Dilvas 100mg, 56 comprimate, Labormed

Indicatii
Dilvas este indicat la pacientii cu claudicatie intermitenta, care nu prezinta dureri in stare de repaus si nu manifesta semne de necroza a tesutului periferic (boala arteriala periferica stadiul II Fontaine) pentru prelungirea distantelor maxime de mers parcurse fara dureri.

Dilvas este indicat pentru utilizare ca tratament de linia a doua, la pacienti la care modificarile stilului de viata (inclusiv renuntarea la fumat si programele de exercitii fizice [sub supraveghere]) si alte forme terapeutice adecvate nu au reusit sa le amelioreze suficient simptomele de claudicatie intermitenta.

Dozaj
Doze

Doza recomandata de cilostazol este de 100 mg de doua ori pe zi. Cilostazol trebuie administrat cu 30 de minute inainte de micul dejun si, respectiv, de masa de seara. S-a aratat ca administrarea de cilostazol impreuna cu alimente duce la cresterea concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) ale cilostazolului, fapt ce se poate asocia cu o frecventa crescuta a reactiilor adverse.

Administrarea cilostazol trebuie initiata de catre medici cu experienta in tratamentul claudicatiei intermitente (vezi pct. 4.4).

Medicul trebuie sa reevalueze pacientul dupa 3 luni de tratament, avand in vedere oprirea tratamentului cu cilostazol daca se observa un efect inadecvat sau daca simptomele nu s-au ameliorat.

Pacientii tratati cu cilostazol trebuie sa mentina in continuare modificarile aduse stilului de viata (renuntarea la fumat si exercitiile fizice), precum si tratamentele farmacologice concomitente (cum sunt tratamentul antiplachetar si tratamentul hipolipemiant) pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Cilostazol nu este un inlocuitor al acestor tratamente.

Se recomanda reducerea dozei la 50 mg de doua ori pe zi la pacientii carora li se administreaza concomitent medicamente cu efect puternic inhibitor asupra CYP3A4, de exemplu unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de proteaza, sau medicamente care inhiba puternic CYP2C19, de exemplu omeprazol (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Varstnici

Nu exista recomandari speciale privind administrarea la pacientii varstnici.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea utilizarii la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite.

Insuficienta renala

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu un clearance al creatininei mai mult de 25 ml/min. Cilostazol este contraindicat la pacientii cu un clearance al creatininei ≤ 25 ml/min.

Insuficienta hepatica

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu boala hepatica usoara. Nu exista date disponibile la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa. Deoarece cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
• Insuficienta renala severa: clearance-ul creatininei ≤ 25 ml/min;
• Insuficienta hepatica moderata sau severa;
• Insuficienta cardiaca congestiva;
• Sarcina;
• Pacienti cu orice predispozitie hemoragica cunoscuta (de exemplu, ulcer gastroduodenal activ, AVC hemoragic recent [in ultimele sase luni], retinopatie diabetica proliferativa, hipertensiune arteriala controlata terapeutic insuficient);
• Pacienti cu orice antecedente de tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara sau ectopie ventriculara multifocala, adecvat tratate sau nu, si pacienti care prezinta prelungire a intervalului QTc;
• Pacienti cu tahiaritmie severa in antecedente;
• Pacienti tratati concomitent cu doua sau mai multe medicamente suplimentare, antiplachetare sau anticoagulante (de exemplu, acid acetilsalicilic, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban);
• Pacienti cu angina pectorala instabila, infarct miocardic produs in ultimele 6 luni sau interventie coronariana in ultimele 6 luni.
• Atentionari
  Indicatia tratamentului cu cilostazol trebuie stabilita cu precautie avandu-se in vedere si alte optiuni de tratament, cum este revascularizarea.

Dat fiind mecanismul sau de actiune, cilostazol poate induce tahicardie, palpitatii, tahiaritmie si/sau hipotensiune arteriala. Cresterea frecventei cardiace asociata cu administrarea de cilostazol este de aproximativ 5 pana la 7 bpm; la pacientii cu risc, acest lucru poate avea drept consecinta inducerea anginei pectorale.

