Doxorubicina 2mg/ml, 5ml, Accord

Indicatii
Doxorubicina Accord este indicat in urmatoarele neoplazii:

Cancer de plamani cu celule mici (CPCM)

Cancer mamar

Cancer ovarian in stadiu avansat

Intravezical, pentru cancer de vezica urinara

Neoadjuvant si adjuvant in tratamentul osteosarcomului

Adjuvant in sarcomul de tesuturi moi, la adulti

Sarcom Ewing

Boala Hodgkin

Limfom non-hodgkinian

Leucemie limfatica acuta

Leucemie mieloblastica acuta

Mielom multiplu avansat

Carcinom endometrial avansat sau recurent

Tumora Wilms

Cancer tiroidian papilar/folicular avansat

Cancer tiroidian anaplastic.

Doxorubicina Accord este utilizata frecvent in scheme de chimioterapie combinata, cu alte medicamente citotoxice.

Dozaj
Doxorubicina Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat si cu multa experienta in administrarea tratamentului citotoxic. De asemenea, pacientii trebuie monitorizati cu atentie si frecvent in timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Datorita riscului de aparitie a cardiomiopatiei, adesea letala, trebuie evaluate riscurile si beneficiile pentru fiecare pacient inainte de fiecare administrare.

Doxorubicina Accord se administreaza intravenos si intravezical si nu trebuie administrat pe cale orala, subcutanata, intramusculara sau intratecala. Doxorubicina poate fi administrata intravenos in bolus in cateva minute, sub forma de perfuzie scurta de pana la o ora, sau in perfuzie continua, timp de pana la 96 de ore.

Solutia se administreaza prin intermediul unui tub de perfuzie cu solutie perfuzabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau solutie perfuzabila de glucoza 50 mg/ml (5%), in decurs de 2-15 minute. Aceasta metoda scade la minim riscul de dezvoltare a tromboflebitei si extravazarii perivenoase, care determina aparitia celulitei locale severe, aparitia de vezicule si necroza tesuturilor. O injectie directa intravenoasa

nu este recomandata, datorita riscului de extravazare, care poate sa apara chiar si in prezenta aspiratiei prin ac a sangelui eliminat.

Administrarea intravenoasa

Doza de Doxorubicina Accord depinde de schema de dozare, starea generala si de tratamentul anterior al pacientului. Schema de tratament cu clorhidrat de doxorubicina poate varia in functie de indicatie (tumori solide sau leucemia acuta) si conform utilizarii sale in schemele de tratament specific (ca monoterapie sau in asociere cu alte medicamente citotoxice, sau ca parte a procedurilor multidisciplinare care includ asocierea chimioterapiei cu interventia chirurgicala, radioterapie si tratament hormonal).

Monoterapie

Doza se calculeaza de obicei in functie de suprafata corporala (mg/m2). Pe aceasta baza se recomanda o doza de 60-75 mg/m2 la fiecare trei saptamani in cazul in care doxorubicina este utilizata ca monoterapie.

Terapie combinata

Daca Doxorubicina Accord este administrata in asociere cu alte medicamente citostatice cu toxicitate adaugata, cum ar fi o doza mare de ciclofosfamida i.v. sau compusi inruditi ai antraciclinei cum sunt daunorubicina, idarubicina si/sau epirubicina, doza de doxorubicina trebuie scazuta la 30-60 mg/m2 la fiecare 3 - 4 saptamani.

La pacientii care nu pot primi intreaga doza (de exemplu in caz de imunosupresie, varstnici), o doza alternativa de tratament este 15-20 mg/m2 pe saptamana.

Administrarea intravezicala

Doxorubicina Accord poate fi administrat prin instilare intravezicala in tratamentul cancerului superficial al vezicii urinare si pentru a preveni recidiva tumorii dupa rezectie transuretrala (RTU), la pacientii cu risc crescut de recidiva. Doza recomandata de Doxorubicina Accord pentru tratamentul intravezical local al tumorilor superficiale ale vezicii urinare este de 30-50 mg administrata in 25-50 ml solutie injectabila de

clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin instilare. Concentratia optima este de aproximativ 1 mg/ml. In general, solutia trebuie sa ramana in vezica urinara timp de 1-2 ore. Pe parcursul acestei perioade, pacientul trebuie intors la 90° la fiecare 15 minute. Pentru a evita diluarea nedorita cu urina, pacientul nu trebuie sa bea nimic timp de 12 de ore inainte de tratament (astfel se scade productia de urina la aproximativ 50 ml/h). Instilarea poate fi repetata, la un interval cuprins intre o saptamana si o luna, dependent de tipul tratamentului, terapeutic sau profilactic.

