Doreta 75mg/650mg, 10 comprimate filmate, KRKA

Indicatii
Doreta comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderata pana la severa.

Utilizarea Doreta trebuie limitata numai la pacientii la care se considera ca este necesara administrarea combinatiei de tramadol si paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate moderata pana la severa (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

Dozaj
Doze
Adulti si adolescenti (cu varsta de 12 ani si peste)
Utilizarea Doreta trebuie limitata numai la pacientii la care se considera ca este necesara administrarea combinatiei de tramadol si paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate moderata pana la severa l.

Doza trebuie individualizata conform intensitatii durerii si sensibilitatii individuale a pacientului. In general, pentru analgezie se recomanda utilizarea celei mai mici doze eficace.
Se recomanda o doza initiala de un comprimat Doreta. La nevoie, se pot administra doze suplimentare, fara depasirea dozei zilnice totale de 4 comprimate (echivalenta cu 300 mg clorhidrat de tramadol si 2600 mg paracetamol).
Intervalul dintre administrarile dozelor nu trebuie sa fie mai mic de 6 ore.

Doreta nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioada mai lunga decat cea strict necesara (vezi si pct. 4.4). Daca natura si severitatea bolii necesita administrare repetata sau un tratament de lunga durata cu Doreta, trebuie asigurata o monitorizare atenta si regulata (daca este posibil, cu intervale de timp libere intre tratamente), pentru evaluarea necesitatii continuarii tratamentului.

Copii si adolescenti
Eficacitatea si siguranta utilizarii Doreta la copii cu varsta sub 12 ani nu a fost stabilita. Prin urmare, tratamentul nu este recomandat la aceasta grupa de pacienti.

Varstnici
De obicei, la pacientii cu varsta de peste 75 de ani fara insuficienta hepatica sau renala clinic manifesta, ajustarea dozei nu este necesara. La pacientii cu varsta de peste 75 de ani, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare poate fi crescut . De aceea, daca este necesar, intervalul dintre administrarile dozelor poate fi marit..

Insuficienta renala/pacienti care efectueaza sedinte de dializa
La pacientii cu insuficienta renala, eliminarea tratadolului este intarziata. La acesti pacienti trebuie luata in considerare cresterea intervalului dintre administrarile dozelor, in functie de particularitatile individuale.

Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica, eliminarea tratadolului este intarziata La acesti pacienti trebuie luata in considerare cresterea intervalului dintre administrarile dozelor, in functie de particularitatile individuale (vezi pct. 4.4). Din cauza prezentei paracetamolului, Doreta nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare
Administrare orala.
Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu o cantitate suficienta de lichid. Comprimatele pot fi divizate in doua doze egale. Totusi, comprimatele nu trebuie sfaramate sau mestecate.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Intoxicatie acuta cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu actiune centrala, opioide sau medicamente psihotrope.

Doreta nu trebuie administrat la pacientii tratati cu inhibitori de monoaminooxidaza sau in primele doua saptamani dupa intreruperea tratamentului cu acestia (vezi pct. 4.5).

Insuficienta hepatica severa.

Epilepsie necontrolata prin tratament (vezi pct. 4.4).

Atentionari
Atentionari

Doza maxima zilnica de 4 comprimate Doreta nu trebuie depasita la adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste. Pentru a evita supradozajul accidental, pacientii trebuie sfatuiti sa nu depaseasca doza recomandata si sa nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care contin paracetamol (inclusiv cele fara prescriptie medicala) sau clorhidrat de tramadol, fara recomandarea medicului.

Doreta nu este recomandat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei

mai putin de 10 ml/min).

La pacientii cu insuficienta hepatica severa Doreta nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.3). Riscurile supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacientii cu boala hepatica alcoolica non- cirotica. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata trebuie luata in considerare prelungirea intervalului dintre administrarile dozelor.

Doreta nu este recomandat la pacientii cu insuficienta respiratorie severa.

Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substitutie la pacientii dependenti de opioide. Cu toate ca este un agonist al opioidelor, tramadolul nu poate suprima simptomele de abstinenta ale morfinei.