Pe durata tratamentului cu cilostazol, se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor care pot avea risc ridicat de evenimente adverse grave la nivel cardiac ca urmare a cresterii frecventei cardiace, de exemplu pacientii cu boala coronariana stabila, iar utilizarea cilostazol este contraindicata la pacientii cu angina pectorala instabila, infarct miocardic/interventie coronariana in ultimele 6 luni sau antecedente de tahiaritmii severe (vezi pct. 4.3).

Se impune prudenta in cazul prescrierii de cilostazol la pacienti cu ectopie atriala sau ventriculara si la pacienti cu fibrilatie atriala sau flutter atrial.

Pacientii trebuie avertizati sa raporteze orice episod hemoragic sau de aparitie cu usurinta a echimozelor in timpul tratamentului. In caz de sangerare la nivelul retinei, administrarea de cilostazol trebuie oprita. Vezi pct. 4.3 si 4.5 pentru mai multe informatii privind riscurile de sangerare.

Dat fiind efectul inhibitor al cilostazolului asupra agregarii plachetare, este posibil sa apara un risc crescut de hemoragie in contextul unei interventii chirurgicale (inclusiv in cazul unor interventii invazive minore, cum ar fi o extractie dentara). Daca unui pacient urmeaza sa i se efectueze o interventie chirurgicala electiva, iar efectul antiplachetar nu este necesar, tratamentul cu cilostazol trebuie oprit cu 5 zile inainte de interventia chirurgicala.

Au fost raportate rar sau foarte rar cazuri de anomalii hematologice, inclusiv trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoza, pancitopenie si anemie aplastica (vezi pct. 4.8). Cei mai multi dintre pacienti si-au revenit dupa intreruperea administrarii de cilostazol. Totusi, unele cazuri de pancitopenie si anemie aplastica au avut consecinte letale.

Pe langa raportarea episoadelor hemoragice si a aparitiei cu usurinta a echimozelor, pacientii trebuie avertizati sa raporteze fara intarziere orice alte simptome cum sunt febra si faringita, care ar putea sugera, de asemenea, dezvoltarea incipienta a discraziilor sanguine. Este necesara efectuarea unei hemoleucograme complete in cazul in care se suspicioneaza o infectie sau daca exista orice alte semne clinice de discrazie sanguina. Administrarea de cilostazol trebuie oprita imediat daca exista dovezi clinice sau de laborator cu privire la anomalii hematologice.

In cazul pacientilor la care se administreaza concomitent inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, s-a evidentiat o crestere a concentratiilor plasmatice de cilostazol. In astfel de cazuri, se recomanda o doza de cilostazol de 50 mg de doua ori pe zi (vezi pct. 4.5 pentru mai multe informatii).

Se recomanda prudenta in administrarea de cilostazol concomitent cu orice alt medicament cu potential de scadere a tensiunii arteriale, din cauza posibilitatii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar, cu tahicardie reflexa. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.

Se impune prudenta in cazul administrarii de cilostazol concomitent cu alte medicamente care inhiba agregarea plachetara. Vezi pct. 4.3 si 4.5.

Interactiuni
Inhibitori ai agregarii plachetare

Cilostazol este un inhibitor PDE III cu actiune antiplachetara. Intr-un studiu clinic efectuat cu subiecti sanatosi, administrarea de cilostazol in doza de 150 mg de doua ori pe zi, timp de cinci zile, nu a avut ca urmare prelungirea timpului de sangerare.

Acid acetilsalicilic (AAS)

Administrarea de scurta durata (≤ 4 zile) a AAS concomitent cu cilostazol a indicat o crestere cu 23-25% a inhibarii agregarii plachetare ex vivo indusa de ADP, in comparatie cu administrarea AAS in monoterapie.

Nu au existat in aparenta tendinte spre o frecventa crescuta a reactiilor adverse de tip hemoragic la pacientii tratati concomitent cu cilostazol si AAS, comparativ cu pacientii la care s-a administrat concomitent placebo si doze echivalente de AAS.

Clopidogrel si alte medicamente antiplachetare

Administrarea concomitenta de cilostazol si clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numarului de trombocite, timpului de protrombina (PT) sau timpului de tromboplastina partial activata (aPTT). Toti subiectii sanatosi din studiu au prezentat un timp mai indelungat de sangerare sub tratament cu clopidogrel in monoterapie, iar administrarea concomitenta de cilostazol nu a avut ca urmare niciun efect suplimentar semnificativ asupra duratei de sangerare. Se recomanda prudenta in cazul administrarii de cilostazol concomitent cu orice medicament care inhiba agregarea plachetara. La anumite intervale de timp, trebuie avuta in vedere monitorizarea timpului de sangerare. Tratamentul cu cilostazol este contraindicat in cazul pacientilor la care se administreaza suplimentar doua sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3).