Pacienti cu insuficienta hepatica:

Deoarece clorhidratul de doxorubicina se elimina in principal pe cale hepatica si biliara, eliminarea medicamentului poate fi scazuta la pacientii cu insuficienta hepatica sau cu obstructie biliara si astfel pot apare reactii adverse severe.

Recomandarile generale de ajustare a dozei la pacientii cu insuficienta hepatica se bazeaza pe concentratia serica a bilirubinei:

Doxorubicina este contraindicata la pacientii cu tulburare severa a functiei hepatice (vezi pct. 4.3).

Pacienti cu risc de insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala (RFG sub 10 ml/min) trebuie administrata numai 75% din doza recomandata.

In scopul evitarii cardiomioapatiei se recomanda ca doza maxima cumulativa totala de 450-550 mg/m2 sa nu fie depasita (incluzand utilizarea altor medicamente inrudite cum este daunorubicina). Pacientii cu boala cardiaca concomitenta, care urmeaza radioterapia mediastinala si/sau cardiaca, pacientii tratati anterior cu medicamente alchilante si pacientii cu risc crescut (cu hipertensiune arteriala de mai mult de 5 ani, cu leziuni coronariene, valvulare sau miocardice, sau pacientii cu virsta peste 70 ani) nu trebuie sa depaseasca doza maxima totala de 400 mg/m2, iar functia cardiaca a acestor pacienti trebuie monitorizata (vezi pct. 4.4).

Doza la copii

Doza pentru copii poate fi necesar sa fie redusa; va rugam sa va referiti la protocoalele pentru tratament si la literatura de specialitate.

Pacienti obezi

La pacientii obezi poate fi necesara o doza initiala redusa sau un interval prelungit de administrare a dozei (vezi pct. 4.4).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa clorhidrat de doxorubicina sau la oricare dintre excipienti.

Contraindicatii pentru administrarea intravenoasa:

Hipersensibilitate la antracendione sau alte antracicline

Mielosupresie marcata persistenta si/sau stomatita severa induse de tratamentul anterior cu alte citotoxice si/sau radioterapie

Tratamentul anterior cu doxorubicina si/sau alte antracicline, pana la doza lor cumulativa maxima (de exemplu, daunorubicina, epirubicina, idarubicina) si antracendione (vezi pct. 4.4)

-

Infectie generalizata

Insuficienta hepatica severa

Aritmii severe, insuficienta cardiaca, infarct miocardic in antecedente, boala cardiaca inflamatorie acuta

Tendinta hemoragica crescuta

Alaptarea (vezi pct. 4.6).

Contraindicatii pentru administrarea intravezicala:

Tumori invazive care au penetrat peretele vezicii urinare (dincolo de T1)

Inflamatia vezicii urinare

Hematurie

Introducerea cu dificultate a cateterizarii (de exemplu in tumori intravezicale mari)

Alaptarea (vezi pct. 4.6)

Infectii ale tractului urinar

Doxorubicina nu trebuie administrata in timpul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Doxorubicina Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist cu experienta in terapia citotoxica care se administreaza i.v. sau intravezical. Clorhidratul de doxorubicina poate sa potenteze toxicitatea altor terapii antineoplazice. Un control atent al posibilelor complicatii clinice trebuie efectuat, in special la pacientii varstnici, la pacientii cu antecedente de boala cardiaca sau cu supresia maduvei hematopoetice, sau la pacientii care anterior au fost tratati cu antracicline, sau tratati prin iradiere mediastinala.

Tratamentul initial cu doxorubicina necesita o atenta observatie a pacientului si analize de laborator extensive. De aceea, se poate recomanda ca pacientii sa fie sa fie spitalizati cel putin in timpul primei faze de tratament. Doxorubicina poate cauza infertilitate in timpul administrarii medicamentului.

Inaintea inceperii tratamentului cu doxorubicina, pacientii trebuie sa nu mai aiba toxicitatile acute ale tratamentului citotoxic anterior (cum sunt stomatite, neutropenie, trombocitopenie si infectii generalizate).

Inaintea sau in timpul tratamentului cu doxorubicina sunt recomandate urmatoarele examene de monitorizare (frecventa acestor examinari depinde de starea generala a pacientului, doza si medicatia administrata concomitent):

radiografii pulmonare si toracice si ECG

monitorizarea periodica a functiei cardiace (FEVS, de exemplu, ECG, UCG si scanare AGMU)

inspectie zilnica a cavitatii orale si faringelui pentru modificari ale mucoasei

analize sanguine: hematocrit, numar trombocite, formula leucocitara, AST, ALT, LDH, bilirubina, acid uric.

