cadrul unui studiu combinat cu pomalidomida si dexametazona (studiul MMY3013) a fost similara cu cea din monoterapie, cu Ctrough maxim (pre-doza ciclul 3 ziua 1) cu o medie ± SD de 537±277 µg/mL ca urmare a administrarii dozei recomandate de 1800 mg de DARZALEX solutie injectabila subcutanata (saptamanal, timp de

8 saptamani, la doua saptamani, timp de 16 saptamani, apoi lunar). Absorbtie si distributie

La doza recomandata de 1800 mg la pacientii cu mielom multiplu, biodisponibilitatea absoluta a DARZALEX solutie injectabila subcutanata este 69%, cu o rata de absorbtie de 0,012 ora-1, cu concentratii maxime produse la 70 - 72 h (Tmax). La doza recomandata de 1800 mg la pacientii cu amiloidoza AL, biodisponibilitatea absoluta nu a fost estimata, constanta ratei de absorbtie a fost de 0,77 zile-1 (8,31% CV) si s-au atins concentratii maxime la 3 zile.

Estimarea model medie prognosticata a volumului de distributie pentru compartimentul central a fost de 5,25 l (36,9% CV), iar compartimentului periferic (V2) a fost de 3,78 l in monoterapia cu daratumumab, iar estimarea model medie a volumului de distributie pentru V1 a fost de 4,36 l (28,0% CV) si V2 a fost de 2,80 l atunci cand daratumumab a fost administrat in asociere cu pomalidomida si dexametazona la pacientii cu mielom multiplu. La pacientii cu amiloidoza AL, volumul aparent estimat dupa model, de distributie dupa administrarea subcutanata, este de 10,8 l (3,1% CV). Aceste rezultate sugereaza ca daratumumab este localizat in principal in sistemul vascular, cu o distributie limitata in tesutul extravascular.

Metabolism si eliminare

Daratumumab prezinta o farmacocinetica deopotriva de concentratie si dependenta de timp, cu eliminare paralela liniara si non-liniara (saturabila) caracteristica clearance-ului mediat de tinta. Valoarea medie a clearance-ului de daratumumab estimata pe baza modelului FC populational este de 4,96 ml/h (58,7% CV) in monoterapia cu daratumumab si 4,32 ml/h (43,5% CV) atunci cand daratumumab este administrat in asociere cu pomalidomida si dexametazona la pacientii cu mielom multiplu. La pacientii cu amiloidoza AL, clearance-ul aparent dupa administrarea subcutanata este de 210 ml/zi (4,1% CV). Media geometrica model pentru timpul de injumatatire asociata cu eliminarea liniara este de 20,4 zile (22,4% CV) in monoterapia cu daratumumab si 19,7 zile (15,3% CV) atunci cand daratumumab a fost administrat in asociere cu pomalidomida si dexametazona la pacientii cu mielom multiplu si 27,5 zile (74,0% CV) la pacientii cu amiloidoza AL. Pentru regimurile monoterapeutic si asociat, starea stabila este obtinuta la aproximativ 5 luni pentru fiecare perioada de dozare de 4 saptamani la doza si planul recomandate (1800 mg; o data pe saptamana timp de

8 saptamani, la fiecare 2 saptamani timp de 16 saptamani, si ulterior la fiecare 4 saptamani).

A fost efectuata o analiza FC populationala utilizand date din monoterapia si tratamentul asociat cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata din studiile privind mielomul multiplu, iar expunerile FC prognozate sunt rezumate in tabelul 17.

Tabelul 17: Expunerea la daratumumab in urma administrarii de DARZALEX forma farmaceutica subcutanata (1800 mg) sau daratumumab intravenos (16 mg/kg) in monoterapie la pacientii cu mielom multiplu

A fost efectuata o analiza FC populationala utilizand date din terapia asociata cu DARZALEX solutie injectabila subcutanata la pacientii cu amiloidoza AL, cu date de la 211 pacienti. La doza recomandata de 1800 mg, concentratiile prognozate de daratumumab au fost usor mai mari, dar in general s-au situat in acelasi interval, in comparatie cu pacientii cu mielom multiplu.

