Diane 35 0.35mg, 21 comprimate, Bayer

Indicatii

Tratamentul formelor moderate pana la severe al acneei determinata de sensibilitatea la androgeni (insotite sau nu de seboree) si/sau al hirsutismului, la femeile de varsta fertila.

Diane-35 trebuie utilizat pentru tratamentul acneei numai dupa ce tratamentul topic sau tratamentul cu antibiotice administrate sistemic au esuat.

Deoarece Diane-35 este si un contraceptiv hormonal, acesta nu trebuie utilizat in asociere cu alte contraceptive hormonale (vezi pct. 4.3).

Dozaj
Mod de administrare Administrare orala. Doze

Cum se administreaza Diane-35

Desi Diane-35 actioneaza ca un contraceptiv oral, nu trebuie administrat femeilor doar pentru contraceptie, dar trebuie recomandat femeilor care necesita un tratament pentru afectiunile androgen- dependente descrise anterior.

Tratamentele contraceptive hormonale administrate anterior trebuie intrerupte deoarece acestea vor expune pacientele la doze excesive de hormoni.

Diane-35 trebuie administrat regulat pentru a obtine eficacitate terapeutica si protectia contraceptiva ceruta. Schema terapeutica a Diane-35 este cea utilizata in mod obisnuit la majoritatea

contraceptivelor orale combinate. Astfel, trebuie luate in considerare aceleasi reguli de administrare. Contraceptivele orale combinate, atunci cind sunt administrate corect, au o rata de esec contraceptiv pe an de aproximativ 1%.

Administrarea neregulata de Diane-35 poate duce la sangerari intermenstruale si poate scadea efectul terapeutic si efectul contraceptiv.

Drajeurile trebuie administrate in ordinea indicata pe blister in fiecare zi, la aproximativ aceeasi ora, cu putin lichid, cat este nevoie. Trebuie sa se administreze cate un drajeu in fiecare zi timp de 21 zile consecutiv. Fiecare blister ulterior va fi inceput dupa un interval de 7 zile in care nu se administreaza drajeuri, in timpul caruia apare sangerarea de intrerupere. Aceasta incepe de obicei in ziua 2-3 dupa administrarea ultimului drajeu si este posibil sa nu se opreasca inainte de inceperea urmatorului blister.

Cum se incepe tratamentul cu Diane-35
In cazul in care nu s-a utilizat un alt contraceptiv hormonal (in ultima luna)

Administrarea drajeului trebuie sa inceapa in ziua 1 a ciclului menstrual al femeii (prima zi a sangerarii menstruale). Este permis sa se inceapa administrarea din ziua 2-5, dar pe perioada primului ciclu se recomanda suplimentar o metoda de bariera in primele 7 zile ale administrarii drajeului.

In cazul trecerii de la un contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture transdermic

Femeia trebuie sa inceapa administrarea Diane-35 de preferinta in ziua urmatoare ultimului drajeu care contine hormon din precedentul COC, dar cel mai tarziu in ziua care urmeaza intervalului fara drajeu sau cu drajeu fara hormon al precedentului COC. In cazul in care se utilizeaza ca metoda de contraceptie inelul vaginal sau plasturele contraceptiv, administrarea Diane-35 va incepe de preferat in ziua indepartarii ultimului inel sau plasture din pachet, dar cel mai tarziu in ziua in care ar urma o noua aplicare.

In cazul trecerii de la o metoda bazata numai pe progestogen (minipilula, injectie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin care elibereaza progestogen (DIU)

Femeia poate trece in orice zi de la minipilula contraceptiva cu progestogen (de la implant sau DIU in ziua indepartarii sale, de la un produs injectabil in momentul in care trebuie facuta urmatoarea injectie), dar in toate aceste cazuri pacientele trebuie sfatuite sa utilizeze suplimentar o metoda de bariera in primele 7 zile ale administrarii drajeului.

Dupa un avort in primul trimestru

Femeia poate incepe imediat administrarea drajeurilor. Cand se procedeaza astfel, nu are nevoie de masuri contraceptive suplimentare.

Dupa nastere sau dupa un avort in al doilea trimestru

Pentru femeile care alapteaza vezi punctul 4.6.

Femeile trebuie sfatuite sa inceapa in ziua 21 - 28 dupa nastere sau dupa un avort in al doilea trimestru. Daca se incepe mai tarziu, femeia trebuie sfatuita sa utilizeze suplimentar o metoda de bariera in primele 7 zile ale administrarii drajeului. Totusi, daca a avut loc deja un contact sexual, trebuie exclusa sarcina inainte de inceperea utilizarii Diane-35 sau femeia trebuie sa astepte prima menstruatie.

Cum se administreaza drajeurile omise
Daca au trecut mai putin de 12 ore de la omiterea unui drajeu, protectia contraceptiva nu este redusa. Femeia trebuie sa ia drajeul cat de repede dupa ce si-a amintit si sa continue sa ia drajeurile urmatoare la ora obisnuita.

Daca au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unui drajeu, protectia contraceptiva poate fi redusa. Administrarea drajeurilor omise se poate face dupa urmatoarele doua reguli de baza:

administrarea drajeurilor nu trebuie intrerupta mai mult de 7 zile.

este necesara o perioada de 7 zile de administrare neintrerupta a drajeurilor pentru a obtine supresia adecvata a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.

Sfaturi in caz de tulburari gastrointestinale
In caz de tulburari gastrointestinale grave, absorbtia poate sa nu fie completa si trebuie luate masuri contraceptive suplimentare.