Controlul tratamentului

Inainte de inceperea tratamentului, se recomanda controlul functiei hepatice prin utilizarea testelor conventionale, cum sunt AST, ALT, ALP si bilirubina, precum si a functiei renale (vezi pct. 4.4).

Controlul functiei ventriculare stangi

Pentru optimizarea starii cardiace a pacientului trebuie efectuata investigatia FEVS prin ecografie sau scintigrafie cardiaca. Acest control trebuie efectuat inaintea inceperii tratamentului si dupa fiecare doza cumulativa de aproximativ 100 mg/m2 (vezi pct. 4.4).

Functia cardiaca

Cardiotoxicitatea este un risc al tratamentului cu antraciclina care poate fi manifestat prin evenimente timpurii (de exemplu acute) sau evenimente tardive (de exemplu intarziate).

Evenimente timpurii (de exemplu acute):Toxicitatea timpurie a doxorubicinei consta in principal in tahicardie sinusala si/sau anomalii ECG cum sunt modificari nespecifice ale undei ST-T. De asemenea, au fost raportate tahiaritmii, inclusiv contractii ventriculare premature si tahicardie ventriculara, bradicardie, precum si bloc atriventricular si de ramura. Aceste simptome indica in general toxicitate acuta tranzitorie. De obicei, aceste efecte nu indica aparitia ulterioara a cardiotoxicitatii intarziate, si in general nu constituie un motiv de intrerupere a tratamentului cu doxorubicina. Turtirea si largirea complexului QRS peste limitele normale poate indica cardiomiopatia indusa de clorhidratul de doxorubicina. Ca regula, la pacientii cu valoare initiala FEVS normala (=50%), o scadere a valorii absolute cu 10% sau scaderea sub 50% indica difunctie cardiaca, si in astfel de situatie tratamentul cu clorhidrat de doxorubicina trebuie evaluat cu atentie.

Evenimente tardive (de exemplu intarziate): Toxicitatea cardiaca tardiva se dezvolta de obicei mai tarziu in cursul tratamentului cu doxorubicina, sau in termen de 2-3 luni dupa terminarea tratamentului, dar au fost, de asemenea, raportate si aparitia de evenimente tardive, de la cateva luni pana la ani dupa terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardiva se manifesta prin scaderea fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS) si/sau semne si simptome de insuficienta cardiaca congestiva (ICC) cum sunt dispnee, edem pulmonar, edem dependent, cardiomegalie si hepatomegalie, oligurie, ascita, revarsat pleural si ritm galopant. De asemenea, au fost raportate efecte subacute cum sunt pericardita/miocardita. Insuficienta cardiaca congestiva (ICC) care pune viata in pericol este cea mai severa forma a cardiomiopatiei induse de antraciclina si reprezinta toxicitatea medicamentului care limiteaza doza cumulativa.

Functia cardiaca trebuie evaluata inainte ca pacientii sa inceapa tratamentul cu doxorubicina si trebuie monitorizata pe parcursul tratamentului, pentru a minimaliza riscul aparitiei insuficientei cardiace severe. Riscul poate fi scazut prin monitorizarea regulata a FEVS in timpul tratamentului cu intreruperea imediata a doxorubicinei la primul semn de insuficienta cardiaca. Metoda cantitativa adecvata pentru evaluarea repetata a functiei cardiace (evaluarea FEVS) include Angiografie Multipla (AGMU) sau ecocardiografie (ECO). Evaluarea cardiaca initiala prin ECG si ori prin scanare AGMU ori prin ECO este recomandata la pacientii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescuta. Determinari repetate ale FEVS prin AGMU sau ECO trebuie efectuate, in mod special cu doze mari, cumulative de antraciclina. Tehnica utilizata initial pentru evaluare trebuie sa fie aceeasi pentru toate evaluarile ulterioare.

Probabilitatea dezvoltarii ICC, estimata in jur de 1%-2% la doza cumulativa de 300 mg/m2 creste incet pana la doza cumulativa totala de 450-550 mg/m2. Dupa aceasta, riscul dezvoltarii ICC creste vertiginos si este recomandat sa nu se depaseasca doza cumulativa maxima de 550 mg/m2. Daca pacientul are alti factori de risc potentiali de cardiotoxicitate (antecedente de boala cardiaca, radioterapie anterioara cu alte antracicline sau antracendione, radioterapie anterioara sau concomitenta a zonei mediastinale sau pericardice si utilizarea concomitenta a medicamentelor cu capacitatea de a suprima contractilitatea cardiaca, incluzand ciclofosfamida si 5-fluorouracil), cardiotoxicitatea cu doxorubicina poate apare la doze cumulative mai mici, iar functia cardiaca trebuie atent monitorizata.