Tabelul 18: Expunerea la daratumumab ca urmare a administrarii de DARZALEX forma subcutanata (1800 mg) la pacientii cu amiloidoza AL

Grupe speciale de pacienti

Varsta si sex

Pe baza analizelor FC populationale la pacientii (33-92 ani) cu monoterapie sau diverse tratamente asociate, varsta nu a avut niciun efect semnificativ statistic asupra FC daratumumab. Nu este necesara o individualizare a pacientilor pe baza varstei.

Sexul a avut un efect statistic semnificativ asupra parametrilor FC la pacientii cu mielom multiplu, dar nu si la pacientii cu amiloidoza AL. S-au observat expuneri putin mai mari la femei decat la barbati, dar diferenta de expunere nu a fost considerata semnificativa clinic. Nu este necesara o individualizare a pacientilor pe baza sexului.

Insuficienta renala

Nu au fost efectuate studii formale cu DARZALEX forma farmaceutica subcutanata la pacienti cu insuficienta renala. Au fost efectuate analize FC populationale pe baza datelor pre-existente privind functia renala la pacientii cu mielom multiplu tratati cu DARZALEX forma farmaceutica subcutanata in monoterapie sau diverse tratamente asociate la pacientii cu mielom multiplu sau amiloidoza AL. Nu s-au observat diferente importante din punct de vedere clinic privind expunerea la daratumumab intre pacientii cu insuficienta renala si cei cu functie renala normala.

Insuficienta hepatica

Nu au fost efectuate studii formale cu DARZALEX forma farmaceutica subcutanata la pacienti cu insuficienta renala.

Au fost efectuate analize FC populationale la pacienti cu mielom multiplu tratati cu DARZALEX forma farmaceutica subcutanata in monoterapie sau diverse tratamente asociate la pacienti cu mielom multiplu si amiloidoza AL. Nu au fost observate diferente clinice importante in expunerea la daratumumab intre pacientii cu functie hepatica normala si insuficienta hepatica usoara. Au fost foarte putini pacienti cu insuficienta hepatica moderata si severa pentru a trage concluzii relevante privind aceste grupuri

Rasa

Pe baza analizelor FC populationale efectuate in randul pacientilor tratati cu DARZALEX formula subcutanata in monoterapie sau in diverse tratamente asociate, expunerea la daratumumab a fost similara intre rase.

Greutatea corporala

Administrarea in doza fixa de DARZALEX 1800 mg forma farmaceutica subcutanata in monoterapie a condus la o expunere adecvata pentru toate subgrupurile de greutate corporala. La pacientii cu mielom multiplu, valoarea medie ciclu 3 ziua 1 Ctrough in subgrupul de greutate corporala redusa

(≤ 65 kg) a fost cu 60% mai mare, iar in subgrupul de greutate corporala mare (> 85 kg), cu 12% mai mic decat la subgrupul cu daratumumab intravenos. La unii pacienti cu o greutate corporala > 120 kg, a fost observata o expunere redusa care poate conduce la scaderea eficacitatii. Totusi, aceasta observatie se bazeaza pe un numar limitat de pacienti.

La pacientii cu amiloidoza AL, nu s-au observat diferente semnificative ale Ctrough de la o greutate corporala la alta.

Date preclinice de siguranta

Datele toxicologice au fost obtinute din studii cu daratumumab la cimpanzei si cu un anticorp surogat anti-CD38 la maimute cynomolgus. Nu au fost efectuate teste privind toxicitatea cronica.

Nu au fost efectuate studii la animale pentru stabilirea potentialului carcinogenic al daratumumab.

Nu au fost efectuate studii la animale pentru a evalua efectele potentiale ale daratumumab asupra reproducerii sau dezvoltarii sau pentru a determina posibilele efecte asupra fertilitatii la masculi sau femele.

Nu au fost efectuate studii de cancerigenitate, genotoxicitate sau fertilitate pentru hialuronidaza umana recombinanta. Nu s-au observat efecte asupra tesuturilor si functiei reproductive si nicio expunere sistemica de hialuronidaza la maimute carora li s-au administrat subcutanat 22000 U/kg/saptamana (de 12 ori mai mult decat doza umana) timp de 39 saptamani. Deoarece hialuronidaza este o forma recombinanta a hialuronidazei umane endogene, nu sunt preconizate efecte de cancerigenicitate, mutageneza sau asupra fertilitatii.