Daca varsaturile apar in interval de 3-4 ore dupa administrarea drajeului, se aplica recomandarile privind drajeurile omise (vezi subpunctul Cum se administreaza drajeurile omise).

Daca pacienta nu doreste sa modifice schema sa obisnuita de administrare a drajeurilor, ea va trebui sa ia drajeurile suplimentare necesare din alt blister.

Durata de utilizare
Timpul pana la ameliorarea simptomelor este de cel putin trei luni. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie evaluata periodic de catre medicul curant.

Durata de utilizare depinde de severitatea simptomelor de androgenizare si de raspunsul acestora la tratament. In general, tratamentul trebuie urmat mai mult de cateva luni. De obicei, acneea si seboreea raspund la tratament mai repede decat hirsutismul sau alopecia.

Se recomanda sa se administreze Diane-35 inca cel putin 3 - 4 cicluri dupa ce semnele de androgenizare s-au ameliorat. Daca apare o recidiva la cateva saptamani sau luni dupa intreruperea administrarii drajeurilor, tratamentul cu Diane-35 poate fi reluat.

In cazul reluarii administrarii Diane-35 (dupa o perioada de 4 saptamani sau mai mult fara contraceptiv) trebuie luata in considerare cresterea riscului de TEV (tromboembolism venos) (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienti
Copii si adolescente

Siguranta si eficacitatea Diane-35 la copii si adolescente cu varsta pana la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date, prin urmare, Diane-35 nu poate fi recomandat pentru utilizare la copii si adolescente cu varsta sub 18 ani.

Persoane in varsta

Nu este indicat. Diane-35 nu este indicat dupa menopauza.

Insuficienta hepatica

Diane-35 este contraindicat la femeile cu insuficienta hepatica severa atata timp cat functia ficatului nu isi revine la normal (vezi pct. 4.3).

Insuficienta renala

Diane-35 nu a fost studiat specific la pacientii cu insuficienta renala. Datele actuale nu sugereaza o schimbare a tratamentului la aceasta categorie de pacienti.

Contraindicatii
Preparatele care contin combinatii estrogen/progesteron nu trebuie utilizate in prezenta oricareia dintre situatiile prezentate mai jos. Daca oricare dintre aceste afectiuni apare pentru prima oara pe perioada utilizarii lor, administrarea medicamentului trebuie intrerupta imediat

Utilizarea concomitenta cu un alt contraceptiv hormonal (vezi pct. 4.1)

Tromboza venoasa in antecedente sau in prezent (tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara)

Tromboza arteriala in antecedente sau in prezent (de exemplu, infarct miocardic) sau afectiuni prodromale (de exemplu, angina pectorala, atac ischemic tranzitoriu)

Accident vascular cerebral in antecedente sau in prezent

Risc crescut de tromboza venoasa si arteriala (vezi pct 4.4)

Prezenta de factor(i) de risc multiplu(i) sau sever(i) pentru tromboza venoasa sau arteriala (vezi pct. 4.4) cum sunt:

diabetul zaharat cu simptome vasculare

hipertensiunea arteriala severa

dislipoproteinemie severa

Predispozitie ereditara sau dobandita pentru tromboza venoasa sau arteriala, cum sunt rezistenta la proteina C activata (APC), deficitul de antitrombina III, deficitul de proteina C, deficitul de proteina S, hiperhomocisteinemia si anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic)

Antecedente de migrena cu simptome neurologice focale

Diabet zaharat cu complicatii vasculare

Afectiuni hepatice severe cat timp valorile functiilor hepatice nu au revenit la normal

Prezenta sau existenta unor antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne)

Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu ale organelor genitale sau ale sanilor)

Sangerare vaginala nediagnosticata

Sarcina cunoscuta sau suspectata

Alaptare

Hipersensibilitate la acetat de ciproterona, etinilestradiol sau la oricare dintre excipienti.

Diane-35 nu se administreaza la barbati.

Diane-35 este contraindicat pentru administrarea concomitenta cu medicamentele care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari
Diane-35 este compus din progestogen acetat de ciproterona si estrogen etinilestradiol si se administreaza timp de 21 zile ale unui ciclu lunar. Are o compozitie similara cu cea a unui contraceptiv oral combinat (COC).

Experienta clinica si epidemiologica cu combinatii de estrogen/progestogen cum este Diane-35 se bazeaza predominant pe utilizarea contraceptivelor orale combinate (COC). De aceea, urmatoarele atentionari in ceea ce priveste utilizarea de contraceptive orale combinate (COC) sunt aplicabile si pentru Diane-35.

Durata de utilizare
Timpul pana la ameliorarea simptomelor este de cel putin trei luni. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie evaluata periodic de catre medicul curant (vezi pct. 4.2).

Atentionari
Daca oricare dintre afectiunile/factorii de risc mentionati mai jos este prezent, beneficiile utilizarii Diane-35 trebuie luate in considerare comparativ cu riscurile posibile pentru fiecare femeie in parte si trebuie discutate cu femeia inainte ca aceasta sa decida sa inceapa utilizarea Diane-35.

In cazul agravarii, exacerbarii sau primei aparitii a oricareia dintre aceste afectiuni sau factori de risc, femeia trebuie sa se adreseze medicului sau. In acest caz, medicul trebuie sa decida daca trebuie intrerupta utilizarea Diane-35.