Copiii si adolescentii prezinta risc crescut de aparitie a cardiotoxicitatii intarziate in urma administrarii de doxorubicina. Este posibil ca adolescentii si copiii de sex feminin sa prezinte un risc mai crescut decat cei de sex masculin. Se recomanda efectuarea periodica a evaluarilor cardiace ulterioare pentru monitorizarea acestui efect.

Este probabil ca toxicitatea doxorubicinei si a altor antracicline sau antracendione sa fie aditiva. Functia hepatica

Doxorubicina este eliminata in principal prin intermediul sistemului hepato-biliar. Bilirubinemia totala trebuie evaluata inainte si in timpul tratamentului cu doxorubicina. Pacientii cu bilirubinemie crescuta pot avea o eliminare mai lenta a medicamentului, cu cresterea toxicitatii generale. La acesti pacienti sunt

recomandate doze mai mici (vezi pct. 4.2). Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu trebuie sa primeasca doxorubicina (vezi pct. 4.3).

Toxicitate hematologica

Doxorubicina poate produce mielosupresie (vezi pct. 4.8). Profilurile hematologice trebuie evaluate inainte si in timpul fiecarui ciclu de tratament cu doxorubicina, incluzand formula leucocitara. Leucopenia si/sau granulocitopenia (neutropenia) sunt manifestarea predominanta a toxicitatii hematologice a doxorubicinei si reprezinta cea mai comuna toxicitate acuta care limiteaza doza acestui medicament.

Leucopenia si neutropenia apar intre 10-14 zile dupa administrarea medicamentului; in cele mai multe cazuri, numarul leucocitelor/neutrofilelor revine la normal pana in ziua 21. Daca valorile sanguine nu sunt normalizate, trebuie considerata reducerea dozei sau cresterea intervalului de administrare a dozei. De asemenea, pot apare trombocitopenia si anemia. Consecintele clinice ale mielosupresiei severe includ febra, infectii, sepsis/septicemie, soc septic, hemoragie, hipoxie tisulara sau deces.

Leucemie secundara

Leucemia secundara cu sau fara faza preleucemica a fost raportata la pacientii tratati cu antracicline (incluzand doxorubicina). Leucemia secundara este mai frecventa cand astfel de medicamente sunt administrate in asociere cu alte antineoplazice care afecteaza sinteza de ADN, cand pacientii au fost intens pretratati cu medicamente citotoxice sau cand dozele de antracicline au fost marite. Aceste leucemii pot avea o perioada de latenta de 1-3 ani.

Administrare intravezicala

Administrarea intravezicala a doxorubicinei poate produce simptome de cistita chimica (de exemplu disurie, frecventa crescuta de urinare, nocturie, strangurie, hematurie, necroza peretelui vezicii urinare). Este necesara atentie speciala in cazul unor probleme de cateter (de exemplu obstructie uretrala cauzata de invazia tumorii intravezicale). Administrarea intravezicala este contraindicata pentru tumorile care au penetrat vezica urinara (peste T1).

Utilizarea caii intravezicale de administrare nu trebuie incercata la pacientii cu tumori invazive care au penetrat peretele vezicii urinare, cu infectii ale tractului urinar, conditii inflamatorii ale vezicii urinare.

Controlul acidului uric seric:

In timpul tratamentului, concentratia serica de acid uric poate creste. In cazul aparitiei hiperuricemiei trebuie initiat tratamentul antihiperuricemic.

La pacientii cu insuficienta renala severa poate fi necesara scaderea dozei (vezi pct. 4.2). Tulburari gastro-intestinale:

Se recomanda profilaxie antiemetica.

Nota: Doxorubicina nu trebuie utilizata in prezenta unor inflamatii, ulceratii sau diaree.

Extravazare:

Injectarea gresita perivenoasa determina necroza locala si tromboflebita. O senzatie de arsura la locul de administrare indica administrarea perivenoasa. Daca apare extravazarea, perfuzia sau injectia trebuie imediat oprita; acul trebuie mentinut la locul sau pentru un timp scurt si apoi indepartat dupa aspirare scurta. In cazul extravazarii se incepe perfuzia intravenoasa cu dexrazoxan, nu mai tarziu de 6 ore dupa extravazare (vezi Rezumatul Caracteriscilor Produsului pentru dexrazoxan pentru dozare si informatii suplimentare). In cazul in care dexrazoxan este contraindicat, se recomanda aplicarea locala a dimetilsulfoxid 99% (DMSO), pe o zona dubla fata de marimea zonei afectate (4 picaturi la 10 cm2 suprafata de piele) si repetarea acestei aplicari de trei ori pe zi pentru o perioada de cel putin 14 zile. Daca este necesara poate fi considerata debridarea. Datorita mecanismului antagonist, zona trebuie racita dupa aplicarea DMSO (vasoconstrictie fata de vasodilatare), de exemplu pentru a reduce durerea. Nu se utilizeaza DMSO la pacientii care primesc dexrazoxan pentru tratarea extravazarii indusa de antraciclina. Alte masuri au fost tratate controversiv in literatura si nu au o valoare definita.

