Duaklir Genuair 340mcg/12mcg, 60 doze, AstraZeneca

Indicatii
Duaklir Genuair este utilizat ca tratament bronhodilatator de intretinere pentru ameliorarea simptomelor la adultii cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC).

Dozaj
Doze

Doza recomandata este o inhalare de doua ori pe zi.

Daca se omite o doza, aceasta trebuie administrata cat mai repede, iar urmatoarea doza trebuie administrata la ora obisnuita. A nu se administra o doza dubla pentru a compensa doza uitata.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Pentru indicatia de BPOC, Duaklir Genuair nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani).

Mod de administrare

Pentru utilizare prin inhalare.

Pacientii trebuie instruiti cu privire la administrarea corecta a medicamentului deoarece inhalatorul Genuair ar putea functiona diferit de alte inhalatoare care ar fi putut fi utilizate anterior de pacienti. Este important ca pacientii sa fie instruiti sa citeasca instructiunile pentru utilizare din prospect.

Inainte de prima utilizare, se rupe punga sigilata si se scoate inhalatorul. Punga si desicantul trebuie aruncate.

Pentru instructiunile de utilizare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Pacienti cu astm bronsic

Duaklir Genuair nu trebuie administrat la pacientii cu astm bronsic; nu s-au efectuat studii clinice pentru utilizarea Duaklir Genuair la pacientii cu astm bronsic.

Pacienti cu bronhospasm paradoxal

In cadrul studiilor clinice efectuate cu Duaklir Genuair la doza terapeutica recomandata, nu s-a observat bronhospasm paradoxal. Cu toate acestea, bronhospasmul paradoxal s-a observat in cazul administrarii prin inhalare a altor tratamente. Daca se intampla acest lucru, administrarea medicamentului trebuie intrerupta si trebuie luat in considerare un alt tratament.

Nu este destinat utilizarii in caz de episoade acute

Duaklir Genuair nu este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm. Efecte cardiovasculare

Pacientii care au avut infarct miocardic in ultimele 6 luni, cei cu angina pectorala instabila, cei nou diagnosticati cu aritmie in ultimele 3 luni, QTc (metoda Bazett) peste 470 msec sau cei care au fost spitalizati in ultimele 12 luni pentru insuficienta cardiaca clasa III sau IV conform New York Heart Association au fost exclusi din studiile clinice, prin urmare Duaklir Genuair trebuie utilizat cu atentie la aceste grupe de pacienti.

Agonistii β2-adrenergici pot produce cresteri ale pulsului si tensiunii arteriale, modificari ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt aplatizarea undei T, subdenivelarea segmentului ST si prelungirea intervalului QTc la unii pacienti. In cazul aparitiei unor asemenea efecte, tratamentul trebuie intrerupt. β2-agonistii adrenergici cu durata lunga de actiune trebuie utilizati cu atentie la pacientii cu antecedente de sau prelungire diagnosticata a intervalului QTc sau la cei tratati cu medicamente care modifica intervalul QTc (vezi pct. 4.5).

Efecte sistemice

Duaklir Genuair trebuie utilizat cu atentie la pacientii cu afectiuni cardiovasculare severe, tulburari convulsive, tireotoxicoza si feocromocitom.

Efectele metabolice ale hiperglicemiei si hipokaliemiei pot fi observate in cazul administrarii de doze mari de agonisti β2-adrenergici. In studiile clinice de Faza III, frecventa cresterilor notabile ale glicemiei in grupul de tratament cu Duaklir Genuair a fost scazuta (0,1%) si similara cu cea observata la grupul la care s-a administrat placebo. De regula, hipokaliemia este temporara, nu necesita administrarea suplimentara de potasiu. La pacientii cu BPOC severa, hipokaliemia poate fi accentuata de hipoxie si tratamentul concomitent (vezi pct. 4.5). Hipokaliemia sporeste susceptibilitatea la aritmiile cardiace.

Din cauza activitatii anticolinergice, Duaklir Genuair trebuie utilizat cu atentie la pacientii cu hiperplazie de prostata simptomatica, retentie urinara sau cu glaucom cu unghi ingust (desi contactul direct al medicamentului cu ochii este foarte putin probabil). Xerostomia, care a fost observata in timpul tratamentului anticolinergic, poate fi asociata pe termen lung cu cariile dentare.

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Medicamente indicate pentru BPOC

Administrarea Duaklir Genuair in asociere cu alte medicamente care contin substante anticolinergice si/sau agonisti β2-adrenergici cu actiune indelungata nu a fost studiata si nu este recomandata.

Cu toate ca nu s-au efectuat studii oficiale in vivo privind interactiunile cu Duaklir Genuair, acesta a fost utilizat concomitent cu alte medicamente indicate pentru BPOC, inclusiv agonisti β2-adrenergici bronhodilatatoare cu actiune de scurta durata, metilxantine si corticosteroizi cu administrarea orala si inhalatorie, fara dovezi clinice de interactiuni medicamentoase.

Tratament hipokaliemic

Tratamentul concomitent cu derivati de metilxantine, corticosteroizi sau diuretice care nu economisesc potasiul poate intensifica efectul agonistilor β2-adrenergici, prin urmare, se recomanda atentie la utilizarea lor concomitenta (vezi pct. 4.4).

