Indicatii
Diflucan este indicat in tratamentul urmatoarelor infectii fungice (vezi pct. 5.1). Diflucan este indicat la adulti pentru tratamentul:
Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).
Candidozei invazive.
Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, candidozei esofagiene, candiduriei si candidozei cutaneomucoase cronice.
Candidozei orale atrofice cronice (stomatitei induse de proteza dentara) daca igiena dentara sau tratamentul local sunt insuficiente.
Diflucan este indicat la adulti pentru prevenirea:
Recidivelor meningitei criptococice la pacientii cu risc mare de reaparitie.
Recidivelor candidozei orofaringiene sau candidozei esofagiene la pacientii infectati cu HIV, care prezinta risc crescut de recadere.
Infectiilor cu Candida la pacientii cu netropenie prelungita (cum sunt pacientii cu neoplazii hematologice tratati cu medicamente chimioterapice sau pacientii cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Diflucan este indicat la nou-nascuti la termen, sugari, copii mici, copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 17 ani:
Diflucan este utilizat in tratamentul candidozei mucoaselor (candidozei orofaringiene, candidozei esofagiene), candidozei invazive, meningitei criptococice si pentru profilaxia infectiilor candidozice la pacientii imunodeprimati. Diflucan poate fi utilizat ca tratament de intretinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezinta risc crescut de recadere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit inainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totusi, odata ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfectios va fi modificat corespunzator.
Trebuie luate in considerare recomandarile ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antimicotice.
Dozaj
Doze
Doza de fluconazol trebuie stabilita in functie de natura si severitatea infectiei fungice. Tratamentul infectiilor care necesita administrarea unor doze multiple trebuie continuat, pana in momentul in care parametrii clinici sau rezultatele investigatiilor de laborator demonstreaza faptul ca infectia fungica activa a fost oprita. O perioada de tratament insuficienta poate duce la recidiva infectiei active.
Adulti
| Indicatii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| Criptococoza | - Tratamentul meningitei criptococice. | Doza de incarcare: 400 mg in Ziua 1. Doza ulterioara: 200 mg - 400 mg o data pe zi | in general, cel putin 6-8 saptamani.in infectiile care pot pune viata in pericol, doza zilnica poate fi crescuta la800 mg. |
| - Terapie de intretinere pentru prevenirea recaderilor in meningita criptococica la pacientii care prezinta risc crescutde recadere. | 200 mg o data pe zi | Nelimitata, la o doza de 200 mg pe zi | |
| Coccidioidomicoza | 200 mg - 400 mg o data pe zi | 11 luni pana la 24 de luni sau mai mult, in functie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi in cazul anumitor infectii si in special in afectiunilemeningiene. | |
| Indicatii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| Candidozainvaziva | Doza de incarcare:800 mg in Ziua 1. Doza ulterioara: 400 mg o data pe zi | in general, duratarecomandata pentru tratamentul candidemiei este de 2 saptamani dupa primul rezultat negativ al culturilor de sange si dupa disparitia semnelor si simptomelor decandidemie. | |
| Tratamentul candidozelor mucoaselor | - Candidoza orofaringiana | Doza de incarcare: 200 mg pana la 400 mg in Ziua 1.Doza ulterioara: 100 mg - 200 mg o data pe zi | 7 pana la 21 de zile (pana la remisia candidozei orofaringiene).Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cuimunitate sever compromisa. |
| - Candidoza esofagiana | Doza de incarcare: 200 mg pana la 400 mg in Ziua 1.Doza ulterioara: 100 mg - 200 mg o data pe zi | 14 pana la 30 zile, (pana la remisia candidozei esofagiene). Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitatesever compromisa. | |
| - Candidurie | 200 mg - 400 mg o data pe zi | 7 pana la 21 zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitate severcompromisa. | |
| - Candidoza atrofica cronica | 50 mg o data pe zi | 14 zile | |
| - Candidoza cutaneomucoasa cronica | 50 mg - 100 mg o data pe zi | Pana la 28 de zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi in functie atat de severitatea infectiei cat si de deprimarea imunitara siinfectia de fond. | |
| Prevenirea recidivelor candidozei mucoaselor la pacientiiinfectați cu HIV, care prezinta risc crescut derecadere | - Candidoza orofaringiana | 100 mg - 200 mg o data pe zi sau 200mg de 3 ori pe saptamana | Nelimitata la pacientii cu deprimare imunitara cronica |
| - Candidoza esofagiana | 100 mg - 200 mg o data pe zi sau 200 mg de 3 ori pe saptamana | Nelimitata la pacientii cu deprimare imunitara cronica | |
| Indicatii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| Prevenireainfectiilor cu Candida la pacientii cu neutropenie prelungita | 200 mg - 400 mg odata pe zi | Tratamentul trebuieinceput cu cateva zile inainte de debutul asteptat al neutropeniei si continuat timp de 7 zile dupa recuperarea din neutropenie, dupa ce numarul neutrofilelor creste peste 1000 celule pemm3. | |
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Dozele se vor ajusta conform functiei renale (vezi pct. Pacienti cu insuficienta renala).
Pacienti cu insuficienta renala
Diflucanul este excretat predominant pe cale urinara ca substanta activa nemodificata. Nu sunt necesare modificari ale dozelor in cazul tratamentului cu doza unica.
La pacientii cu insuficienta renala (inclusiv copii si adolescenti) la care se administreaza doze multiple de fluconazol, poate fi administrata doza initiala de incarcare de 50 pana la 400 mg, bazata pe doza zilnica recomandata conform indicatiilor terapeutice. Dupa aceasta doza initiala de incarcare, dozele zilnice, conform indicatiilor terapeutice, vor urma indicatiile din tabel:
| Clearance-ul creatininei (ml/min) | Procentul din doza recomandata |
| mai mic 50 | 100% |
| ≤ 50 (pacienti care nu efectueaza hemodializa) | 50% |
| Pacientii care efectueaza hemodializa | 100% dupa fiecare sedinta de hemodializa |
In cazul pacientilor care efectueaza hemodializa, se administreaza 100% din doza recomandata dupa fiecare sedinta de hemodializa; in zilele in care nu se efectueaza dializa, se administreaza doze reduse, corespunzatoare clearance-ului creatininei.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacientii cu insuficienta hepatica, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).
Copii si adolescenti
La copii si adolescenti nu trebuie depasita o doza maxima zilnica de 400 mg.
Similar altor infectii asemanatoare la adulti, durata tratamentului este in functie de raspunsul clinic si micologic. Fluconazolul se administreaza o data pe zi.