O frecventa crescuta a hemoragiilor a fost observata in cazul utilizarii concomitente de clopidogrel, AAS si cilostazol in studiul CASTLE.

Anticoagulante orale, cum este warfarina

In cadrul unui studiu clinic cu doza unica, nu s-a observat nicio inhibare a metabolizarii warfarinei si niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, timp de sangerare). Cu toate acestea, se recomanda prudenta in cazul pacientilor tratati atat cu cilostazol, cat si cu un medicament anticoagulant, si este necesara monitorizarea frecventa pentru reducerea posibilitatii sangerarii.

Tratamentul cu cilostazol este contraindicat in cazul pacientilor la care se administreaza suplimentar doua sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3)

Inhibitori ai enzimelor citocromului P-450 (CYP)

Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP, in particular de CYP3A4 si CYP2C19, si intr-o masura mai mica de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are o eficacitate de 4-7 ori mai mare in inhibarea agregarii plachetare, comparativ cu cilostazol, pare sa se formeze, in principal, sub actiunea CYP3A4. Metabolitul 4`-trans-hidroxi, a carui eficacitate reprezinta o cincime din cea exercitata de cilostazol, pare sa se formeze, in principal, sub actiunea CYP2C19. Prin urmare, medicamentele care inhiba CYP3A4 (de exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de proteaza) sau CYP2C19 (cum sunt inhibitori ai pompei de protoni, IPP) maresc activitatea farmacologica totala si ar putea avea capacitatea de a potenta reactiile adverse la cilostazol. In consecinta, pentru pacientii tratati concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandata este de 50 mg de doua ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Administrarea de cilostazol concomitent cu eritromicina (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare o crestere a ASC a cilostazolului cu 72%, insotita de o crestere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro si o crestere cu 119% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi.

Pe baza ASC, activitatea farmacologica totala a cilostazolului creste cu 34% in cazul administrarii concomitente cu eritromicina. Conform acestor date, doza recomandata de cilostazol este de 50 mg de doua ori pe zi in cazul administrarii concomitente cu eritromicina si medicamente similare (de exemplu, claritromicina).

Administrarea ketoconazolului (un puternic inhibitor al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut ca urmare o crestere cu 117% a ASC a cilostazolului, insotita de o scadere cu 15% a ASC a metabolitului dihidro si o crestere cu 87% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologica totala a cilostazolului creste cu 35% in cazul administrarii concomitente cu ketoconazol. Conform acestor date, doza recomandata de cilostazol este de 50 mg de doua ori pe zi in in cazul administrarii concomitente cu ketoconazol si medicamente similare (de exemplu, itraconazol).

Administrarea de cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare o crestere a ASC a cilostazolului cu 44%, insotita de o crestere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro, si o crestere cu 43% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi.

Pe baza ASC, activitatea farmacologica totala a cilostazolului creste cu 19% in cazul administrarii concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesara nicio ajustare a dozei.

Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg cu 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al CYP3A4 la nivel intestinal) nu a avut un efect notabil asupra farmacocineticii cilostazolului. Conform acestor date, nu este necesara nicio ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra actiunii cilostazolului este totusi posibil in cazul consumului unor cantitati mai mari de suc de grepfrut.

Administrarea de cilostazol concomitent cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat cresterea ASC a cilostazolului cu 22%, insotita de o crestere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro si o reducere de 36% a ASC a metabolitului 4`-trans hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologica totala creste cu 47% in cazul administrarii concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza recomandata de cilostazol este de 50 mg de doua ori pe zi in cazul administrarii concomitente cu omeprazol.

Substrat pentru enzimele citocromului P-450

S-a aratat ca cilostazol determina cresterea cu 70% a ASC a lovastatinei (substrat sensibil pentru CYP3A4) si a acidului sau β-hidroxi. Se recomanda prudenta in cazul administrarii concomitente de cilostazol cu substrat pentru CYP3A4 cu un indice terapeutic ingust (de exemplu, cisaprida, halofantrina, pimozida, derivati de ergot). Se recomanda prudenta in cazul administrarii concomitente cu statine metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatina, atorvastatina si lovastatina.