Radioterapia

Toxicitatea indusa de radiatii (miocard, mucoase, piele si ficat) a fost de asemenea raportata. Este obligatorie atentia speciala la pacientii anterior tratati cu radioterapie, care urmeaza concomitent radioterapia sau care au planificat sa urmeze radioterapie. Acesti pacienti prezinta risc special pentru reactii locale in zona radiata (fenomenul de recadere) daca este utilizat clorhidratul de doxorubicina. In legatura cu aceasta, a fost raportata hepatotoxicitate (afectarea ficatului), uneori letala. Iradierea anterioara a zonei mediastinale creste cardiotoxicitatea doxorubicinei. In acest caz special, doza cumulativa de 400 mg/m2 nu trebuie depasita.

Infertilitate

Doxorubicina poate avea efecte genotoxice. Doxorubicina poate determina infertilitate in timpul administrarii medicamentului. La femei, doxorubicina poate determina amenoree. Desi dupa incetarea tratamentului, ovulatia si menstruatia par sa revina la normal, menopauza prematura poate sa apara.

Femeile nu ar trebui sa devina gravide in timpul si pana la 6 luni dupa tratament.

Doxorubicina este mutagena si poate induce anomalii cromozomiale la spermatozoizii umani. Oligospermia sau azoospermia poate fi permanenta; cu toate acestea, in unele cazuri s-a raportat ca numarul de spermatozoizi revine la nivelurile normospermice. Acest lucru poate aparea dupa mai multi ani de la terminarea tratamentului. Barbatii care urmeaza un tratament cu doxorubicina trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace. De asemenea, barbatii tratati cu doxorubicina sunt sfatuiti sa nu procreeze in timpul si pana la 6 luni dupa tratament si sa solicite consiliere privind crio-conservarea (sau crio- pastrarea) spermei inainte de tratament, datorita posibilitatii de infertlitate reversibila, ca urmare a tratamentului cu doxorubicina.

Terapii antineoplazice

Doxorubicina poate sa potenteze toxicitatea altor terapii antineoplazice. S-a raportat exacerbarea cistitei hemoragice indusa de ciclofosfamida si cresterea hepatotoxicitatii 6-mercaptupurinei. Ca si in cazul altor medicamente citotoxice, la utilizarea doxorubicinei au fost raportate fenomene tromboflebitice si tromboembolice incluzand embolism pulmonar (fatal in unele cazuri) (vezi pct. 4.8).

Vaccinuri

Acest medicament nu este recomandat in general in asociere cu vaccinurile vii atenuate.

Contactul cu persoanele vaccinate recent impotriva poliomielitei trebuie evitat. Administrarea vaccinurilor vii sau vii-atenuate la pacientii imunocompromisi din cauza medicamentelor utilizate in chimioterapie, inclusiv a doxorubicinei, poate determina infectii grave sau fatale. Pot fi administrate vaccinuri cu virusuri moarte sau inactivate; totusi, raspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat.

Altele

Eliberarea sistemica a doxorubicinei este redusa la pacientii obezi (de exemplu peste 130%greutate corporala ideala) (vezi pct. 4.2).

Sindromul de liza tumorala:

Doxorubicina poate induce hiperuricemia, ca o consecinta a catabolismului purinic extensiv care acompaniaza liza rapida indusa de medicament a celulelor tumorale (sindromul de liza tumorala) (vezi pct. 4.8). Concentratiile de acid uric din sange, de potasiu, fosfat de calciu si creatinina trebuie sa fie evaluate dupa tratamentul initial. Hidratarea, alcalinizarea urinei si profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei pot minimaliza complicatiile potentiale ale sindromului de liza tumorala.

O intepatura sau senzatie de arsura la locul de administrare poate reprezenta un grad mic de extravazare.

In cazul suspectarii sau aparitiei extravazarii, injectarea trebuie intrerupta si reluata intr-un alt vas de sange. Racirea zonei respective timp de 24 de ore poate sa scada disconfortul. Pacientul trebuie monitorizat cu atentie timp de cateva saptamani. Poate fi necesara luarea unor masuri chirurgicale.

Clorhidratul de doxorubicina poate produce colorarea rosiatica a urinei. Pacientul trebuie atentionat ca acest lucru nu reprezinta niciun risc pentru sanatate.

