Indicatii
Prevenirea si tratamentul de intretinere al anginei pectorale cronice stabile, anginei vasospastice (angina Printzmetal) si al anginei instabile. Nu este indicat pentru episoadele acute de angina pectorala.
Tratamentul hipertensiunii arteriale usoare si moderate, in asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Dozaj
Adulti
Angina pectorala
Doza recomandata zilnica pentru tratamentul de intretinere este de 1 comprimat (60 mg) de trei ori pe zi. Totusi, deoarece raspunsul pacientului poate sa varieze, uneori este necesara ajustarea individuala a dozei. Doza zilnica maxima este de 360 mg.
In situatii exceptionale, la pacientii cu angina instabila, s-au obtinut beneficii la administrarea unei doze de pana la 480 mg/zi. Nu exista dovezi de scadere a eficacitatii la doze atat de mari.
Hipertensiune arteriala
Doza trebuie ajustata in mod individual.
Doza initiala recomandatǎ este de 120-240 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administratǎ fractionat in prize egale, de preferinta inaintea meselor si seara inainte de culcare. Efectul antihipertensiv maxim se observa de obicei dupa 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza trebuie ajustata in mod corespunzator. Doza uzuala este cuprinsa intre 240-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Daca diltiazemul se administreaza concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obtine un efect antihipertensiv aditiv. De aceea, in cazul administrarii concomitente de diltiazem si alte medicamente antihipertensive, doza unuia dintre aceste medicamente trebuie ajustata.
Administrarea la pacienti varstnici sau cu functie renala afectata
Doza initiala recomandata este de 1 comprimat (60 mg) de doua ori pe zi. Frecventa cardiaca trebuie monitorizata in mod regulat si daca aceasta scade sub 50 batai/minut, doza nu trebuie crescuta.
Administrarea la copii
Diltiazem Eipico nu este recomandat copiilor. Comprimatul trebuie inghitit intreg, cu putina apa.
Contraindicatii
Diltiazemul este contraindicat:
- la pacientii cu hipersensibilitate la diltiazem sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
- la pacientii cu boala nodului sinusal, cu exceptia situatiei in care exista un implant de pacemaker ventricular functional;
- la gravide, femei care ar putea fi gravide;
- insuficienta cardiaca congestiva;
- stenoza aortica severa;
- soc cardiogenic;
- bradicardie severa (sub 40 batai/minut);
- bloc atrio-ventricular de gradul II sau III, cu exceptia unui implant de pacemaker ventricular functional;
- hipotensiune arteriala severa (tensiunea sistolica sub 90 mmHg);
- insuficienta ventriculara stanga cu congestie pulmonara secundara;
- perfuzie concomitenta cu datrolen (vezi si pct. 4.5).
Atentionari
La pacientii cu functie ventriculara redusa, bradicardie (risc de exacerbare), interval PR prelungit, sau bloc atrio-ventricular grad I depistat pe electrocardiograma (risc de instalare a blocului complet atrio- ventricular) este esentiala monitorizarea clinica atenta.
Inaintea anesteziei generale, medicul anestezist trebuie informat ca pacientul este in tratament cu diltiazem. Depresia contractilitatii, conductibilitatii si automatismului cardiac pot fi potentate de actiunea blocantilor canalelor de calciu ca si vasodilatatia produsa de anestezice.
A fost observata cresterea concentratiei plasmatice a diltiazemului in cazul pacientilor varstnici, a celor cu disfunctie hepatica sau renala. Monitorizarea clinica atenta trebuie facuta, mai ales cu privire la ritmul cardiac, mai ales la inceputul tratamentului.
Blocantii canalelor de calciu, precum diltiazem, pot sa dea modificari de stare psihica, precum depresie.
Ca si alti blocanti ai canalelor de calciu, diltiazem are efect inhibitor la nivelul motilitatii intestinale. Prin urmare, Diltiazem Eipico trebuie recomandat cu precautie la pacientii care au risc de obstructie intestinala.
Interactiuni
Datorita riscului de efecte aditive, se recomanda prudenta si stabilire gradatǎ, atenta a dozei in cazul administrarii concomitente cu alte medicamente ce actioneaza asupra contractilitǎtii si/sau conducerii cardiace.
Asocieri contraindicate :
-perfuzie cu dantrolen : la animalele la care s-a administrat concomitent verapamil cu dantrolen s-a observat o incidenta mai mare a fibrilatiei ventriculare fatale.