Inductori ai enzimelor citocromului P-450

Efectul inductorilor CYP3A4 si CYP2C19 (cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina si sunatoarea) asupra farmacocineticii cilostazolului nu a fost evaluat inca. Teoretic, efectul antiplachetar se poate modifica si trebuie monitorizat cu atentie in situatia administrarii de cilostazol concomitent cu inductori CYP3A4 si CYP2C19.

In studiile clinice, s-a constatat ca fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scaderea concentratiilor plasmatice ale cilostazolului cu 18%.

Alte interactiuni posibile

Se impune prudenta in cazul administrarii de cilostazol concomitent cu un alt medicament care are potential de scadere a tensiunii arteriale, din cauza posibilitatii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar, cu tahicardie reflexa.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea de cilostazol la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut. Dilvas nu trebuie utilizat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Trecerea cilostazol in laptele matern a fost raportata in studiile efectuate la animale. Nu se cunoaste daca cilostazol se excreta in laptele uman. Dat fiind efectul nociv potential asupra nou-nascutului alaptat, in conditiile in care mama este tratata cu cilostazol, utilizarea Dilvas nu este recomandata in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Cilostazolul a afectat in mod reversibil fertilitatea femelelor de soarece, dar nu si a altor specii de animale (vezi pct.5.3). Semnificatia clinica este necunoscuta.

Condus auto
Cilostazol poate cauza ameteli si, prin urmare, pacientii trebuie avertizati sa actioneze cu prudenta inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studiile clinice au fost cefalee (la mai mare de 30% dintre subiecti), diaree si scaune anormale (fiecare la mai mult de 15% dintre subiecti). Aceste reactii au fost, de obicei, de intensitate usoara pana la moderata si au fost atenuate uneori prin reducerea dozei.

Reactiile adverse raportate in studiile clinice si in perioada ulterioara punerii pe piata sunt incluse in tabelul de mai jos.

Frecventele sunt clasificate conform urmatoarei conventii:

Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000)

Foarte rare (mai putin de 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile)

Se considera ca reactiile adverse observate in perioada ulterioara punerii pe piata a medicamentului sunt cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

O crestere a frecventei palpitatiilor si edemului periferic a fost observata in cazul administrarii de cilostazol concomitent cu alte vasodilatatoare care cauzeaza tahicardia reflexa, de exemplu, blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridina.

Singurul eveniment advers care a determinat intreruperea tratamentului la ≥ 3% dintre pacientii tratati cu cilostazol a fost cefaleea. Alte cauze frecvente ale intreruperii tratamentului au inclus palpitatiile si diareea (ambele 1,1%).

Cilostazol ca si substanta activa poate implica un risc crescut de sangerare, risc care poate fi potentat ca urmare a administrarii concomitente cu orice alt medicament care are acelasi potential.

Riscul de hemoragie intraoculara poate fi crescut la pacientii cu diabet zaharat.

La pacientii cu varsta peste 70 de ani s-a constatat o crestere a frecventei cazurilor de diaree si palpitatii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata direct prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro/.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Exista informatii limitate referitoare la supradozajul acut la om. Semnele si simptomele pot fi anticipate ca fiind cefalee severa, diaree, tahicardie si posibil aritmii cardiace.

Pacientii trebuie mentinuti sub observatie si este necesara administrarea unui tratament simptomatic. Continutul stomacului trebuie evacuat prin inducerea varsaturilor sau prin lavaj gastric, dupa caz.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inhibitori ai agregarii plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC23.

Pe baza datelor obtinute in noua studii controlate cu placebo (in care au fost expusi la cilostazol 1634 pacienti), s-a demonstrat ca cilostazol imbunatateste capacitatea de efort fizic, determinata pe baza modificarilor Distantei Absolute in Claudicatie (DAC, sau distanta maxima de mers) si Distantei Initiale in Claudicatie (DIC, sau distanta de mers fara dureri) pe banda rulanta de testare. Dupa 24 de saptamani de tratament cu cilostazol 100 mg de doua ori pe zi, s-au inregistrat cresteri ale valorilor DAC medii intre 60,4 si 129,1 metri si, in acelasi timp, cresteri ale valorilor DIC medii incadrate intre 47,3 si 93,6 metri.

