Indicatii
Simptomele sindroamelor depresive, in special in cazul in care este necesara sedare.
Dozaj
Doza orala optima depinde de severitatea afectiunii si de raspunsul individual al pacientului. Doza necesara poate varia ȋntre 25 – 300 mg zilnic. Doze de pana la 100 mg pe zi, pot fi administrate divizate sau o data pe zi. Daca sunt necesare doze peste 100 mg pe zi, acestea trebuie administrate in trei doze divizate. Doza maxima recomandata administrata o data este de 100 mg. Aceasta doza poate fi administrata la culcare.
Pentru majoritatea pacientilor cu simptome moderate sau severe este recomandat ca tratamentul sa inceapa cu o doza zilnica de 75 mg pe zi. Cei mai multi pacienti vor raspunde satisfacator la acest nivel de dozare. Pentru pacientii care nu raspund, doza poate fi ajustata conform necesitatilor fiecarui pacient. In cazul pacientilor cu forme severe de boala poate fi necesara administrarea unor doze de pana la 300 mg zilnic, divizate in mai multe prize, pentru obtinerea unui raspuns clinic.
La pacientii la care insomnia este principalul simptom, se recomanda ca doza sa fie repartizata in asa fel incat o cantitate mai mare din doza zilnica sa fie administrata seara. Ȋn mod similar, daca apare somnolenta ca un efect secundar al tratamentului, doxepin poate fi astfel administrat sau doza poate fi redusa. Este adesea posibil ca dupa obtinerea efectului terapeutic dorit, doza pentru tratamentul de mentinere sa fie redusa.
Efectul optim antidepresiv poate sa nu fie evident timp de 2-3 saptamani.
Varstnici
In general, alegerea dozei pentru un pacient in varsta trebuie sa se faca cu prudenta incepand de la doza cea mai mica, avand in vedere sensibilitatea mai mare a persoanelor in varsta la efectele adverse tipice ale medicamentului.
Copii
Doxepin nu este recomandat copiilor cu varsta mai mica de 12 ani, deoarece nu au fost stabilite conditiile de siguranta pentru administrare.
Insuficienta hepatica
Poate fi necesara reducerea dozelor la pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4).
Insuficienta renala
Poate fi necesara reducerea dozelor la pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.4).
Contraindicatii
Doxepin este contraindicat in caz de hipersensibilitate la doxepina, la antidepresive triciclice sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.
Doxepin este contraindicat la pacienti cu manie, insuficienta hepatica severa, alaptare, glaucom, afectiuni insotite de retentie urinara.
Atentionari
Suicid/ideatie suicidara sau agravare a starii clinice
Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.
Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului.
Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti au aratat existenta unui risc accentuat de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflati in situatie de risc accentuat, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu tenta de suicid precum si la obligatia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.
Ajustarea dozajului zilnic trebuie monitorizata in cazul pacientilor cu patologii concomitente sau care primesc si alte medicatii. Aceasta este importanta mai ales in cazul pacientilor care primesc medicamente cu efecte anticolinergice.
Utilizarea doxepin o data pe zi la pacientii varstnici trebuie ajustata cu atentie in functie de starea pacientului. Persoanele in varsta sunt deosebit de susceptibile de manifestari ale toxicitatii, in special agitatie, confuzie si hipotensiune arteriala ortostatica. Doza initiala trebuie sa fie crescuta cu precautie sub supraveghere atenta. In cele mai multe cazuri jumatate din doza recomandata la adult este suficienta pentru obtinerea efectului terapeutic.
Pacientii trebuie, de asemenea avertizati ca poate apare somnolenta ȋn timpul tratamentului cu doxepin.
Pacientii trebuie, de asemenea, avertizati ca efectele consumului de alcool pot fi crescute.
Desi doxepin este asociat cu un risc mai scazut decat alte antidepresive triciclice este necesara o monitorizare mai atenta a pacientilor cu afectiune severa cardiovasculara inclusiv pacienti cu blocuri cardiace, aritmii cardiace si cei care au prezentat de curand un infarct miocardic.
Utilizare ȋn insuficienta renala sau insuficienta hepatica
Se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala sau insuficienta hepatica.