Pentru copiii cu afectiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienti cu insuficienta renala”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiata la copii si adolescenti cu insuficienta renala (pentru “Nou-nascuti la termen” care, frecvent, prezinta imaturitate renala primara, vezi mai jos).
Sugari, copii mici si copii (cu varsta cuprinsa intre 28 de zile si 11 ani):
| Indicatie terapeutica | Doza | Recomandari |
| - Candidozele mucoaselor | Doza initiala: 6 mg/kgDoza ulterioara:3 mg/kg o data pe zi | in prima zi, se poateadministra doza initiala pentru a atinge mai repede starea de echilibru |
| Doza: 6 - 12 mg/kg o data pe zi | in functie de severitatea afectiunii | |
| - Tratament de mentinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii careprezinta risc crescut de recadere | Doza: 6 mg/kg o data pe zi | in functie de severitatea afectiunii |
| - Prevenirea infectiilor cu Candida la pacientii imunodeprimati | Doza: 3 - 12 mg/kg o data pe zi | in functie de gradul şi durata neutropeniei induse (a se vedea dozele recomandatepentru adulti) |
Candidoza invaziva
Meningita criptococica
Adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani):
In functie de greutate si dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzatoare (cea pentru adulti sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii, fata de adulti. Dozele de 100, 200 si 400 mg administrate la adulti sunt echivalente cu dozele de 3, 6 si 12 mg/kg utilizate la copii si duc la o expunere sistemica comparabila.
Nou-nascuti la termen (0 pana la 27 de zile):
Fluconazolul se excreta mai lent la nou-nascuti.
Exista un numar mic de date farmacocinetice care sustin aceasta schema terapeutica la nou-nascutii la termen (vezi pct. 5.2).
| Grup de varsta | Doza | Recomandari |
| Nou-nascuti latermen (0 pana la 14 zile) | Doza administrata este aceeasica cea utilizata in cazul sugarilor, copiilor mici si copiilor, in mg/kg, la intervalde 72 de ore | Nu trebuie depasita doza maxima de12 mg/kg la interval de 72 de ore |
| Nou-nascuti la termen (15 pana la 27 de zile) | Doza administrata este aceeasi ca cea utilizata in cazul sugarilor, copiilor mici si copiilor, in mg/kg, la intervalde 48 de ore | Nu trebuie depasita doza maxima de 12 mg/kg la interval de 48 de ore |
Mod de administrare
Diflucan se poate administra atat pe cale orala (capsule, pulbere pentru suspensie orala si sirop), cat si in perfuzie intravenoasa (solutie perfuzabila), alegerea caii de administrare depinzand de starea clinica a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasa la calea de administrare orala sau invers, nu este necesara modificarea dozei zilnice.
Medicul trebuie sa prescrie cea mai adecvata forma farmaceutica si concentratie in functie de varsta, greutate si doza. Capsula nu este o forma farmaceutica adecvata pentru utilizare la sugari si copii mici. Formele lichide orale disponibile de fluconazol sunt mai potrivite pentru aceasta grupa de pacienti.
Perfuzia intravenoasa trebuie administrata cu o viteza care sa nu depaseasca 10 ml/minut. Diflucan in aceasta forma farmaceutica este diluat in solutie perfuzabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%), cantitatea de solutie perfuzabila care contine fluconazol 200 mg (flacon a 100 ml) continand cate 15 mmoli Na+ si 15 mmoli Cl-. Deoarece Diflucan este disponibil sub forma de solutie diluata de clorura
de sodiu, la pacientii cu restrictie de sodiu sau lichide trebuie luat in considerare acest fapt atunci cand se stabileste viteza de administrare a solutiei.
Pentru instructiuni privind diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti compusi azolici inruditi sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Pe baza rezultatelor unui studiu de interactiuni medicamentoase in care s-au utilizat doze repetate, este contraindicata administrarea de terfenadina la pacientii tratati cu Diflucan in doze repetate de 400 mg sau mai mari pe zi. La pacientii tratati cu fluconazol este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt cisaprida, astemizol, pimozida, chinidina si eritromicina (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).
Atentionari
Tinea capitis
S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat ca nu este superior griseofulvinei, iar rata globala de succes a fost mai mica de 20%. Prin urmare, Diflucan nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoza
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului in tratamentul criptococozei cu alte localizari (de exemplu criptococoza pulmonara si cutanata) sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului in tratamentul altor forme de micoze endemice, cum sunt paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanata si histoplasmoza sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Aparatul renal
Diflucan trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie renala (vezi pct. 4.2).
Insuficienta corticosuprarenaliana
Este cunoscut faptul ca, ketoconazol determina insuficienta corticosuprarenaliana si aceasta poate fi, de asemenea, desi rareori, asociata la fluconazol.
Pentru insuficienta corticosuprarenaliana in legatura cu tratamentul concomitent cu prednison, a se vedea pct. 4.5 “Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.
Sistemul hepatobiliar
Diflucan trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica.
Tratamentul cu Diflucan a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatica severa, uneori letala, in special la pacienti cu afectiuni preexistente severe. In aceste cazuri de hepatotoxicitate asociata tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relatie evidenta cu doza zilnica totala, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu varsta pacientilor. In general, hepatotoxicitatea fluconazolului a fost reversibila la intreruperea tratamentului.
Pacientii care prezinta valori anormale ale testelor hepatice in timpul tratamentului cu fluconazol trebuie monitorizati atent, pentru a se observa eventuala aparitie a unor afectiuni hepatice mai severe. Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectarii hepatice severe (astenie severa, anorexie, greata persistenta, varsaturi si icter). Administrarea fluconazolului trebuie intrerupta imediat si pacientul trebuie sa se adreseze medicului.
Aparat cardio-vascular
Tratamentul cu anumiti derivati azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografica a intervalului QT. Fluconazolul determina prelungirea intervalului QT prin inhibarea potentialului canalelor de potasiu (Ikr). Prelungirea intervalului QT cauzata de alte medicamente (cum ar fi amiodarona) poate fi amplificata prin inhibarea citocromului P450 (CYP) 3A4. In cadrul activitatii de supraveghere dupa punerea pe piata, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT si de torsada a varfurilor la pacientii carora li s-a administrat Diflucan. Acesti pacienti erau in evidentele medicale cu afectiuni grave, prezentau factori de risc multipli, cum sunt afectiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice si utilizau concomitent medicamente cu potential iatrogen. Pacientii cu hipokaliemie si insuficienta cardiaca avansata prezinta un risc crescut de aparitie a aritmiei ventriculare si torsada varfurilor, ce pun viata in pericol.