Prin urmare, administrarea concomitenta a blocantilor canalelor de calciu cu dantrolen este potential periculoasa (vezi si pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate:
-antiaritmice – datorita posibilitatii aparitiei reactiilor adverse cardiovasculare prin efect aditiv; asocierea impune supraveghere medicala si monitorizarea electrocardiogramei;
Asocieri care necesita prudenta:
-blocante alfa-adrenergice – asocierea poate induce sau poate agrava hipotensiunea. Aceasta poate fi recomandata numai decat sub stricta monitorizare a tensiunii arteriale.
- amiodarona – datorita riscului crescut de bradicardie sau bloc atrio-ventricular, in special la varstnici.
-Se impune supraveghere medicala stricta si monitorizarea electrocardiogramei.
- digoxina – datorita riscului de bradicardie si bloc atrio-ventricular, mai ales la varstnici. Diltiazem poate creste usor nivelul plasmatic al digoxinei.
- blocante beta-adrenergice – datorita riscului de aparitie a tulburarilor de conducere (bradicardie accentuata, blocarea activitatii nodulului sinusal), tulburari ale conducerii atrio-ventriculare si sino- atriale, insuficienta cardiaca (efect sinergic). Un astfel de tratament trebuie efectuat numai sub stricta supraveghere clinica, monitorizare electrocardiografica, mai ales la varstnici si la inceputul tratamentului.
-valorile plasmatice ale beta-blocantelor cu biodisponibilitate mica, de exemplu propranolol, pot fi usor crescute la administrarea concomitenta.
-alti agenti antiaritmici: deoarece diltiazem are proprietati antiaritmice, nu este recomandata prescrierea sa concomitent cu alte medicamente cu acest tip de proprietati (risc aditiv de evenimente cardiace). Aceasta combinatie poate fi recomandata decat sub stricta monitorizare clinica si electrocardiografica.
-nitrati – risc de hipotensiune si lesin (efect vasodilatator aditiv). Prescrierea nitratilor concomitent trebuie sa impuna administrarea acestora cu precautie si dozele trebuie crescute progresiv.
-litiu – risc crescut de neurotoxicitate.
-teofilina – cresterea nivelului seric al teofilinei.
-carbamazepina – cresterea nivelului circulant al carbamazepinei. Este necesara monitorizarea nivelului seric al carbamazepinei si ajustarea dozei in functie de aceste valori.
-rifampicina - risc de scadere a concentratiei plasmatice a diltiazem dupa initierea tratamentului cu rifampicina. Pacientul trebuie monitorizat pe durata tratamentului cu rifampicina si la intreruperea tratamentului.
-antagonisti H2 – risc de crestere a concentratiei plasmatice a diltiazem. Pacientul trebuie monitorizat la initierea si oprirea tratamentului cu antagonisti H2. Uneori poate fi necesara o ajustare a dozei de diltiazem.
-ciclosporina – risc de crestere a concentratiei plasmatice a ciclosporinei. Este recomandat ca doza de ciclosporina sa fie redusa, functia renala a pacientului sa fie monitorizata, concentratia ciclosporinei sa fie monitorizata, iar dozarea ei trebuie ajustata corespunzator.
Informatii generale importante:
- datorita potentialului de efecte aditive, este necesara precautia si titrarea atenta la pacientii care primesc tratament concomitent cu diltiazem si alte medicamente cu functii cunoscute asupra
contractilitatii si/sau conducerii cardiace.
- diltiazem este metabolizat de CYP3A4. Administrarea concomitenta cu inhibitori puternici de CYP3A4 este documentat a produce o crestere moderata a concentratiilor plasmatice a diltiazem (mai putin de 2 ori). Diltiazem este de asemenea un inhibitor a unei izoforme a CYP3A4. Co- administrarea cu alte substraturi ale CYP3A4 poate conduce la cresterea concentratiilor plasmatice ale oricaruia dintre medicamentele co-administrate. Co-administrarea de diltiazem cu inductori de CYP3A4 poate avea ca rezultat o scadere a nivelului plasmatic al diltiazem.
- Benzodiazepine (midazolam, triazolam): diltiazem creste semnificativ concentratiile plasmatice de midazolam si triazolam si prelungeste timpul lor de injumatatire. Este necesara precautie cand se recomanda la pacientii aflati in tratament cu diltiazem benzodiazepine cu durata scurta de actiune.