Doza nu trebuie repetata in cazul prezentei sau aparitiei mielosupresiei sau ulceratiei bucale. Ultima poate fi precedata de senzatii de arsura bucala premonitorii si repetarea dozei in prezenta acestui simptom nu este recomandata.

Interactiuni
Toxicitatea cardiaca a doxorubicinei este intensificata de utilizarea anterioara sau concomitenta a altor antracicline, sau a altor medicamente cu potential cardiotoxic (de exemplu 5-fluorouracil, ciclofosfamida sau paclitaxel) sau a medicamentelor care afecteaza functia cardiaca (cum sunt medicamentele blocante ale canalelor de calciu). Cand doxorubicina este administrata impreuna cu medicamentele mai sus mentionate, functia cardiaca trebuie urmarita cu atentie.

Utilizarea de trastuzumab in asociere cu antracicline (cum este doxorubicina) este asociata cu un risc crescut de cardiotoxicitate. Trastuzumab si antraciclinele nu trebuie utilizate in asociere, cu exceptia studiilor clinice bine controlate, in care functia cardiaca este monitorizata. Daca antraciclinele sunt utilizate dupa terminarea tratamentului cu trastuzumab, poate rezulta un risc crescut de toxicitate cardiaca. Timpul de injumatatire a trastuzumabului este de aproximativ 28-38 de zile, iar medicamentul poate persista in circulatie pana la 27 de saptamani.

Daca este posibil, trebuie sa existe un interval de timp suficient de lung (pana la 27 de saptamani) intre sfarsitul tratamentului cu trastuzumab si inceputul tratamentului cu antraciclina. Este imperativa monitorizarea cu atentie a functiei cardiace.

Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescuta prin alte tratamente hepatotoxice (de exemplu 6-mercaptopurina).

Doxorubicina se metabolizeaza prin citocromul P-450 (CYP450) si este un substrat pentru transportorul glicoproteina P. Administrarea concomitenta a inhibitorilor CYP450 si/sau glicoproteina P poate determina concentratii plasmatice crescute de doxorubicina si, ca atare, toxicitate crescuta. Dimpotriva, administrarea concomitenta cu inductorii CYP450, cum sunt rifampicina si barbituricele poate scade concentratiile plasmatice de doxorubicina, rezultand, astfel o scadere a eficacitatii.

Ciclosporina, un inhibitor al CYP450 si al glicoproteinei P a crescut ASC a doxorubicinei cu 55% si respectiv ASC a doxorubicinolului cu 350%. Asocierea poate necesita ajustarea dozei. S-a demonstrat de asemenea ca cimetidina scade clearance-ul plasmatic si creste ASC a doxorubicinei.

Paclitaxelul administrat la putin timp inainte de doxorubicina poate determina scaderea clearance-ului plasmatic si cresterea concentratiilor plasmatice de doxorubicina. Unele date indica faptul ca aceasta interactiune este mai putin pronuntata in cazul in care doxorubicina este administrata inainte de paclitaxel.

Absorbtia medicamentelor antiepileptice (de exemplu carbamazepina, fenitoina, valproat) este scazuta dupa administrarea concomitenta de clorhidrat de doxorubicina.

Barbituricele pot determina clearance-ul plasmatic accelerat al doxorubicinei, in timp ce administrarea concomitenta a fenitoinei poate determina scaderi ale concentratiilor plasmatice de fenitoina. Dupa administrarea concomitenta a doxorubicinei si ritonavirului au fost raportate concentratii plasmatice crescute de doxorubicina.

Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicina pot fi crescute in asociere cu alte citostatice (de exemolu citarabina, cisplatina, ciclofosfamida). Necrozele intestinului gros cu hemoragie masiva si infectii severe pot apare in asociere cu terapiile asociate cu citarabina.

Clozapina poate creste riscul si severitatea toxicitatii hematologice a doxorubicinei. Nefrotoxicitatea marcata a amfotericinei B poate apare in timpul terapiei cu doxorubicina.

Deoarece doxorubicina este rapid metabolizata si eliminata predominant pe cale biliara, administrarea concomitenta a medicamentelor chimioterapice hepatotoxice cunoscute (de exemplu mercaptopurina, metotrexat, streptozocin) poate creste potential toxicitatea doxorubicinei, ca un rezultat al eliminarii hepatice reduse a medicamentului. Daca tratamentul concomitent cu medicamente hepatotoxice este obligatoriu, dozarea doxorubicinei trebuie modificata.