La pacientii cu afectiuni predispozante la tulburari de ritm cardiac, se recomanda administrarea cu prudenta a medicamentului Diflucan.
Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Halofantrina
S-a demonstrat ca halofantrina administrata in dozele terapeutice recomandate prelungeste intervalul QTc si este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina (vezi pct. 4.5).
Reactii adverse cutanate
In timpul tratamentului cu fluconazol, unii pacienti au dezvoltat rar reactii cutanate exfoliative, cum sunt sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Au fost raportate reactii la medicament asociate cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS). Pacientii cu SIDA prezinta o tendinta mai crescuta la reactii cutanate severe la multe medicamente. Daca apare eruptie cutanata tranzitorie atribuibila fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infectie fungica superficiala, se va intrerupe tratamentul cu fluconazol. Daca pacientii cu infectii fungice invazive sau sistemice dezvolta eruptie cutanata tranzitorie, vor fi monitorizati cu atentie si, in cazul aparitiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi intrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de soc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor moderat al CYP2C9 si al CYP3A4. Fluconazol este, de asemenea, un inhibitor puternic al CYP2C19. Se recomanda monitorizarea pacientilor tratati cu Diflucan, care utilizeaza concomitent cu medicamente cu indice terapeutic ingust metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadina
In cazul administrarii concomitente de fluconazol in doze mai mici de 400 mg pe zi si terfenadina, pacientii trebuie monitorizati atent (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5).
Candidoza
Studiile au aratat o prevalenta crescuta a infectiilor cu alte specii Candida decat C. albicans. Acestea sunt adesea inerent rezistente (de exemplu C. krusei si C. auris) sau prezinta o sensibilitate redusa la fluconazol (C. glabrata). Astfel de infectii pot necesita terapie antifungica alternativa secundara esecului tratamentului. De aceea, medicii sunt sfatuiti sa ia in considerare prevalenta rezistentei la fluconazol a diferitelor specii Candida.
Excipienti
Acest medicament contine 88,5 mg sodiu per 25 ml, echivalent cu 4,4% din recomandarea OMS maxima zilnica de 2 g sodiu pentru un adult.
Doza maxima zilnica a acestui produs este echivalenta cu 71% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS pentru sodiu.
Diflucan 2 mg/ml solutie perfuzabila este considerat un medicament bogat in sodiu. Acest lucru trebuie luat in considerare in special atunci cand este administrat pacientilor ce urmeaza o dieta saraca in saruri.
Interactiuni
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente este contraindicata:
Cisaprida: La pacientii la care s-au administrat concomitent fluconazol si cisaprida au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada varfurilor. Intr-un studiu controlat, administrarea de fluconazol in doza de 200 mg o data pe zi, concomitent cu cisaprida in doza de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a cisapridei si prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol si cisaprida este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadina: S-au desfasurat studii de interactiune impuse de aparitia unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc la pacientii tratati cu azoli antifungici care utilizau concomitent terfenadina. Intr-un studiu in care s-a administrat fluconazol in doza zilnica de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Intr-un alt studiu in care s-a administrat fluconazol in doze zilnice de 400 mg si 800 mg s-a demonstrat ca administrarea concomitenta de terfenadina si fluconazol in doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicata administrarea concomitenta de fluconazol in doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3) cu terfenadina. Administrarea concomitenta de fluconazol in doze zilnice mai mici de 400 mg si terfenadina trebuie monitorizata cu atentie.
Astemizol: Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol poate determina scaderea clearance-ului astemizolului. Cresterea concentratiei plasmatice a astemizolului rezultata poate determina prelungirea intervalului QT si aparitia, in cazuri rare, a torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Pimozida: Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida poate determina inhibarea metabolizarii pimozidei. Cresterea concentratiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, aparitia torsadei varfurilor.
Administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Chinidina: Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina poate determina inhibarea metabolizarii chinidinei. Tratamentul cu chinidina a fost asociat cu prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, cu aparitia torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Eritromicina: Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate duce la moarte subita de etiologie cardiaca. Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente nu este recomandata:
Halofantrina: Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a halofantrinei, determinata de efectul inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate duce la moarte subita de etiologie cardiaca. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie:
Amiodarona: Administrarea concomitenta de fluconazol cu amiodarona poate determina prelungirea intervalului QT. Cand este necesara, administrarea concomitenta de fluconazol si amiodarona trebuie facuta cu precautie, in special cu doze mari de fluconazol (800 mg).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie si ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicina: Administrarea concomitenta de fluconazol si rifampicina a determinat o scadere cu 25% a ASC si o scadere cu 20% a timpului de injumatatire plasmatica ale fluconazolului. In cazul tratamentului concomitent cu rifampicina, trebuie luata in considerare cresterea dozei de fluconazol.
Studiile de interactiune au aratat ca absorbtia fluconazolului nu este influentata clinic semnificativ, in cazul administrarii concomitente cu alimente, cimetidina, antiacide sau dupa iradierea totala a organismului pentru transplant de maduva hematogena.
Hidroclorotiazida: Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica, administrarea concomitenta de doze multiple de hidroclorotiazida la voluntarii sanatosi carora li s-a administrat fluconazol a crescut cu 40% concentratia plasmatica de fluconazol. Un efect de aceasta magnitudine nu ar trebui sa necesite o schimbare a regimului de dozare la subiectii carora li se administreaza concomitent diuretice.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor 2C9 si 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. In plus fata de interactiunile observate/studiate mentionate mai jos, exista riscul cresterii concentratiei plasmatice a altor substante metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4, administrate concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesara prudenta in cazul utilizarii concomitente a acestor substante, iar pacientii trebuie atent monitorizati. Efectul de inhibare enzimatica determinat de fluconazol persista 4-5 zile dupa intreruperea tratamentului, din cauza timpului de injumatatire plasmatica prelungit al acestuia (vezi pct. 4.3).
Abrocitinib: Fluconazol (inhibitor al CYP2C19, 2C9, 3A4) a crescut expunerea la fractia activa a abrocitinib cu 155%. Daca este administrat concomitent cu fluconazol, ajustati doza de abrocitinib asa cum este indicat in informatiile de prescriere ale abrocitinib.