O meta-analiza realizata pe baza diferentelor dintre mediile ponderate la nivelul celor noua studii a indicat existenta unei ameliorari totale absolute post-referinta la o valoare semnificativa de 42 m in ceea ce priveste distanta maxima de mers (DAC) in cazul tratamentului cu cilostazol 100 mg de doua ori pe zi, fata de ameliorarea observata la pacientii la care s-a administrat placebo. Aceasta corespunde unei ameliorari relative de 100% fata de placebo. Aparent, acest efect a fost mai scazut la pacientii cu diabet zaharat comparativ cu pacientii fara diabet zaharat.

Studiile la animale au evidentiat efectele vasodilatatoare ale cilostazolului, acest lucru fiind demonstrat si in studii de mica anvergura efectuate cu subiecti umani, in care fluxul sanguin la nivelul gleznei a fost masurat prin pletismografie cu traductor tensiometric. De asemenea, cilostazol inhiba proliferarea celulelor musculare netede la sobolan si a celulelor musculare netede umane in vitro si inhiba reactia de eliberare a factorului de crestere derivat din trombocite si PF-4 la nivelul trombocitelor umane.

Studiile efectuate la animale si la om (in vivo si ex vivo) au evidentiat faptul ca cilostazolul determina inhibarea reversibila a agregarii plachetare. Inhibarea este eficace impotriva unei serii de agenti agreganti (inclusiv stresul de forfecare, acidul arahidonic, colagenul, ADP si adrenalina); la om efectul de inhibare dureaza pana la 12 ore, iar dupa oprirea administrarii de cilostazol, recuperarea agregarii se produce in decurs de 48-96 de ore, fara rebound cu hiperagregabilitate. Efectele asupra lipidelor plasmatice circulante au fost examinate la pacientii tratati cu cilostazol. Dupa 12 saptamani, comparativ cu placebo, tratamentul cu cilostazol 100 mg de doua ori pe zi a determinat o reducere a trigliceridelor de 0,33 mmol/l (15%) si o crestere a HDL-colesterolului de 0,10 mmol/l (10%).

Un studiu de faza IV, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat pentru evaluarea efectelor cilostazolului pe termen lung, cu accent pe mortalitate si siguranta. In total, 1439 de pacienti cu claudicatie intermitenta si fara insuficienta cardiaca au fost tratati cu cilostazol sau li s-a administrat placebo, pe o perioada de pana la trei ani. In ceea ce priveste mortalitatea, rata evenimentelor de deces observate in decurs de 36 de luni de tratament cu medicamentul din studiu, pe baza curbelor Kaplan- Meier, la un timp median de administrare a medicamentului din studiul de 18 luni, a fost de 5,6% (II 95% cuprins intre 2,8 si 8,4%) pentru cilostazol si de 6,8% (II 95% cuprins intre 1,9 si 11,5%) pentru placebo. Tratamentul de lunga durata cu cilostazol nu a ridicat probleme privind siguranta.

Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea de doze repetate de cilostazol 100 mg de doua ori pe zi la pacienti cu boala vasculara periferica, starea de echilibru este obtinuta in decurs de 4 zile.

Valorile Cmax ale cilostazolului si ale metabolitilor sai circulanti principali cresc sub-proportional, odata cu cresterea dozei. Cu toate acestea, ASC a cilostazolului si metabolitilor sai creste aproximativ proportional cu doza.

Timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru cilostazol este de 10,5 ore. Exista doi metaboliti majori, un dihidro-cilostazol si un 4’-trans-hidroxi cilostazol, ambii avand timpi aparenti de injumatatire plasmatica prin eliminare similari. Metabolitul dihidro are o actiune de antiagregare plachetara de 4-7 ori mai puternica decat substanta originara, iar metabolitul 4’-trans-hidroxi este de cinci ori mai putin activ. Concentratiile plasmatice (masurate prin ASC) ale metabolitilor dihidro si 4`- trans-hidroxi reprezinta aproximativ 41% si, respectiv, aproximativ 12% din concentratiile plasmatice ale cilostazolului.

Cilostazolul este eliminat in principal prin metabolizare, urmata de excretarea metabolitilor pe cale urinara. Principalele izoenzime implicate in metabolizare sunt cele din sistemul citocromului P-450: CYP3A4, intr-o masura mai redusa CYP2C19 si intr-o masura si mai redusa CYP1A2.