Doxorubicina este un agent de radiosensibilizare potent (radiosensibilizant) si fenomenul de recadere indus de acesta poate pune viata in pericol. Orice radioterapie anterioara, concomitenta sau ulterioara poate creste toxicitatea cardiaca sau toxicitatea hepatica a doxorubicinei. Aceasta se aplica, de asemenea, la terapiile concomitente cu medicamente cardiotoxice sau hepatotoxice.

Doxorubicina poate produce exacerbari ale cistitei hemoragice cauzata de tratamentul anterior cu ciclofosfamida.

Tratamentul cu doxorubicina poate determina concentratii crescute de acid uric in plasma si, de aceea, poate fi necesara ajustarea dozei medicamentelor care scad concentratia acidului uric.

Doxorubicina poate scadea biodisponibilitatea orala a digoxinei.

In timpul tratamentului cu doxorubicina, pacientii nu trebuie vaccinati activ si, de asemenea, trebuie sa evite contactul cu persoanele vaccinate recent cu vaccinul polio.

Intr-un studiu clinic, a fost observata o crestere cu 21% a ASC a doxorubicinei la administrarea de sorafenib in doza de 400 mg de doua ori pe zi. Semnificatia clinica a acestei constatari nu este cunoscuta.

Sarcina
Sarcina
Doxorubicina a fost gasita in tesutul fetal (ficat, rinichi, plaman), la concentratii de cateva ori cele din plasma materna, indicand ca aceasta traverseaza placenta. In studiile la animale, doxorubicina a demonstrat efecte embrio-, feto- si teratogene (vezi pct. 5.3) si, de asemenea, s-a dovedit puternic mutagena in testul Ames. Citostaticele trebuie administrate in timpul sarcinii doar la indicatie stricta, iar beneficiul mamei trebuie evaluat fata de posibilele riscuri asupra fatului.

Alaptarea
S-a raportat ca doxorubicina este excretata in laptele uman matern. Nu poate fi exclus un risc pentru sugar. Deoarece utilizarea clorhidratului de doxorubicina in timpul alaptarii este contraindicata, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu doxorubicina (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea
Din motive de siguranta, barbatii care doresc sa conceapa trebuie sa-si conserve sperma neexpusa la medicament inainte de tratamentul cu doxorubicina si sa nu conceapa in timpul tratamentului si timp de 6

luni dupa acesta. Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu doxorubicina si timp de 6 luni dupa acesta.

Condus auto
Datorita aparitiei frecvente a gretei si varsaturilor, conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor trebuie descurajata.

Reactii adverse
Tratamentul cu doxorubicina cauzeaza adesea reactii adverse, iar unele dintre aceste reactii sunt suficient de grave pentru a atrage dupa sine monitorizarea atenta a pacientului. Frecventa si tipul de reactii adverse sunt influentate de viteza de administrare si de doza. Supresia medulara este o reactie adversa care limiteaza doza acuta , dar care este de obicei tranzitorie. Consecintele clinice ale toxicitatii hematologice/ hematopoietice ale doxorubicinei pot fi febra, infectii, sepsis/septicemie, soc septic, hemoragii, hipoxie tisulara sau deces. Greata si varsaturile, precum si alopecia sunt observate la aproape toti pacientii.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in asociere cu tratamentul cu doxorubicina: Frecventele sunt definite utilizand urmatoarea conventie:

Foarte frecvente (1/10) Frecvente (1/100 si sub 1/10)

Mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100) Rare (1/10000 si sub 1/1000)

Foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de

raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Doze unice de 250 mg si 500 mg doxorubicina s-au dovedit ca au efect fatal.

Supradozajul acut al doxorubicinei poate determina mielosupresie (in special leucopenie si trombocitopenie), care de obicei apare la 10 pana la 15 zile dupa supradozare, si alterari cardiace acute care pot aparea in decurs de 24 de ore. Tratamentul include antibiotice administrate intravenos, transfuzia de granulocite si trombocite, izolarea pacientului spre a preveni contractarea infectiilor, si tratamentul efectelor cardiace. Trebuie avuta in vedere mutarea pacientului intr-o camera sterila si utilizarea unui factor de crestere hematopoietica.

Supradozajul acut al doxorubicinei va determina, de asemenea, efecte toxice gastrointestinale (in principal mucozita). In general, aceasta apare curand dupa administrarea medicamentului, insa majoritatea pacientilor isi revin in decurs de trei saptamani.

Supradozajul cronic, cu doza cumulativa ce depaseste 550 mg/m2 creste riscul de cardiomiopatie si poate determina insuficienta cardiaca.

Insuficienta cardiaca poate aparea pana la sase luni dupa supradozare. Pacientii trebuie tinuti sub observatie atenta, iar in caz de aparitie a insuficientei cardiace, trebuie tratati conventional.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antracicline si substante inrudite, codul ATC: L01DB01.