Utilizare la pacientii cu epilepsie
Se recomanda prudenta la pacientii cu epilepsie in antecedente la administrarea Doxepin.
Pacientii vor fi supravegheati atent la inceputul tratamentului, deoarece sinuciderea este un risc inerent la orice pacient depresiv pana la ameliorare semnificativa.
Pacientii cu hiperplazie benigna a prostatei pot prezenta o crestere a retentiei urinare (vezi pct. 4.8).
Doxepin 25 mg contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Doxepin 25 mg contine sucroza (zahar). Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Doxepin, ca si alte antidepresive triciclice (ATC), este metabolizat de citocromului P450 (CYP) 2D6. Inhibitori sau substraturi ai CYP2D6 (de exemplu chinidina, inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei) pot creste nivelul plasmatic al antidepresivelor triciclice atunci cand sunt administrati concomitent. Gradul de interactiune depinde de variabilitatea efectului asupra CYP2D6 si indicele terapeutic al TCA. Semnificatia clinica a acestei interactiuni cu doxepin nu a fost evaluata sistematic.
Utilizarea combinata cu alte antidepresive, alcool sau medicamente anti-anxietate trebuie efectuata cu recunoasterea posibilitatii de potentare. Este cunoscut, de exemplu, ca inhibitori ai monoaminooxidazei pot potenta efectele altor medicamente, prin urmare, Doxepin 25 mg nu trebuie administrat concomitent, sau timp de doua saptamani de la incetarea tratamentului, cu inhibitori de monoaminoxidaza.
Cimetidina produce fluctuatii semnificative clinic ale concentratiilor serice la starea de echilibru de doxepin.
Doxepin nu trebuie administrat cu simpatomimetice, cum sunt efedrina, izoprenalina, noradrenalina, fenilefrina si fenilpropanolamina.
Anestezicele locale sau generale (care contin simpatomimetice) administrate concomitent cu antidepresive triciclice sau tetraciclice pot creste riscul de aritmii, hipotensiune sau hipertensiune. In cazul unei interventii chirurgicale medicul anestezist trebuie informat despre tratamentul cu doxepin.
Doxepin poate scadea efectul antihipertensiv al medicamentelor cum sunt debrisoquina, betanidina, guanetidina si posibil clonidina. De obicei sunt necesare doze zilnice de doxepin de peste 150 mg inainte de aparitia oricarui efect al actiunii guanetidinei. Este recomandat sa fie revizuit tot tratamentul antihipertensiv in timpul tratamentului cu antidepresive triciclice.
Barbituricele pot creste rata de metabolizare a doxepinei.
Doxepina poate scadea efectul nitratilor cu administrare sublinguala deoarece induce xerostomie.
Doza de hormoni tiroidieni este posibil sa necesite reducere pe durata tratamentului concomitent cu doxepin.
Sarcina
Sarcina
Doxepin traverseaza placenta. Studiile de reproducere au fost efectuate la sobolani, iepuri si maimute si nu au existat dovezi de afectare a fatului la animale. Relevanta la om nu este cunoscuta. Deoarece nu exista suficienta experienta la femeile gravide care au primit acest medicament, siguranta in timpul sarcinii nu a fost stabilita.
Alaptarea
Doxepin si metabolitul sau activ desmetildoxepin sunt excretati in laptele matern. A existat un raport de apnee si somnolenta aparute la un copil alaptat de mama care avea tratament cu doxepin. Utilizarea doxepin este contraindicata in timpul alaptarii.
Condus auto
Deoarece poate sa apara somnolenta la utilizarea de doxepin, pacientii trebuie avertizati de aceasta posibilitate si se va evita conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje in timpul tratamentului.
Reactii adverse
Doxepin 25 mg este bine tolerat. Cele mai multe reactii adverse sunt usoare si, in general, dispar la continuarea tratamentului, sau daca este necesar, la reducerea dozei.
Unele dintre reactiile adverse mentionate mai jos nu au fost raportate in mod specific cu doxepin. Cu toate acestea, din cauza similitudinilor farmacologice stranse intre antidepresivele triciclice, reactiile trebuie luate in considerare atunci cand se prescrie doxepin.
Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si
sub 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100), rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub /10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Cele mai frecvente reactii adverse raportate la doxepin sunt somnolenta, xerostomie si constipatie. Pentru mai multe detalii vezi mai jos, tulburari ale sistemului nervos si efecte anticolinergice.