La pacientii tratati cu tramadol, susceptibili pentru aparitia convulsiilor sau care utilizeaza alte medicamente care scad pragul convulsivant, in special inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu actiune centrala sau anestezice locale, au fost raportate convulsii. Pacientii cu epilepsie controlata prin tratament sau pacientii susceptibili pentru aparitia convulsiilor trebuie tratati cu Doreta numai daca este absolut necesar. La pacientii care utilizeaza tramadol au fost raportate convulsii la dozele recomandate. Riscul poate creste daca dozele de tramadol depasesc limita superioara a dozei recomandate.

Nu se recomanda utilizarea concomitenta de agonisti-antagonisti ai receptorilor opioizi (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) (vezi pct. 4.5).

Precautii pentru utilizare

Administrarea concomitenta de Doreta si medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele asociate, poate duce la sedare, depresie respiratorie, coma si deces. Din cauza acestor riscuri, utilizarea concomitenta cu aceste medicamente sedative trebuie indicata numai pacientilor pentru care nu sunt posibile alternative de tratament. Daca se ia decizia de a prescrie Doreta concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizata cea mai mica doza eficienta si durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil.

Pacientii trebuie urmariti indeaproape pentru semne si simptome de depresie respiratorie si sedare. In acest sens, se recomanda cu insistenta informarea pacientilor si a ingrijitorilor acestora cu privire la aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Se pot dezvolta toleranta si dependenta fizica si psihica, in special dupa utilizarea de lunga durata. Indicatia clinica pentru tratament analgezic trebuie reevaluata regulat (vezi pct. 4.2). La pacientii cu dependenta la opiacee si la pacientii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenta de medicamente, tratamentul trebuie institutit pentru o perioada scurta de timp, sub monitorizare medicala atenta.

Doreta trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu traumatisme craniene, la pacientii predispusi la tulburari convulsive, tulburari ale tractului biliar, in stare de soc, in caz de alterare a starii de constienta de cauza necunoscuta, la cei cu probleme care afecteaza centrul respirator sau functia respiratorie sau in caz de tensiune intracraniana crescuta.

La unii pacienti, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatica.

Pot aparea simptome de abstinenta, similare celor care apar la intreruperea opiaceelor, chiar si la doze terapeutice, in caz de tratament de scurta durata (vezi pct. 4.8). Cand pacientul nu mai necesita terapia cu tramadol, poate fi recomandabil sa se micsoreze treptat doza pentru a se preveni simptomele de sevraj.

Intr-un studiu, la utilizarea tramadolului in timpul anesteziei generale cu enfluran si protoxid de azot, s-a raportat cresterea cazurilor de reaparitie a evenimentelor intra-operatorii. Pana la obtinerea de informatii suplimentare, trebuie evitata utilizarea tramadolului in timpul anesteziei usoare.

Metabolizarea prin CYP2D6

Tramadolul este metabolizat de enzima hepatica CYP2D6. Daca pacientul prezinta un deficit enzimatic sau lipsa completa a enzimei, este posibil sa nu se obtina un efect analgezic adecvat. Estimarile indica faptul ca pana la 7% din populatia caucaziana poate avea acest deficit. In schimb, daca pacientul este un metabolizator ultra-rapid, exista risc de aparitie a reactiilor adverse, determinate de toxicitatea indusa de opioide, chiar si la dozele recomandate.

Simptomele generale ale toxicitatii induse de opioide includ confuzie, somnolenta, respiratie superficiala, micsorarea pupilelor, greata, varsaturi, constipatie si lipsa poftei de mancare. In cazuri severe, acestea pot include simptome ale deprimarii circulatorii si respiratorii, care pot pune viata in pericol si, foarte rar, pot fi letale. Estimarile prevalentei metabolizatorilor ultra-rapizi in diferitele populatii sunt rezumate mai jos:

Utilizarea post-operatorie la copii

In literatura de specialitate publicata au existat raportari despre faptul ca administrarea post-operatorie a tramadolului la copii, dupa efectuarea unei tonsilectomii si/sau a unei adenoidectomii pentru tratarea sindromului de apnee obstructiva in somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viata in pericol. Atunci cand tramadolul se administreaza la copii pentru ameliorarea durerii post-operatorii, trebuie dat dovada de o prudenta deosebita, asociata cu o monitorizare stricta pentru depistarea simptomelor de toxicitate indusa de opioide, inclusiv a deprimarii respiratorii.