Afectiuni circulatorii

Utilizarea Diane-35 prezinta un risc crescut de tromboembolie venoasa (TEV) comparativ cu neutilizarea sa. Riscul crescut de aparitie a TEV este maxim in cursul primului an in care o femeie incepe utilizarea Diane-35 sau atunci cand reincepe sa utilizeze Diane-35, sau atunci cand trece la utilizarea acestuia dupa un interval de cel putin o luna fara administrarea pilulei contraceptive. Tromboembolia venoasa poate fi letala in 1-2% din cazuri.

Conform dovezilor din studiile epidemiologice, incidenta TEV este de 1,5 pana la 2 ori mai crescuta la utilizatoarele de Diane-35 decat la utilizatoarele de contraceptive orale combinate (COC) care contin levonorgestrel si poate fi similara cu riscul aferent COC care contin desogestrel/gestoden/drospirenona.

Categoria utilizatoarelor de Diane-35 include cu o probabilitate crescuta paciente care pot prezenta un risc cardiovascular crescut inerent, cum este cel asociat sindromului ovarului polichistic.

Conform dovezilor din studiile epidemiologice, s-a evidentiat asocierea dintre utilizarea contraceptivului hormonal si un risc crescut de tromboembolie arteriala (infarct miocardic, atac ischemic tranzitor).

La utilizatoarele de contraceptive hormonale, extrem de rar, s-a raportat aparitia trombozei la nivelul altor vase de sange, de exemplu al venelor si arterelor hepatice, mezenterice, renale, cerebrale sau retiniene.

Simptomele de tromboza venoasa sau arteriala sau de accident vascular cerebral pot include: durere neobisnuita unilaterala si/sau umflare la nivelul piciorului; durere toracica severa aparuta brusc, care poate iradia sau nu in bratul stang; senzatie de lipsa de aer aparuta brusc; tuse cu debut brusc; orice cefalee neobisnuita, severa, prelungita; cecitate aparuta brusc, partiala sau totala; diplopie; vorbire neclara sau afazie; vertij; colaps cu sau fara convulsii focale; slabiciune sau amorteala foarte marcata care afecteaza brusc o parte sau portiune a corpului; tulburari motorii; abdomen acut.

Riscul de evenimente tromboembolice venoase creste odata cu:

inaintarea in varsta;

fumatul (fumatul unui numar mare de tigari si inaintarea in varsta determina cresteri suplimentare ale riscului de evenimente tromboembolice, in special la femeile cu varsta peste 35 ani. Femeile cu varsta peste 35 ani trebuie sfatuite cu insistenta sa nu fumeze daca doresc sa utilizeze Diane-35;

prezenta antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, trombembolie venoasa prezenta vreodata la un frate/o sora sau la unul dintre parinti la o varsta relativ tanara). Daca se suspecteaza o predispozitie ereditara, inainte de a decide in legatura cu utilizarea oricarui contraceptiv hormonal, femeia trebuie trimisa la un specialist pentru recomandari;

imobilizarea prelungita, o interventie chirurgicala majora, orice interventie chirurgicala la nivelul membrelor inferioare sau traumatisme majore. In aceste situatii, se recomanda intreruperea utilizarii (in cazul interventiei chirurgicale de electie cu cel putin patru saptamani inainte) si nereluarea ei pana la doua saptamani dupa remobilizarea completa. Trebuie luata in considerare administrarea de tratament antitrombotic daca utilizarea Diane-35 nu a fost intrerupta anterior interventiei chirurgicale.

obezitate (indice de masa corporala peste 30 kg/m2).

Riscul de complicatii tromboembolice arteriale sau de accident vascular cerebral creste odata cu:

inaintarea in varsta;

fumatul (fumatul unui numar mare de tigari si inaintarea in varsta determina cresteri suplimentare ale riscului de complicatii tromboembolice arteriale sau de accident vascular cerebral, in special la femeile cu varsta peste 35 ani. Femeile cu varsta peste 35 ani trebuie sfatuite cu insistenta sa nu fumeze daca doresc sa utilizeze Diane-35;

dislipoproteinemie;

obezitate (indice de masa corporala peste 30 kg/m2);

hipertensiune arteriala;

migrena;

boala cardiaca valvulara;

fibrilatie atriala;

prezenta de antecedente heredocolaterale (tromboza arteriala aparuta vreodata la un frate/o sora sau la unul dintre parinti la o varsta relativ tanara). Daca se suspecteaza o predispozitie ereditara, femeia trebuie trimisa la un specialist pentru recomandari inainte de a decide in legatura cu utilizarea oricarui contraceptiv hormonal.

Alte afectiuni medicale, care au fost asociate cu evenimente adverse circulatorii includ: diabet zaharat, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boala inflamatorie intestinala cronica (de exemplu, boala Crohn sau colita ulcerativa) si siclemia.

Trebuie luat in considerare riscul crescut de tromboembolie in perioada puerperala (pentru informatii privind Sarcina si alaptarea" vezi pct. 4.6).

O crestere a frecventei sau severitatii migrenelor in timpul utilizarii Diane-35 (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate fi un motiv pentru intreruperea imediata a utilizarii Diane-35.

Femeilor care utilizeaza Diane-35 trebuie sa li se specifice in mod special sa se adreseze medicului in caz de posibile simptome de tromboza. In caz de suspiciune sau confirmare a trombozei, utilizarea Diane-35 trebuie intrerupta. Datorita proprietatilor teratogene ale tratamentului anticoagulant (anticoagulante cumarinice), trebuie initiata utilizarea de metode contraceptive adecvate.

Studii epidemiologice au sugerat o asociere intre administrarea COC si un risc crescut de tromboza venoasa si arteriala si al afectiunilor tromboembolice, cum sunt infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, tromboza venoasa profunda si embolismul pulmonar. Aceste evenimente apar rar.