Tulburari hematologice si limfatice
Cazuri rare de eozinofilie si depresia maduvei hematogene manifestata prin agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie si purpura. Anemie hemolitica.
Tulburari ale sistemului imunitar
Reactiile alergice la antidepresive triciclice sunt mai putin frecvente. Acestea includ eruptii cutanate, edem facial, fotosensibilitate, prurit, urticarie.
Tulburari endocrine
Rapoarte ocazionale de crestere sau scadere a libidoului, edem testicular, cresterea sau scaderea nivelului glicemiei. Rareori sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic, ginecomastie, marirea sanilor si galactoree la femei.
Tulburari psihice
In timpul sau la scurt timp dupa incetarea tratamentului cu doxepin s-au raportat cazuri de ideatie suicidara si comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).
Manifestari psihotice, inclusiv manie si iluzii paranoice pot fi exacerbate in timpul tratamentului cu antidepresive triciclice.
Tulburari ale sistemului nervos
Somnolenta este cea mai frecventa reactie adversa. Aceasta are tendinta sa dispara daca terapia este continuata. Au fost de asemenea observate insomnie sau cosmaruri.
Alte reactii adverse raportate mai putin frecvent: confuzie, dezorientare, agitatie, parestezii, tremor (care este de obicei usor).
La doze mari, la persoanele sensibile (ȋn special la varstnici) pot sa apara si alte tulburari extrapiramidale precum diskinezia tardiva.
Rare: halucinatii, ataxie (in general in cazul in care s-au administrat mai multe medicamente SNC), convulsii. Convulsiile sunt putin probabile cu exceptia cazului in care exista predispozitie la convulsii datorita unor leziuni ale creierului sau abuzului de alcool si de medicamente.
Efecte anticolinergice
Efecte anticolinergice sunt relativ frecvente si pot apare inca de la prima doza de antidepresiv triciclic. Xerostomia si constipatia sunt cele mai frecvente efecte anticolinergice. Vederea incetosata si transpiratia apar ocazional. Retentia urinara este rara cu exceptia pacientilor care au hiperplazie benigna a prostatei. Toleranta creste odata cu continuarea tratamentului. Daca aceste reactii adverse nu diminua odata cu continuarea tratamentului sau daca se accentueaza poate fi necesara reducerea dozelor.
Tulburari cardiovasculare
Tulburari cardiovasculare inclusiv hipotensiune arteriala ortostatica si tahicardie au fost raportate ocazional si foarte rar modificari ECG (largirea complexului QRS sau a intervalului PR) (vezi pct. 4.4).
Tulburari gastrointestinale
Greata, varsaturi, indigestie, disgeuzie, diaree, anorexie si stomatita aftoasa (vezi efecte anticolinergice).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Studiile epidemiologice efectuate in principal la pacienti cu varsta de 50 ani si mai in varsta, arata un risc crescut de fracturi osoase la pacientii tratati cu inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) si antidepresivele triciclice (ATC). Mecanismul de producere a acestora nu este cunoscut.
Altele
Ameteli, cresteri in greutate, frisoane, fatigabilitate, slabiciune, bufeuri, alopecie, cefalee, exacerbarea astmului sau hiperpirexie (in cazul asocierii cu clorpromazina) au fost obsérvate ocazional. Rareori au fost raportate icter si tinitus.
Sevraj
Manifestarile de sevraj pot sa apara la oprirea brusca a administrarii antidepresivelor triciclice si includ insomnie, iritabilitate, transpiratie exacerbata.
Sindromul de sevraj poate apare si la nou nascutii ale caror mame au primit antidepresive triciclice in cel de-al treilea trimestru de sarcina, inclusiv detresa respiratorie, convulsii si hiperreflexivitate.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Semne si simptome:
Simptome usoare cum sunt somnolenta, stupoare, vedere incetosata, xerostomie.
Grave: deprimare respiratorie, hipotensiune arteriala, coma, convulsii, aritmie cardiaca, tahicardie si retentie urinara (atonie vezicala), scaderea motilitatii gastrointestinale (ileus paralitic), hipo- sau hipertermie, hipertensiune arteriala, midriaza, reflexe hiperactive.