Alfentanil: In timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) si alfentanil administrat pe cale intravenoasa (20 µg/kg) la voluntari sanatosi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesara ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazolul potenteaza efectul amitriptilinei si nortriptilinei. Trebuie luata in considerare determinarea concentratiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei si/sau S-amitriptilinei la inceputul tratamentului concomitent si apoi dupa o saptamana. Poate fi necesara ajustarea dozei de amitriptilina/nortriptilina.
Amfotericina B: Administrarea concomitenta de fluconazol si amfotericina B la soareci infectati, cu imunitate normala si deprimata, a determinat potentarea usoara a efectului antifungic in cazul infectiilor sistemice cu C. albicans, nicio interactiune in cazul infectiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans si antagonizarea actiunii celor doua medicamente in infectia sistemica cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaste semnificatia clinica a rezultatelor obtinute in aceste studii.
Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie si melena) asociate cu cresterea timpului de protrombina, la pacientii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol si warfarina, timpul de
protrombina a crescut de pana la doua ori, probabil din cauza inhibarii metabolizarii warfarinei pe calea CYP2C9.
Se recomanda monitorizarea atenta a timpului de protrombina la pacientii tratati cu anticoagulante de tip cumarinic sau indanediona. Poate fi necesara ajustarea dozei de anticoagulant.
Benzodiazepine (cu actiune de scurta durata), de exemplu midazolam, triazolam: Dupa administrarea orala de midazolam, fluconazolul a determinat cresterea semnificativa a concentratiilor plasmatice ale acestuia si a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza de 200 mg si de midazolam in doza de 7,5 mg pe cale orala a determinat cresterea de 3,7 ori a ASC si de 2,2 ori a timpului de injumatatire plasmatica al midazolamului. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza zilnica de 200 mg si de triazolam in doza de 0,25 mg pe cale orala a determinat cresterea de 4,4 ori a ASC si de 2,3 ori a timpului de injumatatire plasmatica al triazolamului. Efecte potentate si prelungite ale triazolamului au fost observate la administrarea concomitenta cu fluconazol.
Daca este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacientii tratati cu fluconazol, trebuie luata in considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacientii trebuie atent supravegheati.
Carbamazepina: Fluconazolul inhiba metabolizarea carbamazepinei, fiind observata o crestere cu 30% a concentratiilor plasmatice ale carbamazepinei. Exista riscul aparitiei toxicitatii carbamazepinei.
Poate fi necesara ajustarea dozei de carbamazepina, in functie de valorile raportului concentratie plasmatica/efect terapeutic.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipina, isradipina, amlodipina verapamil si felodipina) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creste expunerea sistemica la blocantele canalelor de calciu. Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse.
Celecoxib: In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) si celecoxib (200 mg), Cmax si ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% si, respectiv, cu 134%. In cazul tratamentului concomitent cu fluconazol, poate fi necesara administrarea unei doze de celecoxib reduse la jumatate.
Ciclofosfamida: Tratamentul concomitent cu ciclofosfamida si fluconazol determina cresterea bilirubinemiei si creatininemiei. Cele doua medicamente pot fi administrare concomitent daca se acorda atentie deosebita riscului de crestere a bilirubinemiei si creatininemiei.
Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil determinat de o interactiune intre fentanil si fluconazol. In plus, fluconazolul a determinat intarzierea semnificativa a eliminarii fentanilului la voluntari sanatosi. Concentratiile plasmatice crescute de fentanil pot determina aparitia deprimarii respiratorii. Pacientii trebuie monitorizati atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesara ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG-CoA reductaza: In cazul administrarii concomitente de fluconazol si inhibitori de HMG-CoA reductaza metabolizati pe calea CYP3A4, cum sunt atorvastatina si simvastatina sau pe calea CYP2C9, cum este fluvastatina (metabolismul hepatic al statinei este scazut), creste riscul aparitiei miopatiei si rabdomiolizei (doza-dependent). Daca tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmarita la pacient aparitia simptomelor de miopatie si rabdomioliza si trebuie monitorizata concentratia plasmatica de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductaza trebuie intrerupt daca se observa o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a creatin kinazei sau daca este diagnosticata sau se suspecteaza aparitia miopatiei/rabdomiolizei. Reducerea dozei de inhibitori de HMG-CoA reductaza poate fi necesara conform informatiilor de prescriere ale statinelor.
Ibrutinib: Inhibitori moderati ai CYP3A4 cum ar fi fluconazolul cresc concentratiile plasmatice de ibrutinib si pot creste riscul de toxicitate. Daca combinatia nu poate fi evitata, reduceti doza de ibrutinib la 280 mg administrate o data pe zi (doua capsule) pe durata utilizarii inhibitorului si asigurati o monitorizare clinica atenta.
Ivacaftor (singur sau combinat cu medicamente din aceeasi clasa terapeutica): Administrarea concomitenta cu ivacaftor, un potentator al proteinei reglatoare a conductantei transmembranare din fibroza chistica (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori si la hidroximetil-ivacaftor (M1) de 1,9 ori. Reducerea dozei de ivacaftor (utilizat singur sau combinat) este necesara conform informatiilor de prescriere ale ivacaftorului (utilizat singur sau combinat).
Olaparib: Inhibitorii moderati ai CYP3A4, precum fluconazolul, cresc concentratiile plasmatice de olaparib; nu este recomandata utilizarea concomitenta. Daca nu poate fi evitata combinatia, limitati doza de olaparib la 200 mg de doua ori pe zi.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporina, everolimus, sirolimus si tacrolimus)
Ciclosporina: Fluconazolul determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice si a ASC ale ciclosporinei. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol in doza de 200 mg pe zi si ciclosporina (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Aceasta administrare concomitenta se poate utiliza daca se reduce doza de ciclosporina, in functie de concentratia plasmatica a ciclosporinei.
Everolimus: Desi nu s-au desfasurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a everolimusului, prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creste concentratia plasmatica a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizarii sirolimusului pe calea CYP3A4 si glicoproteinei P. Aceasta administrare concomitenta se poate utiliza daca se ajusteaza doza de sirolimus, in functie de raportul efect terapeutic/concentratie plasmatica.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina cresterea cu pana la 5 ori a concentratiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orala, deoarece inhiba metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificari farmacocinetice semnificative in cazul administrarii tacrolimusului pe cale intravenoasa. Concentratiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomanda scaderea dozei administrate oral de tacrolimus, in functie de concentratia plasmatica.
Losartan: Fluconazolul inhiba metabolizarea losartanului la metabolitul sau activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II, care apare in timpul tratamentului cu losartan. Se recomanda monitorizarea continua a tensiunii arteriale.