Utilizarea oricaror contraceptive orale combinate (COC) determina un risc crescut de tromboembolism venos (TEV) in comparatie cu absenta utilizarii acestora. Riscul crescut de TEV este maxim in cursul primului an in care femeia incepe sa utilizeze COC sau cand ea reincepe sa utilizeze COC dupa un interval de pauza in administrare de cel putin o luna. Acest risc crescut este mare dupa utilizarea pentru prima data a unui COC sau reutilizarea (dupa 4 saptamani sau un interval mai mare fara contraceptiv), aceluiasi sau a unui alt COC. Datele dintr-un studiu extins, prospectiv, de cohorta cu 3- brate sugereaza ca acest risc este crescut in principal in primele 3 luni de utilizare.

In general riscul de tromboembolism venos (TEV) la femeile care utilizeaza contraceptive orale (COC) cu doza mica de estrogen (mai mic de 0,05 mg etinilestradiol) este de doua pana la trei ori mai mare comparativ cu femeile care nu iau contraceptive, care nu sunt gravide iar riscul ramane mai mic decat cel asociat cu sarcina si nasterea.

TEV poate fi letal (in 1-2% din cazuri).

Tromboembolismul venos (TEV), manifestandu-se ca o tromboza venoasa profunda si/sau embolie pulmonara, poate sa apara in timpul administrarii tuturor COC.

Foarte rar, la femeile utilizatoare de COC, a fost raportata aparitia trombozei in alte vase de sange, de exemplu venele si arterele hepatice, mezenterice, renale, cerebrale sau retiniene. Nu exista un consens cu privire la aparitia acestor evenimente in legatura cu administrarea COC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include: edematierea unei gambe sau de-a lungul unei vene la nivelul gambei, durere sau sensibilitate in gamba care pot fi simtite doar in ortostatism sau in timpul mersului, hipertermie in piciorul afectat, eritem sau paloare a piciorului afectat.

Simptomele embolismului pulmonar (EP) pot include: dificultati in respiratie sau respiratie rapida inexplicabile, aparute brusc; tuse aparuta brusc, care ar putea fi cu sange; durere ascutita in piept, care poate creste cu respiratia profunda; sentiment de anxietate; sensibilitate severa la lumina sau ameteala; batai rapide sau neregulate ale inimii. Unele dintre aceste simptome (de exemplu, "dificultati de respiratie", "tuse") nu sunt specifice si ar putea fi interpretate gresit ca reactii adverse mai frecvente sau mai putin severe (de exemplu, infectii ale tractului respirator).

Simptomele evenimentelor arteriale tromboembolice pot include: accident vascular cerebral, ocluzia vasculara sau infarct miocardic (IM). Simptomele unui accident vascular cerebral pot include: senzatie de amorteala sau slabiciune brusca a fetei, a bratului sau a piciorului, mai ales pe o parte a corpului, confuzie aparuta brusc, probleme de vorbire sau de intelegere; probleme de vedere aparute rapid la unul sau ambii ochi; dificultati bruste la mers, ameteli, pierderea echilibrului sau a coordonarii; dureri de cap severe, instalate rapid sau prelungite, fara o cauza cunoscuta, pierderea starii de constienta sau lesin, cu sau fara convulsii. Alte semne de ocluzie vasculara pot include: durere brusca, umflarea si modificari de culoare in albastru deschis a unei extremitati; abdomen acut.

Simptomele IM pot include: durere, disconfort, presiune, greutate, senzatie de stoarcere sau de plenitudine in piept, brat sau sub stern; disconfort care iradiaza in spate, maxilar, gat, brat, stomac; plenitudine, indigestie sau senzatie de sufocare; transpiratie, greata, varsaturi sau ameteli; slabiciune extrema, anxietate sau dificultati in respiratie; batai de inima rapide sau neregulate.

Simptomele evenimentelor arteriale tromboembolice pot fi letale.

Evenimentele arteriale tromboembolice pot pune viata in pericol sau pot avea o evolutie letala. Potentialul crescut de risc sinergic trebuie luat in considerare la femeile care prezinta o combinatie de factori de risc sau o severitate crescuta pentru un factor de risc individual.

Acest risc individual crescut poate fi mai mare decat riscul cumulat al mai multor factori. Diane-35 nu trebuie prescris in cazul unei evaluari negative risc-beneficiu (vezi pct. 4.3).

Nu exista un consens in ceea ce priveste rolul posibil al varicelor venoase si tromboflebitei superficiale in tromboembolismul venos.

Trebuie avut in vedere riscul crescut al tromboembolismului in perioada postpartum (vezi pct. 4.6).

Factorii biochimici care pot indica o predispozitie ereditara sau dobandita pentru tromboza venoasa sau arteriala includ rezistenta la proteina C activata (PCA), hiperhomocisteinemia, deficitul de antitrombina III, deficitul de proteina C, deficitul de proteina S, anticorpii antifosfolipide (anticorpi anticardiolipina, anticoagulant lupic).

Cand se ia in considerare raportul risc/beneficiu, medicul trebuie sa tina cont de faptul ca tratamentul adecvat al unei afectiuni poate reduce riscul asociat de tromboza si ca riscul asociat cu sarcina este mai mare decat cel asociat cu utilizarea COC cu doza mica (mai mic de 0,05 mg etinilestradiol).

Tumori

Cel mai important factor de risc al cancerului de col uterin este infectia cronica cu virusul papilomului uman (HPV). Cateva studii epidemiologice au demonstrat ca utilizarea COC pe termen lung poate contribui suplimentar la acest risc crescut, dar exista in continuare controverse referitoare la gradul in care acest risc crescut poate fi atribuit altor efecte, ca de exemplu screening - ul cervical si comportamentul sexual, inclusiv utilizarea contraceptivelor de bariera.