Au fost raportate cazuri de deces cu supradozaj de doxepin. Cazurile raportate au implicat doxepin in monoterapie si in asociere cu alte medicamente si/sau alcool.
Tratament:
Supradozaj usor: observare si terapie de sustinere si ceea ce este, de obicei, necesar.
Supradozaj grav: managementul medical ȋn supradozaj sever de doxepin consta in terapie agresiva de sustinere.
Daca pacientul este constient trebuie efectuat lavaj gastric cu precautiile necesare pentru a preveni aspiratia pulmonara chiar daca doxepin se absoarbe rapid. A fost recomandata utilizarea de carbune activat, ca si lavaj gastric continuu cu solutie salina timp de 24 de ore sau mai mult. Trebuie mentinuta adecvata permeabilitatea cailor respiratorii la pacientii ȋn coma si trebuie utilizata ventilatia
asistata, daca este necesar. Monitorizarea ECG poate fi necesara pentru mai multe zile, deoarece a fost raportata recidiva dupa recuperare aparenta.
Aritmiile trebuie tratate cu un antiaritmic corespunzator. A fost raportat faptul ca multe dintre simptomele cardiovasculare si CNS in intoxicatiile cu antidepresive triciclice la adulti pot fi tratate prin administrarea intravenoasa lenta de 1 mg la 3 mg de salicilat de fizostigmina.
Deoarece fizostigmina este rapid metabolizata, doza trebuie repetata la nevoie.
Convulsiile pot raspunde la tratament standard anti-convulsivant. Cu toate acestea, barbituricele pot potenta orice depresie respiratorie. Dializa si diureza fortata, in general, nu au rezultate in gestionarea
supradozajului datorita legarii de proteine a doxepinului.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice; antidepresive; inhibitori neselectivi ai recaptarii monoaminelor.
Cod ATC: N06A A12.
Mecanismul de actiune al doxepinei nu este complet elucidat. Acesta nu este un stimulant al sistemului nervos central, nici un inhibitor al monoaminooxidazei. Conform ipotezei actuale, efectele clinice se datoreaza, cel putin in parte, influentarii activitatii adrenergice la nivelul sinapselor, diminuand recaptarea presinaptica a noradrenalinei la nivelul nervilor periferici, a carei transmisie sinaptica este facilitata.
Ȋn studiile la animale au fost demonstrate efecte anticolinergice, antiserotoninergice si antihistaminergice pe muschiul neted. La doze clinice mai mari decat de obicei, raspunsul la adrenalina a fost potentat la animale. Acest efect nu a fost demonstrat la om.
Proprietati farmacocinetice
Doxepin este bine absorbit din tractul gastrointestinal. Aproximativ 55% - 87% din doxepin administrat oral este metabolizat in ficat la primul pasaj hepatic formand metabolitul activ primar desmetildoxepin.
La voluntarii sanatosi, o doza orala unica de 75 mg a determinat concentratii plasmatice maxime de doxepin variind de la 8,8-45,8 ng/ml (media 26,1 ng/ml). Nivelurile maxime au fost atinse intre 2 si 4 ore (medie 2,9 ore) de la administrare. Nivelurile maximale pentru desmetildoxepin metabolit primar au variat de la 4,8-14,5 ng/ml (media 9,7 ng/ml) si s-au obtinut intre 2 si 10 ore dupa administrare.
Volumul mediu aparent de distributie pentru doxepin este de aproximativ 20 l/kg. Legarea de proteine pentru doxepin este de aproximativ 76%. La voluntarii sanatosi, timpul de injumatatire plasmatica de doxepin a variat de la 8 la 24 de ore (in medie 17 ore).
Timpul de injumatatire plasmatica a desmetildoxepin a variat de la 33 la 80 ore (in medie 51 ore). Valoarea medie a clearance-ul plasmatic pentru doxepin este de aproximativ 0,84 1/kg/h. Caile de metabolizare a doxepin includ demetilare, N-oxidare, hidroxilare si formarea glucuronid. Doxepin se excreta in special in urina, in principal sub forma de metaboliti, fie liberi sau sub forma conjugata.
Date preclinice de siguranta
Nu sunt disponibile.