Copii cu functia respiratorie compromisa

Utilizarea tramadolului nu este recomandata la copiii a caror functie respiratorie ar putea fi compromisa, inclusiv in cazul copiilor cu tulburari neuromusculare, cu afectiuni cardiace sau respiratorii severe, cu infectii pulmonare sau ale tractului respirator superior, cu politraumatisme sau la care au fost efectuate proceduri chirurgicale ample. Acesti factori pot agrava simptomele toxicitatii induse de opioide.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Este contraindicata utilizarea concomitenta cu:

Inhibitori de MAO neselectivi

Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroza, tremor, confuzie, chiar coma.

Inhibitori de MAO selectivi tip A

Prin extrapolarea utilizarii inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroza, tremor, confuzie, chiar coma.

Inhibitori de MAO selectivi tip B

Simptome de excitatie centrala, evocatoare ale unui sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroza, tremor, confuzie, chiar coma.

In caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, initierea tratamentui cu tramadol trebuie intarziata cu doua saptamani.

Nu este recomandata utilizarea concomitenta cu:

Alcool etilic

Alcoolul etilic creste efectul sedativ al analgezicelor opioide. Efectul asupra starii de alerta poate face periculoasa conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor. Se recomanda evitarea ingestiei de bauturi alcoolice si a medicamentelor care contin alcool etilic.

Carbamazepina si alti inductori enzimatici

Risc de reducere a eficacitatii si a duratei, din cauza scaderii concentratiilor plasmatice ale tramadolului.

Agonisti-antagonisti ai opioidelor (buprenorfina, nalbufina, pentazocina)

Scaderea efectului analgezic prin blocarea competitiva a receptorilor, cu risc de aparitie a sindromului de intrerupere.

Utilizare concomitenta care trebuie luata in considerare

Tramadolul poate determina convulsii si creste potentialul inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), antidepresivelor triciclice, antipsihoticelor si al altor medicamente care scad pragul convulsivant (cum sunt bupropiona, mirtazapina, tetrahidrocanabinolul) de a determina convulsii.

Utilizarea concomitenta a tramadolului si a medicamentelor serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptarii serotoninei-norepinefrinei (IRSN), Inhibitorii MAO (vezi pct 4.3), antidepresivelor triciclice si mirtazapinei poate determina toxicitate serotoninica. Sindromul serotoninergic este mai probabil cand se observa:

clonus spontan

clonus inductibil sau ocular, cu agitatie sau diaforeza

tremor si hiperreflexie

hipertonie si cresterea temperaturii coprului la mai mult de38°C si clonus inductibil sau ocular. De obicei, intreruperea medicamentelor serotonergice determina o ameliorare rapida. Tratamentul depinde de tipul si severitatea simptomelor.

Alti derivati de opioide (incluzand medicamente antitusive si tratamente substitutive), benzodiazepine si barbiturice: crestere a riscului de deprimare respiratorie, care poate fi letala in caz de supradozaj.

Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alti derivati de opioide (incluzand medicamente antitusive si tratamente substitutive), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente antihipertensive cu actiune centrala, talidomida si baclofen. Aceste substante active pot determina cresterea deprimarii centrale. Efectul asupra starii de alerta poate face periculoasa conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor.

Utilizarea concomitenta a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele asociate, creste riscul de sedare, deprimare respiratorie, coma si deces, din cauza efectului deprimant aditiv asupra SNC. Doza si durata administrarii concomitente trebuie limitate (vezi pct. 4.4).

Este necesara precautie in cazul administrarii concomitente a Doreta cu anticoagulante cumarinice (de exemplu, warfarina), din cauza raportarilor de crestere a INR, la unii pacienti, cu sangerari majore si echimoze.