O metaanaliza din 54 de studii epidemiologice a raportat ca exista o mica crestere a riscului relativ (RR = 1,24) de a avea cancer de san diagnosticat la femeile care utilizeaza in mod curent COC. Riscul suplimentar scade gradat in cursul celor 10 ani dupa intreruperea utilizarii COC. Deoarece cancerul de san este rar la femeile cu varsta sub 40 de ani, numarul suplimentar de cazuri de cancer de san diagnosticate la femeile care utilizeaza in mod curent si de curand COC este mic in comparatie cu riscul general de cancer de san. Aceste studii nu aduc dovezi de cauzalitate. Cresterea riscului se poate datora unei diagnosticari precoce a cancerului de san la femeile care utilizeaza COC, efectelor biologice ale COC sau a unei combinatii a ambelor. Cancerul de san diagnosticat la femeile care au folosit vreodata COC tinde sa fie mai putin avansat clinic decat cancerul diagnosticat la femeile care nu au utilizat COC.

In cazuri rare, la femeile care utilizeaza COC, au fost raportate tumori hepatice benigne si mult mai rar tumori hepatice maligne. In cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii intraabdominale care au pus viata in pericol. O tumora hepatica trebuie luata in considerare in diagnosticul diferential atunci cand apar dureri severe in abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intraabdominala la femeile care utilizeaza COC.

Tumorile maligne pot pune viata in pericol sau pot avea o evolutie letala.

Alte situatii

Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale pot prezenta un risc crescut de pancreatita in cazul in care utilizeaza COC.

Cu toate ca au fost raportate cresteri mici ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizeaza COC sau Diane-35, cresterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Totusi, daca pacienta dezvolta hipertensiune arteriala persistenta, semnificativa din punct de vedere clinic in timpul utilizarii COC, este prudent ca medicul sa decida intreruperea administrarii COC si sa trateze hipertensiunea arteriala. Cand este necesar, utilizarea COC poate fi reluata daca prin tratament antihipertensiv s-au obtinut valori normale ale tensiunii arteriale.

Urmatoarele afectiuni au fost raportate ca apar sau se agraveaza atat o data cu sarcina, cat si cu utilizarea COC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea COC nu este clara: icter si/sau prurit legate de colestaza; litiaza biliara; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coreea Sydenham; herpes gestational; pierderea auzului prin otoscleroza.

In cazul femeilor cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau accentua simptomele angioedemului.

Tulburarile acute sau cronice ale functiei hepatice pot necesita intreruperea utilizarii COC pana cand markerii functiilor hepatice revin la normal. Reaparitia icterului colestatic care a aparut prima data in timpul sarcinii sau al administrarii anterioare de steroizi sexuali necesita intreruperea administrarii COC.

Desi COC pot avea efecte asupra rezistentei periferice la insulina si asupra tolerantei la glucoza, nu exista nicio dovada a necesitatii de a modifica regimul terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care utilizeaza COC cu doza mica (continand mai mic de 0,05 mg etinilestradiol). Totusi, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atentie in timpul administrarii COC.

Boala Crohn si colita ulceroasa au fost asociate cu utilizarea COC.

Tulburari psihice

Starile depresive si depresia sunt reactii adverse bine cunoscute ale utilizarii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi grava si este un factor de risc bine cunoscut pentru comportamentul suicidar si suicid. Femeile trebuie sfatuite sa se adreseze medicului in caz de schimbari de dispozitie si de simptome depresive, inclusiv la scurt timp dupa initierea tratamentului.

Cloasma poate sa apara ocazional, mai ales la femeile cu antecedente de cloasma gravidica. Femeile cu predispozitie la cloasma trebuie sa evite expunerea la soare sau la radiatii ultraviolete in timpul administrarii COC.

Daca la femeile care au hirsutism, simptomele au aparut recent ori s-au accentuat considerabil, cauza (tumoare producatoare de androgeni, defect enzimatic la nivelul suprarenalelor) trebuie clarificata prin diagnostic diferential.

Fiecare drajeu din acest medicament contine lactoza.

Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza totala sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Cresteri ale valorilor ALT

In timpul studiilor clinice, la pacientii tratati pentru infectii cu virusul hepatitic C (VHC) cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir cu sau fara ribavirin, valorile transaminazelor (ALT) au crescut de 5 ori fata de limita superioara a valorilor normale (LSVN) si au aparut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizeaza medicamente care contin etinilestradiol, cum ar fi, contraceptive hormonale combinate (CHCs) (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Examen/consult medical
Trebuie efectuate o anamneza si un examen medical complet inainte de inceperea sau reluarea administrarii Diane-35, tinand cont de contraindicatii (pct. 4.3) si atentionari; acestea trebuie repetate periodic. De asemenea, evaluarea medicala periodica este importanta deoarece contraindicatiile (de exemplu, un atac ischemic tranzitoriu etc.) sau factorii de risc (de exemplu, antecedente heredocolaterale de tromboza arteriala sau venoasa) pot sa apara pentru prima data in timpul administrarii Diane-35. Frecventa si natura acestor evaluari trebuie sa se bazeze pe ghidurile practice stabilite si adaptate individual, dar, in general, trebuie sa includa masurarea tensiunii arteriale, examenul sanilor, abdomenului si organelor pelvine, incluzand citologia cervicala.