Lurasidona: Inhibitorii moderati ai CYP3A4 cum este fluconazolul, pot creste concetratia plasmatica a lurasidonei. Daca utilizarea concomitenta nu poate fi evitata, se reduce doza de lurasidona conform informatiilor de prescriere ale lurasidonei.
Metadona: Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a metadonei. Poate fi necesara ajustarea dozei de metadona.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitenta de fluconazol si flurbiprofen a determinat cresterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax si ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. In mod asemanator, administrarea concomitenta de fluconazol si ibuprofen racemic (400 mg) a determinat cresterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax si ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.
Desi nu s-a studiat in mod specific, fluconazolul poate determina cresterea expunerii sistemice la alte AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a toxicitatii AINS. Poate fi necesara ajustarea dozelor AINS.
Fenitoina: Fluconazolul inhiba metabolizarea hepatica a fenitoinei. Administrarea concomitenta repetata de 200 mg fluconazol si 250 mg fenitoina pe cale intravenoasa a determinat cresterea cu 75% a ASC24 si cu 128% a Cmin ale fenitoinei. In cazul administrarii concomitente, pentru evitarea intoxicatiei cu fenitoina, trebuie monitorizata concentratia plasmatica a fenitoinei.
Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienta corticosuprarenala acuta la intreruperea unui tratament cu fluconazol cu durata de 3 luni. Oprirea administrarii fluconazolului a determinat, probabil, o crestere a activitatii CYP3A4 si cresterea metabolizarii prednisonului. La intreruperea administrarii fluconazolului, pacientii care urmeaza tratament de lunga durata cu fluconazol si prednison trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor de insuficienta corticosuprarenaliana.
Rifabutina: Fluconazolul creste concentratia plasmatica a rifabutinei, determinand cresterea ASC a rifabutinei cu pana la 80%. In cazul administrarii concomitente de fluconazol si rifabutina au fost raportate cazuri de uveita. In cazul tratamentului concomitent, trebuie monitorizate simptomele de aparitie a toxicitatii rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determina cresterea cu aproximativ 50% a ASCsi cu aproximativ 55% a Cmax, din cauza inhibarii metabolizarii hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 si inhibarii glicoproteinei
P. Nu s-a studiat interactiunea cu asocierea saquinavir/ritonavir, care poate fi mai insemnata. Poate fi necesara ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: S-a demonstrat ca fluconazolul prelungeste timpul de injumatatire plasmatica al sulfonilureicelor cu administrare orala (de exemplu clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) utilizate concomitent, la voluntari sanatosi.
In timpul administrarii concomitente se recomanda monitorizarea frecventa a glicemiei si scaderea corespunzatoare a dozei de sulfonilureice.
Teofilina: Intr-un studiu de interactiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scaderea cu 18% a a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacientii tratati cu doze mari de teofilina sau la care din alte motive exista un risc crescut de toxicitate la teofilina, trebuie supravegheati pentru depistarea semnelor de toxicitate in timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificata corespunzator, daca aceste semne apar.
Tofacitinib: Expunerea la tofacitinib este crescuta atunci cand tofacitinibul este administrat concomitent cu medicamente care au ca rezultat atat inhibarea moderata a CYP3A4, cat si inhibarea puternica a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomanda reducerea dozei de tofacitinib la 5 mg o data pe zi cand este combinata cu aceste medicamente.
Tolvaptan: Expunerea la tolvaptan este semnificativ crescuta (200% in ASC; 80% in Cmax) atunci cand tolvaptan, un substrat CYP3A4, este administrat concomitent cu fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A4, cu un risc de crestere semnificativa a reactiilor adverse, in special diureza semnificativa, deshidratare si insuficienta renala acuta. In cazul utilizarii concomitente, doza de tolvaptan trebuie redusa conform instructiunilor din informatiile de prescriere a tolvaptanului si pacientul trebuie monitorizat frecvent pentru orice reactie adversa asociata cu tolvaptan.
Alcaloizi din Vinca: Desi nu exista studii derulate, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristina si vinblastina) si poate determina aparitia neurotoxicitatii, posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: a fost raportat cazul unui pacient care a utilizat concomitent acid all-trans retinoic (o forma acida a vitaminei A) si fluconazol si a prezentat reactii adverse la nivelul SNC sub forma pseudotumorii cerebri, care au disparut dupa intreruperea tratamentului cu fluconazol. Aceasta administrare concomitenta se poate utiliza, dar trebuie avuta in vedere incidenta reactiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4): Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala (400 mg la 12 ore in prima zi, urmata de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) si a fluconazolului pe cale orala (400 mg pe zi in prima zi, urmata de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sanatosi de sex masculin a determinat cresterea Cmax si ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (II 90%: 20%, 107%), respectiv 79% (II 90%: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici si/sau frecventa mai mica a administrarii voriconazolului si fluconazolului care sa elimine acest efect. Se recomanda monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului daca voriconazolul se administreaza dupa fluconazol.
Zidovudina: Fluconazolul determina cresterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, induse de scaderea cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrata pe cale orala. Tratamentul concomitent cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de injumatatire plasmatica al zidovudinei cu aproximativ 128%. In cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea pacientilor pentru a observa din timp aparitia eventualelor reactii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua in considerare reducerea dozei de zidovudina.
Azitromicina: Intr-un studiu deschis, randomizat, triplu incrucisat, efectuat la 18 subiecti sanatosi, s-a evaluat efectul administrarii unei doze orale unice de 1200 mg azitromicina asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orala in doza unica de 800 mg, precum si efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interactiuni farmacocinetice semnificative intre fluconazol si azitromicina.
Contraceptive orale: Au fost efectuate doua studii de farmacocinetica, in care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze repetate de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentratiilor plasmatice ale ambilor hormoni in studiul cu doza de 50 mg fluconazol, in timp ce in studiul cu doza de 200 mg pe zi, ASC ale etinilestradiolului si levonorgestrelului au crescut cu 40%, si respectiv, cu 24%. In concluzie, este putin probabil ca administrarile repetate de fluconazol, in aceste doze, sa aiba vreun efect asupra eficacitatii contraceptivelor combinate orale.
Sarcina
Sarcina
Un studiu observational a aratat un risc crescut de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol in primul trimestru.