Alte medicamente care inhiba CYP3A4, cum sunt ketoconazolul si eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadolului (N-demetilare), probabil si pe cea a metabolitului activ O-demetilat. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu a fost studiata.

Intr-un numar limitat de studii, administrarea pre- sau post-operatorie de ondansetron, un antiemetic antagonist 5-HT3, a determinat cresterea necesarului de tramadol la pacientii cu durere postoperatorie.

Sarcina
Sarcina

Deoarece Doreta este o combinatie fixa de substante active care include tramadol, nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Date despre paracetamol

O cantitate mare de date privind femeile gravide nu indica toxicitate malformativa, nici toxicitate feto/neonatala. Studiile epidemiologice privind neurodezvoltarea la copiii expusi la paracetamol in utero prezinta rezultate neconcludente.

Date despre tramadol

Tramadolul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, deoarece nu exista date adecvate privind utilizarea sa la femeile gravide. Administrat inaintea sau in timpul nasterii, tramadolul nu afecteaza contractilitatea uterina. La nou-nascuti poate induce modificari ale frecventei respiratorii care, de obicei, nu prezinta relevanta clinica. Tratamentul de lunga durata in timpul sarcinii poate duce la simptome de intrerupere la nou-nascut dupa nastere, ca urmare a obisnuintei.

Alaptarea

Deoarece Doreta este o combinatie fixa de substante active care include tramadol, nu trebuie utilizat mai mult de o data in timpul alaptarii sau, alternativ, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu tramadol.

Date despre paracetamol

Paracetamolul este excretat in laptele matern in cantitati clinic nesemnificative. Datele actuale cu privire la paracetamol nu contraindica alaptarea de catre femeile care utilizeaza medicamente care contin ca ingredient unic paracetamolul.

Date despre tramadol

Aproximativ 0,1% din doza materna de tramadol se excreta in laptele matern. In perioada post-partum imediata, o doza zilnica orala materna de pana la 400 mg corespunde unei cantitati medii de tramadol ingerate de catre sugarii alaptati la san de 3% din doza, ajustata in functie de greutatea mamei. Din acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat in timpul alaptarii sau, alternativ, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu tramadol. In general, intreruperea alaptari nu este necesara dupa o singura doza de tramadol.

Fertilitatea

Datele obtinute dupa punerea pe piata nu au aratat aparitia vreunui efect al tramadolului asupra fertilitatii.

Studiile la animale nu au aratat aparitia vreunui efect al tramadolului asupra fertilitatii. Nu a fost efectuat niciun studiu asupra fertilitatii cu combinatia cu doza fixa tramadol si paracetamol.

Condus auto
Clorhidratul de tramadol poate determina somnolenta sau ameteli, care pot fi accentuate de utilizarea concomitenta de alcoolul etilic sau alte deprimante ale SNC. Daca este afectat, pacientul nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

Reactii adverse
Reactiile adverse care pot aparea in cursul tratamentului cu Doreta se clasifica in urmatoarele grupe, in functie de frecventa:

foarte frecvente (≥1/10)

- frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10)

mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100)

- rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000)

foarte rare ( mai putin de 1/10000)

cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in timpul studiilor clinice efectuate cu combinatia paracetamol/tramadol au fost greata, ameteli si somnolenta, observate la mai mult de 10% dintre pacienti.

Frecventa reactiilor adverse in functie de aparate, sisteme si organe:

*Raportat din datele de dupa punerea pe piata.

Cu toate ca nu au fost observate in timpul studiilor clinice, aparitia urmatoarelor reactii adverse cunoscute ca avand relatie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului, nu pot fi excluse:

Tramadol

Hipotensiune arteriala posturala, bradicardie, colaps (tramadol).

In perioada de dupa punerea pe piata a tramadolului s-au observat, rar, modificari ale efectului warfarinei, inclusiv cresterea timpului de protrombina.

Cazuri rare: reactii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm, wheezing, angioedem) si reactie anafilactica.

Cazuri rare: modificari ale apetitului alimentar, slabiciune motorie si deprimare respiratorie.