Femeile trebuie avertizate ca medicamentele precum este Diane-35 nu le protejeaza impotriva infectiei cu HIV (SIDA) si a altor boli cu transmitere sexuala. Eficacitate redusa
Efectul contraceptiv al Diane-35 poate fi redus in cazul omiterii unui drajeu (vezi pct. Cum se administreaza drajeurile omise), tulburarilor gastrointestinale (vezi pct. Sfaturi in caz de tulburari gastrointestinale) sau al medicatiei concomitente (vezi pct. 4.5).

Controlul redus al ciclului menstrual
In timpul administrarii COC pot sa apara sangerari neregulate (pete sau sangerari intermenstruale) in special in cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricarei sangerari neregulate este semnificativa doar dupa un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri.

Daca sangerarile neregulate persista sau apar dupa cicluri anterioare regulate, trebuie luate in considerare cauze nehormonale si sunt indicate masuri adecvate de diagnostic care sa excluda prezenta malignitatii sau a unei sarcini. Acestea pot include chiuretajul biopsic.

La unele femei, sangerarea de intrerupere poate sa nu apara in intervalul fara drajeuri. Daca COC au fost administrate conform recomandarilor de la punctul Doze si mod de administrare, este putin probabil ca femeia sa fie gravida. Totusi, daca COC nu au fost administrate conform acestor recomandari inainte de prima sangerare de intrerupere care nu apare sau daca doua sangerari de intrerupere nu apar, trebuie exclusa prezenta unei sarcini inainte de a continua administrarea COC.

Interactiuni
Influenta altor medicamente asupra Diane-35

Pot sa apara interactiuni cu medicamente inductoare enzimatic, ceea ce poate duce la cresterea clearance-ului hormonilor sexuali si poate determina sangerari de intrerupere si/sau esecul efectului contraceptiv. Femeile care urmeaza un tratament cu oricare dintre aceste medicamente trebuie sa utilizeze temporar o metoda de bariera suplimentar utilizarii Diane-35 sau sa aleaga o alta metoda contraceptiva. Trebuie utilizata o metoda de bariera in timpul administrarii concomitente a medicamentului si timp de 28 de zile dupa intreruperea acestuia. Daca perioada de utilizare a metodei de bariera se prelungeste dupa terminarea blisterului Diane-35, urmatorul blister trebuie inceput fara intervalul de pauza obisnuit.

Substante care cresc clearance-ul Diane -35 (reducerea eficacitatii Diane-35 de catre inductori enzimatici), de exemplu:

Fenitoina, barbiturice, primidona, carbamazepina, rifampicina si, de asemenea, posibil oxcarbazepina, topiramatul, felbamat, ritonavir, griseofulvina si preparate care contin sunatoare (Hypericum Perforatum).

Substante cu efect variabil asupra clearance-ului Diane-35, de exemplu:

Cand sunt administrate concomitent cu Diane-35, multi inhibitori de proteaza HIV/HCV si inhibitori de non-nucleozid revers transcriptaza, pot creste sau pot scadea concentratiile plasmatice de estrogen sau progesteron. Aceste modificari pot fi in unele cazuri relevante clinic.

Interactiuni farmacodinamice

Utilizarea concomitenta cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir cu sau fara ribavirin pot mari riscul de crestere a valorilor ALT (vezi pct. 4.3 si 4.4).

De aceea, pacientele care utilizeaza Diane-35 trebuie sa treaca la o metoda contraceptiva alternativa (cum ar fi, contraceptive cu continut numai de progestogen sau metode contraceptive non-hormonale) inainte de inceperea regimului de tratament cu aceasta combinatie de medicamente. Diane-35 poate fi reluat in doua saptamani dupa incheierea regimului de tratament cu aceasta combinatie de medicamente.

Substante care scad clearance-ul CHC (inductori enzimatici)

Relevanta clinica a interactiunilor potentiale cu inductori enzimatici raman necunoscute. Administrarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate creste nivelele plasmatice de estrogeni sau progesteron sau amandoua.

Doze de etoricoxib de 60 pana la 120 mg/zi au aratat cresterea nivelelor de etinilestradiol de 1,4 pana la 1,6 ori, respectiv cand sunt administrate concomitent cu contraceptivele hormonale combinate care contin 0,035 mg etinilestradiol.

Efectul combinatiilor cu estrogen/progesteron asupra altor medicamente

Combinatiile cu estrogen/progesteron precum este Diane-35 pot sa interfere cu metabolizarea altor medicamente. Ca urmare, concentratiile plasmatice si tisulare pot creste (de exemplu ciclosporina) sau descreste (de exemplu, lamotrigina).

Datele clinice sugereaza ca etinilestradiolul inhiba clearance-ul substraturilor CYP1A2 care conduce la o crestere usoara (de exemplu, teofilina) sau moderata (de exemplu, tizanidina) a concentratiei plasmatice a acestora.

Alte interactiuni

Analize de laborator

Administrarea medicamentelor precum este Diane-35 poate influenta rezultatele anumitor teste de laborator, incluzand parametrii biochimici ai functiei hepatice, ai functiei tiroidiene, ai functiei suprarenale si ai functiei renale, concentratiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu, globulina care leaga glucocorticoizii si fractiunile lipidice/lipoprotidice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagularii si ai fibrinolizei. In general, modificarile raman in limitele normale de laborator.

Sarcina

Administrarea Diane-35 este contraindicata in timpul sarcinii. Daca in timpul tratamentului cu Diane- 35 apare sarcina, administrarea trebuie intrerupta imediat (vezi pct.5.3).

