Davia 10mg, 30 comprimate filmate, Terapia

Indicatii
Davia este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat-severe ale dementei Alzheimer.

Dozaj
Doze Adulti/varstnici

Tratamentul se initiaza cu 5 mg pe zi (in doza unica pe zi). Doza de 5 mg pe zi trebuie mentinuta pentru o perioada de cel putin o luna, durata necesara evaluarii primelor raspunsuri clinice la tratament si pentru a permite atingerea starii de echilibru a concentratiilor plasmatice de clorhidrat de donepezil. Dupa evaluarea clinica a rezultatelor, dupa prima luna de tratament cu 5 mg pe zi, doza poate fi crescuta la 10 mg pe zi (in doza unica). Doza maxima recomandata pe zi este de 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost evaluate in studii clinice.

Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de catre un medic cu experienta in diagnosticarea si tratamentul dementei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit in concordanta cu ghidurile aprobate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie initiat numai in cazul in care exista o persoana care sa poata supraveghea regulat modul in care pacientul utilizeaza medicamentul.

Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. De aceea, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic. Intreruperea tratamentului trebuie luata in considerare atunci cand efectul terapeutic nu mai este evident. Raspunsul individual la donepezil nu poate fi prevazut.

Dupa intreruperea tratamentului se observa disparitia treptata a efectelor benefice ale donepezilului. Copii si adolescenti

Clorhidratul de donepezil nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Insuficienta hepatica si renala

La pacientii cu insuficienta renala, poate fi utilizata o schema terapeutica similara, deoarece clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influentat de aceasta afectiune.

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, datorita unei eventuale expuneri crescute, cresterea dozelor trebuie efectuata in functie de tolerabilitatea individuala (vezi pct. 5.2). Nu exista date referitoare la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Mod de administrare

Davia se administreaza oral, seara, chiar inainte de culcare.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la derivatii piperidinici sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Nu s-a investigat utilizarea donepezilului la pacientii cu dementa Alzheimer severa, cu alte tipuri de dementa sau alte tipuri de tulburari de memorie (de exemplu declinul cognitiv indus de varsta inaintata).

Anestezie

Donepezilul, fiind un inhibitor de colinesteraza, poate accentua relaxarea musculara de tip succinilcolinic, in timpul anesteziei.

Afectiuni cardiovasculare

Datorita actiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesteraza pot exercita efecte vagotonice asupra frecventei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea aparitiei acestui tip de actiune poate fi importanta, indeosebi la pacientii cu boala de nod sinusal sau alte tulburari ale conducerii supraventriculare, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.

Au fost raportate cazuri de sincopa si convulsii. La evaluarea acestor pacienti, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei unor blocuri cardiace sau a unor pauze sinusale lungi.

Dupa punerea pe piata au existat rapoarte privind prelungirea intervalului QTc si torsada varfurilor (vezi pct. 4.5 si 4.8). Se recomanda precautie la pacientii cu antecedente preexistente sau familiale de prelungire a intervalului QTc, la pacientii tratati cu medicamente care afecteaza intervalul QTc sau la pacientii cu boala cardiaca preexistenta relevanta (de exemplu, insuficienta cardiaca necompensata, infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburari electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie).

Poate fi necesara monitorizarea clinica (ECG).

Afectiuni gastro-intestinale

Pacientii cu risc crescut de aparitie a ulcerului, de exemplu cei cu boala ulceroasa in antecendente sau cei tratati concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizati din punct de vedere al simptomatologiei. Totusi, studiile clinice cu donepezil nu au aratat cresterea incidentei bolii ulceroase peptice sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu placebo.

Afectiuni uro-genitale

Colinomimeticele pot determina retentie urinara, desi acest lucru nu a fost observat in timpul studiilor clinice cu donepezil.

Afectiuni neurologice

Convulsii: se presupune faptul ca substantele colinomimetice pot avea un anumit potential de inducere a convulsiilor generalizate. Totusi, convulsiile pot fi, de asemenea, o manifestare in cadrul bolii Alzheimer.

Colinomimeticele pot avea potential de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.

Sindromul neuroleptic malign (SNM)

SNM - o afectiune care pune viata in pericol si se caracterizeaza prin hipertermie, rigiditate musculara, instabilitate vegetativa, alterarea constientei si concentratii plasmatice crescute de creatin fosfokinaza - a fost raportat foarte rar in asociere cu donepezil, in special la pacientii care au primit si antipsihotice concomitente. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta.