Datele de la cateva mii de femei insarcinate tratate cu o doza cumulativa de ≤ 150 mg de fluconazol, administrate in primul trimestru, nu arata o crestere a riscului general de malformatii la fat. Intr-un studiu amplu de cohorta observational, expunerea in primul trimestru la fluconazol oral a fost asociata cu crestere mica a riscului de malformatii musculo-scheletice, corespunzator la aproximativ 1 caz suplimentar la 1000 de femei tratate cu doze cumulative ≤ 450 mg comparativ cu femeile tratate cu azoli topici si la aproximativ 4 cazuri suplimentare la 1000 de femei tratate cu doze cumulative de peste 450 mg. Riscul relativ ajustat a fost de 1,29 (II 95% 1,05 pana la 1,58) pentru 150 mg fluconazol oral si 1,98 (II 95% 1,23 pana la 3,17) pentru dozele de peste 450 mg fluconazol.
Au fost raportate malformatii congenitale multiple (incluzand brahicefalie, displazie a urechilor, fontanela anterioara gigantica, curbare a femurului si sinostoza radiohumerala) la sugarii ale caror mame au fost tratate cu fluconazol in doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze. Legatura dintre aceste malformatii si tratamentul cu fluconazol nu este clara.
Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Inainte de a ramane gravida, se recomanda o perioada de eliminare a medicamentului timp de aproximativ 1 saptamana (corespunzatoare a 5-6 timpi de injumatatire) dupa administrarea unei doze unice, sau intreruperea tratamentului (vezi sectiunea 5.2).
Utilizarea fluconazolului in doze standard si pe termen scurt in timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care este obligatoriu necesar.
Utilizarea fluconazolului in doze mari si/sau pe termen lung in timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia infectiilor care pot pune viata in pericol.
Alaptarea
Fluconazolul se excreta in laptele matern, atingand concentratii similare cu cele plasmatice (vezi pct. 5.2). Alaptarea poate fi continuata dupa administrarea unei doze unice de 150 mg. Alaptarea nu este recomandata dupa administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari. Beneficiile alaptarii asupra sanatatii si dezvoltarii trebuie avute in vedere impreuna cu nevoia clinica de Diflucan a mamei si orice reactii adverse potentiale asupra copilului alaptat, provocate de Diflucan sau de afectiunea materna de fond.
Fertilitatea
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea sobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele Diflucan asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacientii trebuie atentionati asupra faptului ca in timpul tratamentului cu Diflucan pot sa apara ameteli sau convulsii (vezi pct. 4.8) si trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje, daca aceste simptome apar.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta:
Reactia medicamentului cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) a fost raportata in asociere cu tratamentul cu fluconazol (vezi pct. 4.4).
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate (≥1/100 si mai mare 1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greata, varsaturi, crestere a valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline si eruptii cutanate tranzitorii.
Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu Diflucan, cu urmatoarea frecventa: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mare 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mare 1/100); rare (≥1/10000 si mai mare 1/1000); foarte rare (mai mare 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Aparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Cufrecventa necunoscuta |
| Tulburari hematologice si limfatice | Anemie | Agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie,neutropenie | ||
| Tulburari alesistemului imunitar | soc anafilactic |
| Aparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Cufrecventa necunoscuta |
| Tulburarimetabolice si de nutritie | Scadere a apetituluialimentar | Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie,hipokalemie | ||
| Tulburari psihice | Somnolenta,insomnie | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Convulsii, parestezie, ameteala,disgeuzie | Tremor | |
| Tulburariacustice si vestibulare | Vertij | |||
| Tulburari cardiace | Torsada varfurilor (vezi pct. 4.4), prelungirea intervalului QT (vezipct. 4.4) | |||
| Tulburari gastro- intestinale | Durere abdominala, varsaturi, diaree,greata | Constipatie, dispepsie, flatulenta,xerostomie | ||
| Tulburari hepatobiliare | Crestere a valorilor serice ale alanil aminotransferazei (vezi pct. 4.4), Crestere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (vezi pct. 4.4), Crestere a concentratiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline(vezi pct. 4.4) | Colestaza (vezi pct. 4.4), icter(vezi pct. 4.4), crestere a concentratiilor plasmatice ale bilirubinei (vezi pct. 4.4) | Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4), necroza hepatocelulara (vezi pct. 4.4), hepatita(vezi pct. 4.4), tulburari hepatocelulare (vezi pct. 4.4) | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptii cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.4) | Eruptie iatrogena* (vezi pct. 4.4), urticarie (vezi pct. 4.4), prurit, transpiratie abundenta | Necroliza epidermica toxica, (vezi pct. 4.4), sindrom Stevens- Johnson (vezi pct.4.4), pustuloza exantematoasa acuta generalizata (vezi pct. 4.4), dermatita exfoliativa, angioedem, edemfacial, alopecie | Reactie la medicament însotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) |
| Aparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Cufrecventa necunoscuta |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutuluiconjunctiv | Mialgie | |||
| Tulburari generale si lalocul de administrare | Oboseala, stare generala de rau, astenie, febra |
*inclusiv eruptie medicamentoasa fixa
Copii si adolescenti
Modelul si incidenta reactiilor adverse si modificarile rezultatelor investigatiilor de laborator inregistrate pe parcursul studiilor clinice efectuate la copii si adolescenti sunt comparabile cu cele observate la adulti.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
Au existat raportari privind supradozajul cu Diflucan. Au fost raportate concomitent halucinatii si comportament paranoid.
In caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric si tratament de sustinere a functiilor vitale, daca este necesar).
Fluconazolul este excretat in proportie mare pe cale urinara; diureza fortata creste probabil rata de eliminare. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antimicotice de uz sistemic, derivati de triazol, codul ATC: J02AC01. Mecanism de actiune
Fluconazolul este o substanta antifungica triazolica. Modul sau principal de actiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilarii alfa-lanosterolului mediata de citocromul P 450 din fungi, o etapa esentiala in biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14-alfa-metil-sterol se coreleaza cu pierderea ulterioara de ergosterol din membrana celulei fungice si poate fi responsabila pentru activitatea antifungica a fluconazolului. S-a dovedit ca fluconazolul prezinta selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decat pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
S-a demonstrat ca doza zilnica de 50 mg fluconazol administrata timp de pana la 28 de zile nu modifica concentratiile plasmatice ale testosteronului la barbati sau concentratiilre steroizilor la femeile aflate la varsta fertila.