Alaptarea

De asemenea, administrarea Diane-35 este contraindicata in timpul alaptarii. Acetatul de ciproterona se secreta in lapte. Aproximativ 0,2% din doza materna va ajunge la nou-nascut prin lapte, corespunzator unei doze de aproximativ 1 μg/kg. In timpul alaptarii, 0,02% din doza zilnica materna de etinilestradiol ar putea fi secretata prin lapte.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Diane-35 nu influenteaza capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate la Diane-35 sunt greata, dureri abdominale, crestere in greutate, dispozitie depresiva, modificarea dispozitiei, durere la nivelul sanului, sensibilitate a sanului. Acestea apar la 1 % dintre utilizatoare.

Exista un risc crescut de tromboembolism pentru toate femeile care utilizeaza Diane-35 (vezi pct. 4.4). Lista tabelara a reactiilor adverse

* A fost utilizata conventia MedDRA privind frecventa (versiunea 12.0). Sinonimele sau afectiunile inrudite nu sunt trecute in tabel, dar trebuie de asemenea luate in considerare.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Un risc crescut de evenimente trombotice arteriale si venoase si tromboembolice, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboza venoasa si embolie pulmonara a fost observat la femeile care utilizeaza CHC, care sunt discutate mai detaliat la pct. 4.4

Urmatoarele reactii adverse grave raportate la femeile care utilizeaza CHC sunt discutate la pct 4.4

Atentionari si precautii speciale pentru utilizare.

tulburari tromboembolice venoase;

tulburari tromboembolice arteriale;

hipertensiune arteriala;

tumori hepatice;

aparitia sau deteriorarea starii pentru care asocierea cu utilizarea COC nu este concludenta: boala Crohn, colita ulcerativa, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestational, coreea Sydenham, sindromul hemolitic uremic, icter colestatic;

cloasma;

tulburari acute sau cronice ale functiei hepatice care pot necesita intreruperea utilizarii COC pana cand markerii functiei hepatice ajung la valori normale;

in cazul femeilor cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau accentua simptomele angioedemului.

Frecventa diagnosticului de cancer mamar este foarte usor crescuta in randul utilizatoarelor de COC. Cancerul de san este rar la femeile sub 40 de ani, iar cresterea este mica in raport cu riscul general de cancer de san. Legatura de cauzalitate cu utilizarea de COC este necunoscuta. Pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.3 si 4.4.

Interactiuni

Sangerari neasteptate si/sau esecul contraceptiv pot rezulta din interactiunile altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5) .

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu au existat raportari de reactii adverse severe in caz de supradozaj. Simptomele care pot sa apara in acest caz sunt: greata, varsaturi si sangerari. Sangerarile pot sa apara chiar la fete inainte de menarha, daca ele iau accidental acest medicament. Nu exista antidot si tratamentul ulterior trebuie sa fie simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: hormoni sexuali si modulatori ai sistemului genital, antiandrogeni si estrogeni, combinatii, codul ATC: G03HB01.

Unitatea pilosebacee - formata din glanda sebacee si din foliculul pilos este o componenta a pielii sensibila la androgeni. Acneea, seboreea, hirsutismul si alopecia androgenica sunt situatii clinice care apar ca urmare a anomaliilor acestui organ tinta care pot fi determinate de o sensibilitate crescuta sau de concentratii plasmatice mari ale androgenilor. Ambele substante care intra in componenta Diane-35 au o influenta benefica asupra hiperandrogeniei. Acetatul de ciproterona este un antagonist competitiv pe receptorii androgenici, are efecte inhibitorii asupra procesului de sintetizare a androgenului in celulele tinta si duce la scaderea concentratiei plasmatice de androgen prin intermediul unui efect antigonadotropic. Acest efect antigonadotropic este amplificat de etinilestradiol care regleaza si sinteza globulinei care leaga hormonii sexuali (SHBG) in plasma. Astfel, scade in circulatie cantitatea de androgen liber si disponibil biologic.

Tratamentul cu Diane-35 duce, de obicei dupa 3 - 4 luni de tratament, la vindecarea eruptiei acneice existente. Ingrasarea excesiva a parului si a pielii dispare, in general, mai repede. Caderea parului, care insoteste adesea seboreea, este diminuata. La femeile care prezinta forme usoare de hirsutism, manifestata in special printr-o pilozitate faciala usor crescuta rezultatele nu apar decat dupa cateva luni de utilizare.

Diane-35 are si actiune contraceptiva. Nu trebuie administrat femeilor doar pentru contraceptie, dar trebuie recomandat femeilor care necesita un tratament pentru afectiunile androgen-dependente descrise anterior.

Proprietati farmacocinetice

Acetatul de ciproterona

Absorbtie

Dupa administrarea orala acetatul de ciproterona este rapid si complet absorbit. Concentratia plasmatica maxima de 15 ng acetat de ciproterona/ml este atinsa dupa 1,6 ore dupa ingerarea unei singure doze. Biodisponibilitatea este de aproximativ 88%.

Distributie

Acetatul de ciproterona se leaga aproape in totalitate de albuminele plasmatice. Numai 3,5-4,0% din cantitatea totala a medicamentului din plasma este nelegata. Etinilestradiolul creste SHBG dar nu influenteaza legarea acetatului de ciproterona de proteinele plasmatice. Volumul aparent de distributie al acetatului de ciproterona este de aproximativ 986±437 l.

Metabolizare

Acetatul de ciproterona este metabolizat aproape in totalitate. Metabolitul principal in plasma a fost identificat ca fiind 15 ß-HO-CPA care se formeaza prin intermediul enzimei CYP3A4 a citocromului P450. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 3,6 ml/min si kg.