Calea principala de eliminare este cea urinara (74%), orice cantitate ramasa fiind excretata prin materiile fecale. Nicio cantitate detectabila de cilostazol nemodificat nu este excretata prin urina, si sub 2% din doza se excreta sub forma metabolitului dihidro-cilostazol. Aproximativ 30% din doza este excretata prin urina sub forma metabolitului 4’-trans-hidroxi. Cantitatea ramasa este excretata sub forma de metaboliti, niciunul nedepasind 5% din cantitatea totala excretata.

Cilostazolul se leaga in proportie de 95-98% de proteinele plasmatice, in principal de albumina. Metabolitul dihidro si metabolitul 4’-trans-hidroxi se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 97,4% si, respectiv, 66%.

Nu exista dovezi in sensul unui efect inductor al cilostazolului asupra enzimelor microzomale hepatice.

Farmacocinetica cilostazolului si a metabolitilor sai nu a fost modificata semnificativ de varsta sau sexul subiectilor sanatosi, cu varsta cuprinsa intre 50 si 80 de ani.

La subiectii cu insuficienta renala severa, fractia libera de cilostazol a fost cu 27% mai mare, iar Cmax si ASC au fost cu 29% si, respectiv, 39% mai mici comparativ cu subiectii cu functie renala normala. Valorile Cmax si ASC ale metabolitului dihidro au fost cu 41% si, respectiv, 47% mai mici la subiectii cu disfunctii renale severe, comparativ cu subiectii cu functie renala normala. Valorile Cmax si ASC ale metabolitului 4’-trans-hidroxi cilostazol au fost cu 173% si 209% mai mari la subiectii cu insuficienta renala severa. Medicamentul nu trebuie administrat la pacientii cu un clearance al creatininei mai putin de 25 ml/min (vezi pct. 4.3).

Nu exista date disponibile pentru pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa, si avand in vedere ca cilostazolul este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, medicamentul nu trebuie utilizat la acesti pacienti (vezi pct. 4.3).

Date preclinice de siguranta
Cilostazolul si cativa dintre metabolitii sai sunt inhibitori ai fosfodiesterazei III care suprima degradarea AMP ciclic, determinand astfel o concentratie crescuta a AMPc intr-o varietate de tesuturi, inclusiv la nivelul trombocitelor si vaselor sanguine. Ca si alte medicamente inotrope si vasodilatatoare, cilostazolul a cauzat leziuni cardiovasculare la caine. Aceste leziuni nu au fost observate la sobolan sau la maimuta, si sunt considerate specifice speciei. Investigarea QTc la caine si la maimuta nu a evidentiat nicio prelungire a acestui interval dupa administrarea de cilostazol sau a metabolitilor sai.

Studiile de mutagenitate au avut rezultate negative cu privire la mutatia genelor bacteriene, repararea ADN-ului bacterian, mutatii genetice in celulele de mamifere si aberatii cromozomiale in vivo la nivelul maduvei osoase la soarece. In cadrul testelor in vitro realizate pe celule ovariene de hamster chinezesc, cilostazolul a determinat o crestere usoara, dar semnificativa, a frecventei aberatiilor cromozomiale. Nu au fost observate efecte neoplazice neobisnuite in cadrul studiilor de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuate la sobolan cu doze orale (alimentare) de pana la 500 mg/kg si zi, iar la soarece cu doze de pana la 1000 mg/kg si zi.

Greutatea fetusilor a scazut in cazul femelelor de sobolan la care cilostazolul a fost administrat in timpul gestatiei. In plus, s-a observat o crestere a dimensiunii fetusului, cu anomalii externe, viscerale si scheletice la concentratii mai mari ale dozelor. La concentratii mai mici ale dozelor s-a observat retard de osificare. Expunerea in decursul ultimei perioade de gestatie a determinat o frecventa crescuta a puilor nascuti morti si a greutatii scazute a puilor la nastere. O frecventa crescuta a retardului de osificare a sternului a fost observata la iepure.

Cilostazolul a inhibat maturarea in vitro a ovocitelor, iar la femelele de soarece a cauzat o afectare reversibila a fertilitatii. Nu s-au observat efecte asupra fertilitatii la sobolani si la primatele non- umane. Relevanta pentru om este necunoscuta.