Dupa administrarea tramadolului pot aparea reactii adverse psihice, care pot varia individual din punct de vedere al intensitatii si caracterului (in functie de personalitate si durata tratamentului). Acestea includ modificari ale afectivitatii (de obicei, disforie ocazionala), modificari ale activitatii (de obicei, supresie, ocazional crestere) si modificari ale capacitatii cognitive si senzoriale (de exemplu, tulburari de perceptie ale deciziilor comportamentale).

A fost raportata agravarea astmului bronsic, insa fara sa poata fi stabilita o relatie cauzala.

Pot aparea simptome de abstinenta, similar celor din perioada intreruperii opiaceelor, cum sunt: agitatie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor si simptome gastro-intestinale. Alte simptome care au fost foarte rar observate, in cazul in care administrarea de clorhidrat de tramadol este intrerupta brusc, includ: atacuri de panica, anxietate severa, halucinatii, parestezie, tinitus si simptome neobisnuite ale SNC.

Paracetamol

Reactiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate aparea hipersensibilitate, incluzand eruptie cutanata tranzitorie. Au existat raportari de discrazii sanguine, incluzand trombocitopenie si agranulocitoza, dar acestea nu au fost neaparat induse de paracetamol.

Au existat cateva raportari care sugereaza ca paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie, in cazul in care este administrat concomitent cu substante active similare warfarinei. In alte studii, timpul de protrombina nu a fost modificat.

Au fost raportate cazuri foarte rare de reactii cutanate severe.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Doreta este o combinatie fixa de substante active. In caz de supradozaj, simptomele pot include semnele si simptomele de toxicitate induse de tramadol sau paracetamol, sau de ambele substante active.

Simptome ale supradozajului cu tramadol

In principiu, in cazul intoxicatiei cu tramadol, se asteapta aparitia unor simptome similare celor care apar in cazul altor analgezice cu actiune centrala (opioide). Acestea includ, in particular, mioza, varsaturi, colaps cardiovascular, tulburari ale constientei pana la coma, convulsii si deprimare respiratorie pana la stop respirator.

Simptome ale supradozajului cu paracetamol

Supradozajul prezinta o importanta deosebita in cazul copiilor mici. In primele 24 de ore, simptomele supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greata, varsaturi, anorexie si durere abdominala.

Disfunctia hepatica poate deveni manifesta in decurs de 12 pana la 48 ore dupa ingestie. Pot aparea tulburari ale metabolismului glucozei si acidoza metabolica. In intoxicatia severa, insuficienta hepatica poate progresa pana la encefalopatie, coma si deces. Chiar in lipsa leziunilor hepatice severe, se poate dezvolta o insuficienta renala acuta cu necroza tubulara acuta. Au fost raportate aritmii cardiace si pancreatita.

Lezarea hepatica este posibla la adultii care au luat 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol. Se considera ca acumularea in exces de metaboliti toxici (in mod obisnuit detoxifiati adecvat prin intermediul glutationului la administrarea unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibila, prin legarea acestora de tesutul hepatic.

Tratament de urgenta

Transfer imediat intr-o unitate specializata.

Mentinerea functiilor respiratorii si circulatorii.

Inaintea initierii tratamentului, trebuie recoltata o proba de sange, cat se poate de repede dupa supradozaj, pentru determinarea concentratiilor plasmatice de paracetamol si tramadol si pentru efectuarea testelor hepatice.

Efectuarea testelor hepatice la inceput (dupa supradozaj) si repetarea la intervale de 24 de ore. De obicei, se constata cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se normalizeaza dupa una sau doua saptamani.

Golirea continutului stomacal prin provocarea varsaturilor (daca pacientul este constient), prin stimulare sau prin lavaj gastric.

Trebuie initiate masuri suportive, cum sunt mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii si mentinerea functiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimarii respiratorii trebuie utilizata naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.

Tramadolul este eliminat in cantitati minime din ser prin hemodializa sau hemofiltrare. Prin urmare, tratamentul intoxicatiei acute cu Doreta numai prin hemodializa sau hemofiltrare nu este suficient pentru detoxifiere.