Eliminare

Concentratia plasmatica a acetatului de ciproterona scade in doua faze caracterizate prin timpi de injumatatire plasmatica de 0,8 ore, respectiv de 2,3 zile. Acetatul de ciproterona este excretat in principal sub forma nemodificata. Metabolitii sai se excreta prin urina si bila intr-o proportie de 1:2. Timpul de injumatatire plasmatica este de aproximativ 1,8 zile.

Conditii la starea de echilibru

Farmacocinetica acetatului de ciproterona nu este influentata de concentratiile SHBG. Dupa administrarea zilnica, concentratia plasmatica a medicamentului creste de aproximativ 2,5 ori ajungand la starea de echilibru in a doua jumatate a ciclului de tratament.

Etinilestradiol

In vitro, etinilestradiolul este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 si CYP1A2, precum si un inhibitor bazat pe mecanism al CYP3A4/5, CYP2C8 si CYP2J2.

Absorbtie

Etinilestradiolul administrat oral este absorbit rapid si complet. Concentratia plasmatica maxima de aproximativ 71 pg/ml este atinsa dupa 1,6 ore. In timpul absorbtiei si dupa primul pasaj hepatic, etinilestradiolul este intens metabolizat, determinand o biodisponibilitate orala medie de aproximativ 45% cu largi variatii individuale de aproximativ 20-65%.

Distributie

Etinilestradiolul se leaga in proportie mare, dar nespecific de albumina plasmatica (aproximativ 98%) si induce o crestere a concentratiei plasmatice de SHBG. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 2,3-8,6 l/kg.

Metabolizare

Etinilestradiolul este supus conjugarii presistemice atat in mucoasa intestinului subtire cat si la nivelul ficatului. Etinilestradiolul este metabolizat in principal prin hidroxilare aromatica dar se formeaza o varietate de metaboliti hidroxilati si metilati care sunt atat metaboliti liberi cat si glucuronoconjugati si sulfatati. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 2,3-7 ml/min/ kg.

Eliminare

Concentratia plasmatica a etinilestradiolului scade in doua faze caracterizate prin timpi de injumatatire plasmatica de aproximativ 12 ore, respectiv 10-20 de ore. Medicamentul nemodificat nu este excretat. Metabolitii etinilestradiolului sunt excretati urinar si biliar intr-o proportie de 4:6. Timpul de injumatatire plasmatica este de aproximativ 1 zi.

Conditii la starea de echilibru

Starea de echilibru este atinsa in a doua jumatate a ciclului de tratament cand concentratia plasmatica a medicamentului este mai mare cu 60% comparativ cu doza unica.

Date preclinice de siguranta
Etinilestradiol

Profilul de toxicitate al etinilestradiolului este bine cunoscut. Nu sunt date non-clinice semnificative pentru medicul care prescrie, care sa ofere informatii suplimentare privitor la siguranta administrarii, cu exceptia celor deja incluse la alte puncte referitoare la informatiile despre medicament.

Acetat de ciproterona Toxicitatea sistemica

Datele preclinice, bazate pe studii conventionale de toxicitate cu doze repetate, nu evidentiaza vreun

risc specific la om.

Embriotoxicitate / efecte teratogene

Studiile de embriotoxicitate utilizand asocierea celor doua substante active nu au aratat vreun efect care sa indice potentialul teratogen in timpul organogenezei, inainte de dezvoltarea organelor genitale externe. Administrarea acetatului de ciproterona in timpul fazei de diferentiere hormono-dependenta a organelor genitale a determinat aparitia semnelor de feminizare la fetusii de sex masculin, dupa doze mari. Observarea nou-nascutilor baieti care au fost expusi in uter la acetat de ciproterona nu a aratat niciun semn de feminizare. Totusi, sarcina este o contraindicatie pentru utilizarea Diane35.

Genotoxicitate si carcinogenitate

Studiile de prima linie de genotoxicitate recunoscute au dat rezultate negative in cazul acetatului de ciproterona. Totusi, testele ulterioare au aratat ca acetatul de ciproterona este capabil sa determine complexe de incluziune in ADN (si o crestere in activitatea de refacere a ADN-ului) in celulele hepatice la sobolan si la maimuta si, de asemenea in hepatocitele umane proaspat izolate. La caine, valoarea complexelor de incluziune in ADN in celulele hepatice a fost extrem de scazuta.

Acest complex de incluziune in ADN apare la o expunere sistemica care poate aparea la regimuri care utilizeaza dozele recomandate pentru acetatul de ciproterona. In cazul tratamentului cu acetat de ciproterona, consecintele in vivo au fost incidenta crescuta a leziunilor hepatice focale, posibil pre- neoplazice, in care enzimele celulare au fost modificate la femelele de sobolan si o crestere a frecventei mutatiilor la sobolanii transgenici purtatori de gena bacteriana ca tinta a mutatiei.

Pana in prezent, studiile clinice si epidemiologice bine conduse nu sustin o incidenta crescuta a tumorilor hepatice la om. Nici studiile privind carcinogenitatea acetatului de ciproterona la rozatoare nu au oferit dovezi de potential carcinogenic specific.

Totusi, trebuie avut in vedere ca steroizii sexuali pot promova cresterea anumitor tesuturi si tumori dependente de hormoni.

In ansamblu, rezultatele disponibile nu ridica nicio obiectie privind utilizarea Diane-35 la om, daca acesta este utilizat in conformitate cu instructiunile pentru indicatiile oferite si in doza recomandata.