Administrarea de fluconazol in doze de 200 mg pana la 400 mg pe zi nu prezinta niciun efect clinic semnificativ asupra concentratiei plasmatice de steroizi endogeni sau asupra raspunsului stimulat de ACTH la voluntari sanatosi de sex masculin. Studiile de interactiune cu antipirina arata ca administrarea de doze unice sau repetate de 50 mg fluconazol nu influenteaza metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezinta activitate antifungica impotriva speciilor frecvente clinic de Candida (incluzand C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezinta sensibilitate redusa la fluconazol, in timp ce C. krusei si C. auris sunt rezistente la fluconazol. CMI si valoarea limita epidemiologica (ECOFF) a fluconazolului pentru C. guilliermondii sunt mai mari decat pentru
C. albicans.
Fluconazolul exercita, de asemenea, activitate in vitro si impotiva Cryptococcus neoformans si Cryptococcus Gattii, precum si impotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum si Paracoccidioides brasiliensis.
Relatia farmacocinetica/ farmacodinamica
Studiile efectuate la animale demonstreaza o corelatie intre valorile CMI si eficacitate in cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arata ca exista o relatie aproape liniara 1:1 intre ASC si doza de fluconazol. Exista, de asemenea, o relatie directa, desi imperfecta intre ASC sau doza si succesul terapeutic in cazul candidozelor orale si intr-o masura mai mica in cazul candidemiei. In mod asemanator, vindecarea este mai putin probabila in cazul infectiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanisme de rezistenta
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenta la medicamentele antifungice azolice. Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenta prezinta de obicei concentratii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, avand impact negativ asupra eficacitatii in vivo si clinice.
La speciile de obicei sensibile de Candida, mecanismul de dezvoltare a rezistentei cel mai frecvent intalnit implica enzimele tinta ale azolilor, care sunt responsabile de biosinteza ergosterolului.
Rezistenta poate fi provocata de mutatie, productia crescuta a unei enzime, mecanismele de eflux al medicamentului sau de dezvoltarea de cai compensatorii.
Au fost raportate suprainfectii cu specii de Candida altele decat Candida albicans, care adesea au sensibilitate inerent redusa (C. glabrata) sau rezistenta la fluconazol (de exemplu, C.krusei, C. Auris). Aceste infectii pot necesita tratamente antifungice alternative. Mecanismele de rezistenta nu au fost complet elucidate la unele specii de Candida rezistente in mod intrinsec (C. krusei) sau emergente (C. auris).
Valori prag EUCAST
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilitatii in vitro si a raspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilitatii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rationale document (2020)-versiunea 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Agenti Antifungici, tabelele de valori prag pentru interpretarea CMI, versiunea 10.0, valabila din 04.02.2020). Acestea au fost impartite in valori prag fara legatura cu specia, care au fost determinate in principal pe baza datelor FC/FD si sunt independente de distributiile CMI pentru anumite specii, si valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infectii la om. Aceste valori prag sunt prezentate in tabelul de mai jos:
| Medicamentul antimicotic | Valori prag legate de specie (S) în mg/l | Valori critice fara legatura cu speciaA Sîn mg/l | |||||
| Candida albicans | Candida dubliniensis | Candida glabrata | Candida krusei | Candida parapsilosis | Candida tropicalis | ||
| Fluconazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fara legatura cu specia, care au fost determinate in principal pe baza datelor FC/FD si sunt independente de distributiile CMI pentru anumite specii. Se utilizeaza doar pentru speciile care nu prezinta valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilitatii nu este recomandata deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.
* = C. glabrata este integral in categoria I. CMI impotriva C. glabrata trebuie interpretat ca rezistent atunci cand este peste 16 mg/l. Categoria sensibila (≤0,001 mg/l) este numai pentru a evita clasificarea gresita a tulpinilor „I” ca tulpini „S”. I – Sensibil, expunere crescuta: Un microorganism este clasificat ca Sensibil, expunere crescuta atunci cand exista o probabilitate mare de succes terapeutic deoarece expunerea la agent este crescuta prin ajustarea regimului de dozare sau prin concentratia sa la locul infectiei.
Proprietati farmacocinetice
Proprietatile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare in cazul administrarii orale si a celei intravenoase.
Absorbtie
Dupa administrarea orala, fluconazolul este bine absorbit si concentratiile plasmatice (biodisponibilitatea sistemica) sunt de peste 90% din concentratiile plasmatice obtinute dupa administrarea intravenoasa. Absorbtia dupa administrarea orala nu este influentata de ingestia concomitenta de alimente. Concentratiile plasmatice maxime in conditii de repaus alimentar apar intre 0,5 si 1,5 ore de la administrare. Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu doza administrata.
90% din concentratiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obtinute dupa 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de incarcare (in prima zi), dubla fata de doza zilnica, permite obtinerea unei concentratii plasmatice de 90% din concentratia plasmatica de la starea de echilibru incepand din ziua a 2-a.
Distributie
Volumul aparent de distributie este aproximativ egal cu acela al apei totale din organism. Procentul de legare de proteinele plasmatice este scazut (11-12%).
Fluconazolul se distribuie bine in toate lichidele organismului studiate. Concentratiile de fluconazol in saliva si sputa sunt similare cu cele plasmatice. La pacientii cu meningite fungice, concentratia fluconazolului in LCR este de aproximativ 80% din concentratia plasmatica.
La nivel cutanat, in stratul cornos, derm, epiderm si glandele sudoripare, se obtin concentratii crescute de fluconazol, superioare concentratiilor plasmatice. Fluconazolul se acumuleaza in stratul cornos. La o doza de 50 mg administrata o data pe zi, concentratia de fluconazol dupa 12 zile a fost de 73 µg/g, iar la 7 zile de la intreruperea tratamentului concentratia era inca de 5,8 µg/g. La doza de 150 mg administrata o data pe saptamana, concentratia de fluconazol in stratul cornos in ziua a 7-a a fost de 23,4 µg/g, iar la 7 zile de la utilizarea celei de doua doze era inca de 7,1 µg/g.
Dupa 4 luni de administrare a dozei de 150 mg o data pe saptamana, concentratia de fluconazol in unghii a fost de 4,05 µg/g in unghiile sanatoase si de 1,8 µg/g in unghiile afectate; concentratia de fluconazol era inca masurabila in unghii la 6 luni dupa incetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat in proportie mica. Numai 11% dintr-o doza marcata radioactiv se elimina in urina sub forma de metaboliti. Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor puternic si al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 30 de ore. Calea principala de excretie este cea renala, aproximativ 80% din doza administrata eliminandu-se in urina sub forma nemodificata. Clearance-ul fluconazolului este proportional cu cel al creatininei. Nu exista dovezi despre existenta metabolitilor circulanti.