Doxorubicina este un antibiotic din grupa antraciclinelor. Mecanismul de actiune nu este complet elucidat. Se postuleaza ca, clorhidratul de doxorubicina isi exercita actiunea antineoplazica prin mecanisme de actiune citotoxice, in special intercalarea in ADN, inhibarea enzimei topoizomeraza II si formarea speciilor reactive de oxigen (SRO). Toate acestea au un efect de eliminare a sintezei ADN: intercalarea moleculei de doxorubicina determina inhibarea tuturor polimerazelor ARN si ADN, ceea ce determina perturbari in recunoasterea bazei si specificitatea secventei. Inhibarea enzimei topoizomeraza II produce rupturi ale lantului unic sau dublu din ADN. Ruperea ADN rezulta de asemenea din reactia chimica cu speciile reactive de oxigen cum este radicalul hidroxil OH*. Consecintele sunt mutatiile si aberatiile cromozomice.

Specificitatea toxicitatii doxorubicinei pare sa fie legata primar de activitatea proliferativa a tesutului normal. Astfel, maduva hematopoietica, tractul gastro-intestinal si gonadele sunt principalele tesuturi afectate.

O cauza importanta a esecului tratamentului cu doxorubicina si alte antracicline o reprezinta dezvoltarea rezistentei. In incercarea de a invinge rezistenta celulara la doxorubicina, a fost luata in consideratie utilizarea blocantilor canalelor de calciu cum este verapamil, deoarece tinta primara este membrana

celulara. Verapamilul inhiba canalele de transport lent al calciului si poate creste recaptarea celulara a doxorubicinei. Asocierea doxorubicinei cu verapamil determina efecte cardiotoxice severe.

Proprietati farmacocinetice
Distributie

Dupa administrarea intravenoasa, doxorubicina este rapid eliminata din sange si distribuita in mare masura in tesuturi, incluzand plamanii, ficatul, inima, splina, nodulii limfatici, maduva hematopoietica si rinichii. Volumul de distributie este de aproximativ 25 l . Gradul de legare de proteine in plasma este de aproximativ 60-70 %.

Doxorubicina nu traverseaza bariera hemato-encefalica, desi concentratii mari pot fi atinse in prezenta metastazelor cerebrale sau a diseminarii cerebrale leucemice. Doxorubicina este rapid distribuita in lichidul ascitic, unde atinge concentratii mai mari decat cele plasmatice. Doxorubicina este excretata in laptele matern uman.

Eliminare

Eliminarea doxorubicinei din plasma este tri-fazica, cu un timp de injumatatire mediu de 12 minute (distributie), 3,3 ore si de aproximativ 30 de ore. Doxorubicina este metabolizata rapid, in ficat.

Principalul metabolit doxorubicinol este farmacologic activ. Alti metaboliti sunt aglicon deoxirubicina, glucuronida si sulfoconjugatul. Aproximativ 40-50 % din doza este excretata prin bila, in decurs de 7 zile, din care aproximativ jumatate este eliminata nemodificata, iar restul ca metaboliti. Doar 5 % din doza administrata este eliminata in urina.

Populatii speciale

Deoarece eliminarea doxorubicinei este in principal hepatica, insuficienta hepatica determina eliminarea mai lenta li, consecutiv, retentie marita si acumulare in plasma si tesuturi. Se recomanda in general reducerea dozei.

Desi excretia renala este o cale minora de eliminare pentru doxorubicina, insuficienta renala severa poate afecta eliminarea totala si necesita reducerea dozei.

Intr-un studiu efectuat la pacienti obezi (peste 130% din greutatea corporala ideala), eliminarea doxorubicinei a fost redusa, iar timpul de injumatatire crescut comparativ cu grupul de control cu greutate corporala normala. La pacientii obezi poate fi necesara ajustarea dozei.

La pacientii cu cancer, doxorubicina este redusa la adriamicinol, care este un agent citotoxic activ. Aceasta reducere pare a fi catalizata de aldo-ceto reductaze citolasmatice nadph-dependente care se gasesc in toate tesuturile si joaca un rol important in determinarea farmacocineticii generale a doxorubicinei.

Glicozidozele microsomale prezente in majoritatea tesuturilor scindeaza doxorubicina si adriamicinolul in agliconi inactivi. Agliconii pot suferi apoi 0-demetilare, urmata de conjugarea cu sulfiti sau esteri ai glucuronidelor si excretia in bila.

Date preclinice de siguranta
Studiile la animale din literatura de specialitate arata ca doxorubicina afecteaza fertilitatea, este embrio- si fetotoxica si teratogena. Alte date arata ca doxorubicina este mutagena.