- Corticosteroizi (metilprednisolon): inhibarea metabolizarii metilprednisolon (CYP3A4) si inhibarea glicoproteinei-P. Pacientii trebuie monitorizati la initierea tratamentului cu metilprednisolon si uneori poate fi necesara ajustarea dozei de metilprednisolon.
- Statine: ca inhibitor al CYP3A4 diltiazem poate induce o crestere a AUC a statinelor ceea ce conduce la o crestere a riscului de miopatie si rabdomioliza. In cazul in care nu poate fi recomandata o statina nemetabolizata CYP3A4, este necesara monitorizarea atenta a pacientului pentru depistarea semnelor si simptomelor toxicitatii statinelor.
- Diltiazem creste nivelul plasmatic al imipraminei si a altor antidepresive triciclice.
- Medicamentele care cresc activitatea microzomala hepatica (de ex. fenobarbital si fenitoina) pot induce o scadere a nivelului plasmatic al diltiazemului.
- Asocierea diltiazem – diuretice a fost sigura, dar acesti pacienti este recomandat sa fie monitorizati.
- Tratamentul cu diltiazem a fost continuat fara incidente si pe durata anesteziei dar este recomandat ca anestezistul sa fie informat inaintea operatiei asupra faptului ca pacientul ia tratament cu blocanti ai canalelor de calciu.
- Uneori blocantii canalelor de calciu pot influenta toleranta la glucoza.
Sarcina
Sarcina
Exista date limitate cu privire la administrarea diltiazem la gravide. A fost demonstrat ca diltiazem are toxicitate asupra functiei reproductive la unele animale de laborator (soareci, sobolani si iepuri). Prin urmare diltiazem nu este recomandat in timpul sarcinii, la femeile in perioada fertila si care nu folosesc un tratament contraceptiv eficient.
Alaptare
Diltiazemul este excretat in laptele matern. Alaptarea trebuie evitata pe parcursul tratamentului cu diltiazem. In cazul in care tratamentul cu diltiazem nu poate fi evitat, este obligatori gasirea unei metode alternative de hranire a sugarului.
Condus auto
Deoarece in cursul tratamentului cu diltiazem pot sa apara ameteli si stare de rau, capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje poate fi influentata, dar nu exista date suficiente cu privire la acest aspect.
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate dupa cum urmeaza:
Foarte frecvente (mai mare 1/10), Frecvente (mai mare 1/100 si mai mic 1/10),
Mai putin frecvente (mai mare 1/1000 si mai mic 1/100), Rare (mai mare 1/10000, mai mic 1/1000),
Foarte rare (mai mic 1/10000), incluzand cazuri izolate.
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tulburari cardiace:
Frecvente: bloc atrio-ventricular de grad I, II sau III sau bloc de ramura, palpitatii. Mai putin frcvente: bradicardie.
Cu frecventa necunoscuta: bloc sino-atrial, insuficienta cardiaca congestiva.
Tulburari hematologice si limfatice:
Cu frecventa necunoscuta: trombocitopenie. Tulburari psihice:
Mai putin frecvente: insomnie, nervozitate.
Cu frecventa necunoscuta: modificari de dispozitie (inclusiv depresie).
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee, ameteala.
Cu frecventa necunoscuta: sindrom extrapiramidal.
Tulburari vasculare:
Frecvente: flushing.
Mai putin frecvente: hipotensiune ortostatica.
Cu frecventa necunoscuta: vasculita (inclusiv vasculita leucicistoclastica).
Tulburari gastro-intestinale:
Frecvente: constipatie, dispepsie, gastralgii, greata. Mai putin frecvente: varsaturi, diaree.
Rare: gura uscata.
Cu freventa necunoscuta: hiperplazie gingivala.
Tulburari hepatobiliare:
Mai putin frecvente: cresterea nivelului enzimelor hepatice (ALT, AST, fosfataza alcalina, LDH). Cu frecventa necunoscuta: hepatita.
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat:
Frecvente: eritem. Rare: urticarie.
Cu frecventa necunoscuta: fotosensibilitate (inclusiv cheratoza lichenoida pe pielea expusa la soare), edem angioneurotic, rash, eritem multiform (inclusiv sd. Steven-Johnson si necroliza epidermala toxica), transpiratii, dermatita exfoliativa, pustuloza exantematoasa generalizata acuta, ocazional
eritem descuamativ cu sau fara febra.
Afectiuni ale aparatului genital si sanului:
Cu frecventa necunoscuta: ginecomastie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: edem periferic. Frecvente: stare de rau.