Daca un pacient prezinta semne si simptome care indica SNM sau are febra mare inexplicabila fara alte manifestari clinice ale SNM, tratamentul trebuie intrerupt.

Afectiuni pulmonare

Datorita actiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesteraza trebuie recomandati cu prudenta pacientior cu antecedente de astm bronsic sau boala pulmonara obstructiva cronica.

Trebuie evitata administrarea concomitenta a donepezilului cu alti inhibitori de acetilcolinesteraza, agonisti sau antagonisti ai sistemului colinergic.

Insuficienta hepatica severa

Nu exista date cu privire la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Mortalitatea in cadrul studiilor clinice la pacientii cu dementa vasculara

Au fost efectuate trei studii clinice, cu o durata de 6 luni, care au inclus pacienti care intruneau criteriile NINDS-AIREN privind dementa vasculara (DV) probabila sau posibila. Criteriile NINDS- AIREN sunt concepute pentru identificarea pacientilor la care dementa pare sa fie datorata exclusiv unor cauze vasculare si pentru a exclude pacientii cu boala Alzheimer. In cadrul primului studiu, incidenta mortalitatii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil si 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. In cadrul celui de-al doilea studiu, incidenta mortalitatii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 3/215 (1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil si 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. In cadrul celui de-al treilea studiu, incidenta mortalitatii a fost 11/648 (1,7%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil si 0/326 (0%) la administrarea placebo. In cele trei studii DV combinate, incidenta mortalitatii in grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totusi, aceasta diferenta nu a fost semnificativa statistic. Majoritatea deceselor survenite la pacientii carora li s-a administrat clorhidrat de donepezil sau placebo pare a fi datorate unor cauze vasculare diferite, care pot fi de asteptat la populatia in varsta, cu afectiuni vasculare subiacente. O analiza a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale si non-letale, nu a evidentiat nicio diferenta intre incidente, in grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

In studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) si in studiile combinate efectuate la pacienti cu boala Alzheimer si alte demente, incluzand dementa vasculara (n total = 6888), incidenta mortalitati in grupurile la care s-a administrat placebo a depasit numeric incidenta in grupurile la care s-a administrat clorhidrat de donepezil.

Lactoza monohidrat

Acest medicament contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc si de torsada a varfurilor in cazul administrarii de donepezil. Se recomanda precautie atunci cand donepezil se utilizeaza concomitent cu alte medicamente despre care se stie ca prelungesc intervalul QTc si poate fi necesara monitorizarea clinica (ECG). Printre exemple se numara:

antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidina) Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodarona, sotalol);

anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilina);

alte antipsihotice (de exemplu, derivati de fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona) Anumite antibiotice (de exemplu, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina).

La om, clorhidratul de donepezil si/sau oricare dintre metabolitii sai nu inhiba metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influentata de administrarea concomitenta de digoxina sau cimetidina. Studiile in vitro au demonstrat faptul ca izoenzimele 3A4 si, in mai mica masura, 2D6 ale citocromului P 450 sunt implicate in metabolizarea donepezilului. Studiile de interactiune, efectuate in vitro, au demonstrat ca inhibitorii CYP3A4 si 2D6, respectiv ketoconazolul si chinidina, inhiba metabolizarea donepezilului. Ca urmare, acestia si alti inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul si eritromicina si inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.

In cadrul unui studiu efectuat la voluntari sanatosi, ketaconazolul a crescut concentratiile plasmatice medii ale donepezilului cu aproximativ 30%.

Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina si alcoolul etilic, pot reduce concentratia plasmatica a donepezilului. Deoarece intensitatea efectului inhibitor sau inductor enzimatic nu este cunoscuta, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu atentie.

Clorhidratul de donepezil poate interactiona cu medicamentele cu actiune anticolinergica.

De asemenea, exista posibilitatea unei actiuni sinergice, in cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare, agonisti colinergici sau medicamente beta-blocante, cu actiune asupra conducerii cardiace.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte teratogene, dar au demonstrat efecte teratogene peri- si post- natale (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.

Donepezil nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptare

La sobolani, donepezilul este excretat in lapte.

La om, nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil este excretat in lapte si nu exista studii efectuate la femeile care alapteaza. Ca urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie sa alapteze.

Condus auto
Donepezilul are o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Dementa poate determina alterarea capacitatii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, donepezilul poate induce fatigabilitate, ameteli si crampe musculare, in special la initierea tratamentului sau la cresterea dozelor.

Medicul curant trebuie sa evalueze periodic capacitatea pacientilor tratati cu donepezil de a continua sa conduca vehicule sau de a folosi utilaje complexe.

Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse sunt diareea, crampele musculare, fatigabilitatea, greata, varsaturile si insomnia.

Reactiile adverse care au fost raportate mai frecvent decat intr-un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.

Frecventele sunt definite dupa cum urmeaza:

foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10);

mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000);

foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

*La evaluarea pacientilor pentru depistarea sincopei sau convulsiilor, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei unor blocuri cardiace sau a pauzelor sinusale lungi (vezi pct. 4.4).

**Cazurile raportate de halucinatii, vise neobisnuite, cosmaruri, agitatie si comportament agresiv s-au remis prin reducerea dozei sau intreruperea tratamentului.

***In cazurile de disfunctie hepatica de etiologie necunoscuta, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu donepezil.

****S-a raportat faptul ca rabdomioliza apare independent de sindromul neuroleptic malign si in asociere temporala stransa cu initierea tratamentului cu donepezil sau cu marirea dozei.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
La soareci si sobolani, dupa administrarea unei doze orale unice, doza medie letala estimata de clorhidrat de donepezil este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg, doza care reprezinta aproximativ de 225, respectiv de 160 de ori doza maxima recomandata la om, de 10 mg pe zi. La animale, au fost observate semne de stimulare colinergica, dependente de doza, care includ: reducerea miscarilor spontane, pozitie de pronatie, mers ezitant, lacrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, salivatie, mioza, fasciculatii si hipotermie.

Supradozajul cu inhibitorii colinesterazei poate determina crize colinergice caracterizate prin: greata severa, varsaturi, sialoree, transpiratie, bradicardie, hipotensiune arteriala, deprimare respiratorie, colaps si convulsii.

Este posibila agravarea slabiciunii musculare care poate duce la deces daca este implicata musculatura respiratorie.

Similar oricarui caz de supradozaj, trebuie utilizate masurile generale de sustinere a functiilor vitale. Pentru supradozajul cu donepezil, pot fi utilizate ca antidot anticolinergice tertiare cum este atropina. Se recomanda administrarea intravenoasa de sulfat de atropina: o doza initiala de 1 pana la 2 mg i.v., urmand ca dozele urmatoare sa fie ajustate in functie de raspunsul clinic. Au fost raportate raspunsuri atipice in ceea ce priveste tensiunea arteriala si frecventa cardiaca si la alte colinomimetice, atunci cand au fost administrate concomitent cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil si/sau metabolitii sai pot fi eliminati prin dializa (hemodializa, dializa peritoneala sau hemofiltrare).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul dementei, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA02

Mecanism de actiune

Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific si reversibil al acetilcolinesterazei, principala colinesteraza din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are un efect inhibitor de 1000 de ori mai puternic asupra acestei enzime decat butirilcolinesteraza, o enzima prezenta, in special, in afara sistemului nervos central.

Dementa Alzheimer

La pacientii cu dementa Alzheimer, inclusi in studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de 5 mg sau 10 mg clorhidrat de donepezil a determinat, dupa atingerea concentratiilor plasmatice la starea de echilibru, o inhibitie a activitatii acetilcolinesterazei (masurata in membrana eritrocitului) de 63,6%, respectiv 77,3%, dupa administrarea dozei.

S-a demonstrat ca inhibarea acetilcolinesterazei (AchE) de catre clorhidratul de donepezil, la nivel eritrocitar, se coreleaza cu modificarile ADAS-cog, o scala sensibila care evalueaza selectiv parametrii functiei cognitive.

Potentialul clorhidratului de donepezil de a influenta evolutia afectiunii neuropatologice de fond, nu a fost studiat. Prin urmare, nu se poate considera ca donepezilul poate influenta progresia bolii.

Eficacitatea tratamentului dementei Alzheimer cu donepezil a fost investigata in patru studii placebo- controlate, 2 cu o durata de 6 luni si 2 cu o durata de 1 an.

In studiul clinic cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiza la finalizarea tratamentului cu donepezil, utilizandu-se o combinatie de trei criterii de eficacitate:

ADAS-Cog (pentru masurarea performantelor cognitive), analiza modificarilor percepute de catre clinician pe baza de interviu si date oferite de persoana care ingrijeste bolnavul CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - (pentru masurarea functiilor globale) si subscala de activitati cotidiene din cadrul scalei de evaluare a dementei clinice - Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (pentru masurarea capacitatilor de relationare in comunitate, la domiciliu, activitatilor legate de pasiuni si igiena personala).