Tratamentul imediat este esential pentru abordarea terapeutica adecvata a supradozajului cu paracetamol. Cu toata lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacientii trebuie trimisi urgent la spital, pentru instituirea masurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ 7,5 g paracetamol sau mai mult intr-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat ≥ 150 mg/kg paracetamol intr-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric. Concentratiile plasmatice de paracetamol trebuie masurate dupa 4 ore de la producerea supradozajului, pentru a putea aprecia riscul de aparitie al leziunilor hepatice (prin nomograma supradozajului cu paracetamol). Poate fi necesara administrarea orala de metionina sau administrarea intravenoasa de N-acetilcisteina (NAC), care ar putea avea un efect benefic daca sunt administrate la cel mult 48 de ore dupa supradozaj. Administrarea intravenoasa de N-acetilcisteina (NAC) prezinta cel mai mare beneficiu, daca este initiata in decurs de 8 ore dupa supradozaj. Cu toate acestea, NAC trebuie administrata si daca timpul de prezentare este mai mare de 8 ore dupa supradozaj si trebuie continuata pe tot parcursul tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie initiat imediat ce se suspecteaza un supradozaj masiv. Trebuie avute la indemana masurile generale suportive de sustinere a functiilor vitale.

Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerata declarata, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie administrat pe cale orala sau intravenoasa cat de repede posibil, de preferat in primele 8 ore dupa supradozaj.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analgezice, alte opioide in combinatie cu analgezice non-opioide, tramadol si paracetamol, codul ATC: N02AJ13.

Analgezice

Tramadolul este un analgezic opioid care actioneaza la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi μ, δ, si κ, cu o afinitate mai mare pentru receptorii µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptarii neuronale de noradrenalina si accentuarea eliberarii de serotonina. Tramadolul prezinta un efect antitusiv. Spre deosebire de morfina, un interval larg de doze analgezice al tramadolului nu prezinta efect deprimant respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinala nu este modificata. Efectele cardiovasculare sunt, in general, usoare. Potenta tramadolului este considerata a fi de 1/10 pana la 1/6 din cea a morfinei.

Mecanism de actiune

Mecanismul exact al proprietatilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut si poate implica efecte centrale si periferice.

Doreta este pozitionat ca un analgezic de pasul II pe scala durerii OMS si trebuie utilizat in consecinta de catre medic.

Proprietati farmacocinetice
Tramadolul este administrat intr-o forma racemica si formele [-] si [+] ale tramadolului si metabolitul sau, M1, sunt detecabile in sange. Cu toate ca tramadolul este rapid absorbit dupa administrare, absorbtia sa este mai lenta (si timpul de injumatatire plasmatica mai lung) decat cea a paracetamolului.

Dupa administrarea unei doze unice de tramadol/paracetamol (comprimat de 37,5 mg/325 mg), concentratiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] si 4,2 µg/ml (paracetamol) sunt atinse dupa 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respectiv 0,9 ore (paracetamol). Timpii de injumatatire plasmatica prin eliminare medii t1/2 sunt de 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)- tramadol] si 2,5 ore (paracetamol).

In timpul studiilor de farmacocinetica efectuate la voluntari sanatosi dupa administrarea orala a unei doze unice si a unor doze repetate de Doreta, nu au fost observate modificari semnificative clinic privind parametrii farmacocinetici ai fiecarei substante active, comparativ cu parametrii fiecarei substante active utilizate in monoterapie.

Absorbtie

Tramadolul racemic este rapid si aproape complet absorbit dupa administrare orala. Biodisponibilitatea absoluta medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. Dupa administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescuta si atinge aproximativ 90%.

Dupa administrarea orala a Doreta, absorbtia paracetamolului este rapida si aproape completa si are loc, in special, la nivelul intestinului subtire. Concentratiile plasmatice maxime de paracetamol sunt atinse intr-o ora si nu sunt modificate de administrarea concomitenta de tramadol.

Administrarea orala de Doreta impreuna cu alimente nu prezinta un efect semnificativ asupra concentratiei plasmatice maxime sau gradului de absorbtie, fie al tramadolului, fie al paracetamolului, astfel incat Doreta poate fi administrat independent de orarul meselor.