Date curente de literatura sugereaza ca efectul vasodilatatiei, in particular edemul la nivelul gleznelor, este dependent de doza si este mai frecvent intalnit la varstnici.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Efectele acute ale supradozarii pot sa fie hipotensiune severa pana la colaps, bradicardie sinusala cu sau fara disociere izoritmica si tulburari ale conducerii atrio-ventriculare. Tratamentul trebuie sa se desfasoare intr-un spital si consta in spalatura gastrica si/sau diureza osmotica.
Tulburarile de conducere pot fi tratate temporar prin asistarea conducerii cardiace (pacing cardiac). Tratamente corective: atropina, agenti inotropi, vasopresoare, glucagon si perfuzie cu gluconat de calciu..
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe, derivati de benzotiazepine. Cod ATC: C08D B01.
Diltiazemul inhiba specific influxul intracelular al calciului la nivelul canalelor membranare lente, voltaj-dependente, situate in musculatura neteda vasculara si in miocard, scazand concentratia calciului intracelular.
La nivel vascular actiunea sa determina vasodilatatie arteriolara moderata si imbunatatirea compliantei arterelor mari. La hipertensivi se produce scaderea tensiunii arteriale legata de micsorarea rezistentei periferice, fara tahicardie reflexa. Diltiazemul mentine sau creste debitele sanguine renal si coronarian. La nivel cardiac diltiazemul exercita efect vasodilatator coronarian. Nu modifica semnificativ debitul cardiac. Pe miocardul sanatos nu s-a pus in evidenta un efect inotrop negativ. Diltiazemul scade moderat frecventa sinusala si poate exercita efect inhibitor la nivelul nodului sinusal. Prin actiunea sa bradicardizanta moderata si scaderea rezistentei arteriale sistemice reduce travaliul cardiac. Incetineste conducerea atrioventriculara cu risc de bloc atrioventricular. Nu are efect asupra conducerii la nivelul sistemului His-Purkinje.
Dupa administrare se observa un usor efect natriuretic. Administrat timp indelungat nu stimuleaza sistemul renina – angiotensina – aldosteron si nu provoaca retentie hidrosalina. Diltiazemul nu are efect asupra glicoreglarii, metabolismului lipidic si nici asupra lipoproteinelor plasmatice.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Absorbtia intestinala este rapida.
Diltiazemul sufera o metabolizare intensa la primul pasaj hepatic, avand o biodisponibilitate (comparativ cu administrarea intravenoasa) de aproximativ 40%. Dozele orale unice de 30-120 mg clorhidrat de diltiazem realizeaza concentratii plasmatice detectabile in 30-60 minute, iar concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in 2-3 ore de la administrare.
Timpul de injumatatire plasmatica este de 4 pana la 8 ore. Distributie
Studiile in vitro demonstreaza ca 70-80% din diltiazem se leaga de proteinele plasmatice. Studii de legare competitiva de situsuri au mai aratat ca legarea nu este afectata de concentratiile terapeutice de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol, acid salicilic sau warfarina. Concentratiile plasmatice terapeutice de diltiazem se situeaza in intervalul de 50-200 ng/ml.
Metabolizare
Diltiazemul este metabolizat in ficat, prin dezacetilare. Principalul sau metabolit activ este dezacetil diltiazemul. Excretia se face prin bila (65%) si prin urina (35%). O foarte mica parte se excreta nemodificata prin urina. Profilul farmacocinetic nu este afectat de insuficienta renala. Totusi, la pacientul in varsta, cu insuficienta hepatica si renala valorile concentratiilor plasmatice sunt mai mari pentru aceleasi doze.
Excretie
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare dupa doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5 ore.
Exista o relatie semnificativa intre cantitatile administrate oral si valoarea concentratiei plasmatice. O crestere a dozei este insotita de o crestere proportionala a concentratiei plasmatice, sugerand absenta fenomenelor de saturatie. O administrare constanta are drept consecinta concentratii plasmatice relativ constante.
Diltiazemul si metabolitii sai sunt foarte putin dializabili.
Date preclinice de siguranta
Studii de carcinogenitate, de mutagenitate si de toxicitate asupra functiei de reproducere Un studiu la sobolan, cu durata de 24 luni si un studiu efectuat la soarece, cu durata de 21 luni, nu au evidentiat efecte carcinogene. De asemenea, testele bacteriene in vitro nu au demonstrat efecte mutagene. La sobolan, nu au fost observate efecte intrinseci asupra fertilitatii.