Pacientii care respecta criteriile de mai jos au fost considerati ca au raspuns la tratament.

Raspuns = Imbunatatirea scorului ADAS-Cog cu cel putin 4 puncte.

Fara deteriorarea CIBIC

Fara deteriorari in subscala de activitati cotidiene din cadrul scalei de apreciere a dementei clinice

*p mai mic de 0,05

**p mai mic de 0,01

Donepezilul a determinat o crestere semnificativa statistic, dependenta de doza, a procentului de pacienti considerati ca au raspuns la tratament.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 3 pana la 4 ore dupa administrarea orala. Concentratiile plasmatice si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp cresc proportional cu doza. Timpul terminal de injumatatire plasmatica prin distributie este de aproximativ 70 de ore, astfel incat administrarea repetata de doze unice zilnice determina atingerea treptata a starii de echilibru. Starea de echilibru aproximativa este atinsa in decurs de 3 saptamani de la initierea terapiei. Dupa atingerea starii de echilibru, concentratiile plasmatice ale clorhidratului de donepezil si activitatea sa farmacodinamica prezinta variatii foarte mici pe parcursul zilei. Absorbtia clorhidratului de donepezil nu este influentata de prezenta alimentelor.

Distributie

Clorhidratul de donepezil se leaga in proportie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Nu este cunoscuta proportia de legare de proteinele plasmatice a metabolitului activ, 6-O-demetil-donepezil. Distributia clorhidratului de donepezil in diferite tesuturi ale corpului nu a fost complet studiata.

Totusi, intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi de sex masculin, la 240 de ore dupa administrarea unei doze unice zilnice de 5 mg clorhidrat de donepezil, marcat cu 14C, aproximativ 28% din substanta marcata nu a fost regasita. Aceasta sugereaza faptul ca clorhidratul de donepezil si/sau metabolitii sai pot persista in organism mai mult de 10 zile.

Metabolizare/excretie

Clorhidratul de donepezil este excretat in urina, nemodificat si metabolizat prin intermediul sistemului citocromului P450 in mai multi metaboliti, care nu au fost, inca, identificati in intregime. Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil, marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatica, exprimata ca procent din doza administrata, a fost regasita in principal sub forma de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11%-singurul metabolit care are activitate similara clorhidratului de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-demetil-donepezil (7%) si glucuronoconjugatul 5-O-demetil-donepezil (3%).

Aproximativ 57% din radioactivitatea totala a fost regasita in urina (17% sub forma de donepezil nemodificat) si 14,5% a fost regasita in materiile fecale, fapt care sugereaza ca biotransformarea si excretia urinara reprezinta principalele cai de eliminare. Nu exista dovezi care sa sustina existenta unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil si/sau a unuia dintre metabolitii sai.

Concentratiile plasmatice ale donepezilului se pot diminua, cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 70 de ore.

Sexul, rasa si fumatul nu au avut nicio influenta semnificativa asupra concentratiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiata in mod special la subiectii varstnici sanatosi, la pacienti cu dementa Alzheimer sau cu dementa vasculara. Totusi, la acesti pacienti, concentratiile plasmatice medii au fost apropiate de cele inregistrate la voluntarii tineri, sanatosi.

Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata au prezentat concentratii plasmatice crescute ale ale donepezilului, la starea de echilibru: valorile medii ale ASC cu 48% si ale Cmax cu 39% (vezi pct. 4.2).

5.3. Date preclinice de siguranta
Studii extinse efectuate la animalele de laborator au demonstrat ca aceasta substanta activa induce putine efecte, altele decat efectele farmacologice intentionate, concordante cu activitatea sa de stimulator colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezilul nu a dovedit efect mutagen in testele de mutagenitate efectuate pe linii celulare bacteriene sau de mamifere.

In vitro, au fost observate unele efecte clastogene, dar numai la concentratii evident toxice pentru celule, care depasesc de peste 3000 de ori concentratiile plasmatice la starea de echilibru.

In vivo, pe modele micronucleare, la soarece, nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotoxice.

Nu exista dovezi care sa sustina potentialul oncogen in studiile de carcinogeneza pe termen lung, efectuate fie la sobolani, fie la soareci.

Clorhidratul de donepezil nu are efecte asupra fertilitatii la sobolani si nu a fost teratogen la sobolani sau iepuri, dar a avut un usor efect asupra numarului puilor nascuti morti si a supravietuirii prematurilor, atunci cand a fost administrat femelelor de sobolan gestante, in doze de 50 de ori mai mari decat doza administrata la om (vezi pct. 4.6).