Timpul lung de injumatatire plasmatica prin eliminare reprezinta baza rationala pentru administrarea unei doze unice in cazul candidozei vaginale si a unei singure doze pe zi sau saptamana in celelalte indicatii.
Farmacocinetica la pacientii cu insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa (RFG mai mare 20 ml/min) timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare creste de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesara ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializa si intr-o masura mai mica prin dializa peritoneala. O sedinta de hemodializa cu durata de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%.
Farmacocinetica in timpul alaptarii
Un studiu de farmacocinetica la zece femei care alaptau, care au oprit temporar sau permanent alǎptarea copiilor lor, a evaluat concentratiile de fluconazol din plasma si din laptele matern timp de 48 ore dupa o doza unica de 150 mg Diflucan. Fluconazolul a fost detectat in laptele matern intr-o concentratie medie de aproximativ 98% fata de cea din plasma materna. Media concentratiei maxime din laptele matern a fost de 2,61 mg/l la 5,2 ore dupa administrarea dozei. Doza zilnica de fluconazol estimata la sugar din laptele matern (presupunand un consum mediu de lapte de 150 ml/kg si zi), pe baza mediei concentratiei maxime din lapte este de 0,39 mg/kg si zi, care este aproximativ 40% din doza recomandata la nou-nascut (varsta mai mic 2 saptamani) sau 13% din doza recomandata la sugar pentru candidoza mucoaselor.
Proprietati farmacocinetice la copii si adolescenti
Datele de farmacocinetica au fost evaluate la 113 pacienti copii si adolescenti in 5 studii clinice; 2 studii cu doza unica, 2 studii cu doze repetate si un studiu la nou-nascuti prematuri. Datele unuia dintre studii nu au putut fi interpretate din cauza unei modificari a formei farmaceutice pe o parte din durata studiului. Au fost disponibile date suplimentare datorita unui studiu cu medicament folosit ca tratament de ultima instanta..
Dupa administrarea fluconazolului in doza de 2-8 mg/kg la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 9 luni si 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doza s-a obtinut ASC de aproximativ 38 μg·ora/ml. Timpul mediu de injumatatire plasmatica al fluconazolului a variat intre 15 si 18 ore, iar volumul de distributie a fost de aproximativ 880 ml/kg dupa doze repetate. Dupa o doza unica, s-a constatat un timp de injumatatire plasmatica al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de injumatatire plasmatica al fluconazolului dupa administrarea i.v. a unei doze unice de 3 mg/kg la copii cu varsta intre 11 zile si 11 luni. Volumul de distributie la aceasta grupa de varsta a fost de aproximativ 950 ml/kg.
Experienta cu fluconazol la nou-nascuti este limitata la unele studii privind farmacocinetica la nou- nascuti prematuri. Varsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la nastere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-nascuti prematuri cu o durata a gestatiei de aproximativ 28 saptamani. Sapte pacienti au parcurs protocolul pana la final; au fost administrate un numar maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol in doza de 6 mg/kg, la
interval de 72 ore. Tipul mediu de injumatatire plasmatica (ore) a fost de 74 (limite 44-185) in ziua 1, valoare care a scazut in timp pana la o medie de 53 (limite 30-131) in ziua a 7-a si respectiv de 47 (limite 27-68) in ziua a 13-a. Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (μg·ora/ml) a fost de 271 (limite 173-385) in ziua 1 si a crescut pana la o valoare medie de 490 (limite 292-734) in ziua a 7-a, apoi a scazut pana la o valoare medie de 360 (167-566) in ziua a 13-a. Volumul de distributie (ml/kg) a fost de 1183 (limite 1070-1470) in ziua 1 si a crescut in timp pana la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) in ziua a 7-a si 1328 (limite 1040-1680) in ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la varstnici
Intr-un studiu privind proprietatile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu varsta de 65 de ani sau mai mare s-a administrat fluconazol pe cale orala in doza unica de 50 mg. Zece dintre acesti pacienti au utilizat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54·µg/ml si s-a atins dupa 1,3 ore de la administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg·ora/ml si valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decat valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sanatosi de sex masculin. Administrarea concomitenta a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. In plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regaseste in forma nemodificata in urina (0-24 ore, 22%) si estimarile clearance-ul-ului renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele varstnice au fost in general mai mici decat cele observate la voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacientii varstnici pare sa fie corelata cu functia renala redusa caracteristica acestei grupe.
Date preclinice de siguranta
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea la om si prezinta relevanta mica pentru utilizarea clinica.
Carcinogenitatea
S-a dovedit ca fluconazolul nu prezinta potential carcinogen la soarece si sobolan, dupa administrare orala, timp de 24 de luni, in doze de 2,5 mg/kg si zi, 5 mg/kg si zi sau 10 mg/kg si zi (aproximativ de 2 -7 ori mai mari decat doza recomandata la om). Sobolanii masculi tratati cu doze de 5 mg/kg si zi si 10 mg/kg si zi au prezentat o incidenta crescuta a adenomului hepatocelular.
Mutageneza
Fluconazolul, cu sau fara activare metabolica, a prezentat rezultate negative in testele de mutagenitate cu 4 tulpini de Salmonella typhimurium si in testul limfomului L5178Y la soarece. Studii de citogeneza in vivo (celule de maduva hematogena de soarece, in urma administrarii orale de fluconazol) si in vitro (limfocite umane expuse la fluconazol 1000 μg/ml) nu au evidentiat mutatii cromozomiale.
Toxicitatea asupra functiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor si femelelor de sobolan dupa administrare orala in doze zilnice de 5 mg/kg, 10 mg/kg sau 20 mg/kg sau utilizare parenterala in doze de 5 mg/kg, 25 mg/kg sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte asupra fetusilor la doze de 5 mg/kg sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg si mai mari s-au observat cresterea numarului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum si intarzieri in osificare. La doze cuprinse intre 80 mg/kg si 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionara la sobolan si anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis si osificare cranio-faciala anormala.
La administrarea pe cale orala in doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost usor intarziat iar la administrarea intravenoasa in doze de 20 mg/kg si 40 mg/kg s-au observat, la cateva femele, distocie si prelungire a travaliului. La aceste doze, tulburarile la nastere s-au manifestat printr-o usoara crestere a numarului de pui nascuti morti si printr-o scadere a supravietuirii nou-nascutilor. Efectele asupra nasterii la sobolani sunt in concordanta cu proprietatea de scadere a estrogenilor specifica in functie de specie, indusa de administrarea fluconazolului in doze mari.
Asemenea modificari hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).