Distributie

Tramadolul prezinta o afinitate tisulara mare (Vd,β=203 ± 40 l). Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 20%.

Paracetamolul pare distribuit larg peste tot in majoritatea tesuturile organismului, cu exceptia tesutului adipos. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de paracetamol (~20%) se leaga de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Tramadolul este metabolizat extensiv dupa administrarea orala. Aproximativ 30% din doza este excretata prin urina sub forma nemodificata, in timp ce 60% din doza este excretata sub forma de metaboliti.

Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizata de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 si prin N-demetilare (catalizata de CYP3A) la metabolitul M2. Inhibarea uneia sau ambelor tipuri de izoenzime CYP3A4 si CYP2D6 implicate in metabolizarea tramadolului poate afecta concentratia plasmatica a tramadolului sau a metabolitului sau activ. M1 este metabolizat ulterior prin N-demetilare si conjugare cu acid glucuronic. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 prezinta proprietati analgezice si este mai potent decat medicamentul primar.

Concentratiile plasmatice de M1 sunt de cateva ori mai mici decat ale tramadolului si contributia acestuia la efectul clinic este putin probabil sa se modifice la administrarea de doze repetate.

Paracetamolul este, in principal, metabolizat la nivel hepatic pe doua cai principale: glucuronoconjugare si sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturata la doze peste cele terapeutice. O parte redusa (mai putin de 4%) este metabolizata de catre sistemul enzimatic al citocromului P450 pana la un intermediar activ (N-acetil benzochinonimina) care, la utilizare normala, este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation si excretat prin urina dupa conjugare cu cisteina si acid mercapturic. Cu toate acestea, in cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui metabolit este crescuta.

Eliminare

Tramadolul si metabolitii sai sunt eliminati, in principal, pe cale renala.

Timpul de injumatatire plasmatica al paracetamolului este de aproximativ 2 pana la 3 ore la adulti. Este mai scurt la copii si usor mai lung la nou-nascuti si la pacienti cu ciroza hepatica. Paracetamolul este eliminat, in principal, pe calea dependenta de doza a formarii de derivati glucurono- si sulfoconjugati. Mai putin de 9% din paracetamol este excretat sub forma nemodificata prin urina. In caz de insuficienta renala, timpii de injumatatire plasmatica ai ambelor substante active sunt prelungiti.

Date preclinice de siguranta
Nu au fost efectuate studii preclinice cu aceasta combinatie fixa (tramadol si paracetamol) pentru evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilitatii.

La descendentii sobolanilor tratati pe cale orala cu combinatia tramadol/paracetamol nu a fost observat niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.

Combinatia tramadol/paracetamol s-a dovedit embriotoxica si fetotoxica la sobolan, la doze toxice materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adica de 8,3 ori mai mari decat dozele maxime terapeutice la om. La aceasta doza, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea pentru embrion si fetus consta in scaderea greutatii corporale si cresterea unor coaste supranumerare. Dozele mai mici, care produc efecte toxice materne mai putin severe (10/87 si 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu au determinat efecte toxice la embrion sau la fetus.

Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidentiat vreun risc potential genotoxic al tramadolului la om.

Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugereaza vreun risc potential al tramadolului la om.

Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidentiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltarii organelor, osificarii si mortalitatii neonatale, asociate cu toxicitatea materna. Fertilitatea reproductiva si dezvoltarea descendentilor nu au fost afectate. Tramadolul traverseaza bariera placentara. Dupa administrarea orala de tramadol la doze de pana la 50 mg/kg la masculii de sobolan si de 75 mg/kg la femelele de sobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilitatii.

Investigatii extinse nu au evidentiat prezenta unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze terapeutice (adica non-toxice).

Studiile pe termen lung efectuate la sobolani si soareci nu au scos in evidenta efecte relevante carcinogene la doze de paracetamol care nu determina toxicitate hepatica .

Nu sunt disponibile studii conventionale, care sa utilizeze standardele acceptate in prezent pentru evaluarea toxicitatii paracetamolului asupra functiei de reproducere si dezvoltare.