Blocante β-adrenergice

Blocantele β-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul agonistilor β2-adrenergici. Daca este necesara administrarea de blocante β-adrenergice (inclusiv sub forma farmaceutica de picaturi oftalmice), se prefera blocantele beta-adrenergice cardioselective, desi acestea trebuie administrate cu atentie.

Alte interactiuni farmacodinamice

Duaklir Genuair trebuie administrat cu atentie la pacientii tratati cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc, cum sunt inhibitorii de monoamino oxidaza, antidepresivele triciclice, antihistaminicele sau macrolidele, deoarece actiunea formoterolului, una dintre substantele active din compozitia Duaklir Genuair, asupra sistemului cardiovascular poate fi intensificata de utilizarea concomitenta cu aceste medicamente. Medicamentele cunoscute a prelungi intervalul QTc sunt asociate cu un risc crescut de aritmii ventriculare.

Interactiuni metabolice

Studiile in vitro au demonstrat ca nu se preconizeaza ca aclidiniul sau metabolitii sai in cazul utilizarii dozei terapeutice sa determine interactiuni cu medicamentele care reprezinta substraturi ale glicoproteinei P (P-gp) sau cu medicamentele metabolizate prin intermediul izoenzimelor citocromului P450 (CYP450) si esterazelor. Formoterolul nu inhiba enzimele CYP450 la concentratii terapeutice relevante (vezi pct. 5.2).

Sarcina
Sarcina

Nu exista date cu privire la utilizarea Duaklir Genuair la femeile gravide.

Studiile efectuate la animale au evidentiat toxicitate fetala doar la valori de doze mult mai mari decat cele care determina la om expunerea maxima la aclidiniu; in cadrul studiilor privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate cu formoterol au aparut reactii adverse la valori de expunere sistemica foarte mari (vezi pct. 5.3).

Duaklir Genuair poate fi utilizat in timpul sarcinii doar daca beneficiile anticipate sunt mai mari decat riscurile potentiale.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca aclidiniul (si/sau metabolitii acestuia) sau formoterolul se excreta in laptele uman. Avand in vedere ca studiile efectuate la sobolani au evidentiat excretia de cantitati mici de aclidiniu (si/sau metabolitii acestuia) si de formoterol in lapte, utilizarea Duaklir Genuair de catre femeile care alapteaza trebuie luata in considerare daca beneficiile anticipate pentru femeie sunt mai mari decat orice posibil risc al nou-nascutului.

Fertilitatea

Studiile efectuate la sobolani au evidentiat reduceri usoare ale fertilitatii, doar la valori de doze mult mai mari decat cele care determina la om expunerea maxima la aclidiniu si formoterol (vezi pct. 5.3). Este putin probabil ca Duaklir Genuair, administrat in doza recomandata, sa influenteze fertilitatea la om.

Condus auto
Duaklir Genuair nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Aparitia vederii incetosate sau ametelii ar putea influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Prezentarea profilului de siguranta se bazeaza pe experienta cu Duaklir Genuair si componentele sale individuale.

Rezumatul profilului de siguranta

Experienta sigurantei cu Duaklir Genuair cuprinde expunerea in studii clinice la doza terapeutica recomandata timp de pana la 12 luni si experienta dupa punerea pe piata.

Reactiile adverse asociate cu Duaklir Genuair au fost similare cu cele ale substantelor active administrate in monoterapie. Intrucat Duaklir Genuair contine aclidiniu si formoterol, tipul si severitatea reactiilor adverse asociate cu fiecare dintre substantele active pot fi preconizate si in cazul utilizarii Duaklir Genuair.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate ca urmare a utilizarii Duaklir Genuair au fost rinofaringita (7,9%) si cefaleea (6,8%).

Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel

Programul de dezvoltare clinica a Duaklir Genuair a fost efectuat la pacientii cu BPOC moderata sau severa. In total, 1222 de pacienti au fost tratati cu Duaklir Genuair 340 micrograme/12 micrograme. Frecventa atribuita reactiilor adverse se bazeaza pe ratele de incidenta observate la Duaklir Genuair 340 micrograme/12 micrograme in cadrul analizei cumulate a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, de faza III, cu durata de cel putin sase luni sau pe experienta cu componentele individuale.

Frecventa reactiilor adverse este definita cu ajutorul urmatoarei conventii: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Exista date limitate privind abordarea terapeutica a supradozajului cu Duaklir Genuair. Dozele mari de Duaklir Genuair pot provoca semne si simptome anticolinergice si/sau β2-adrenergice exagerate; cele mai frecvente dintre acestea includ vederea incetosata, xerostomia, greata, spasmul muscular, tremorul, cefaleea, palpitatiile si hipertensiunea arteriala.

Administrarea de Duaklir Genuair trebuie intrerupta in caz de supradozaj. Este indicat tratamentul simptomatic si de sustinere a functiilor vitale .

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicament pentru boli obstructive ale cailor aeriene, adrenergice in asociere cu anticolinergice, codul ATC: R03AL05

Mecanism de actiune

Duaklir Genuair contine doua substante active cu efect bronhodilatator: aclidiniu este un antagonist muscarinic cu actiune de lunga durata (cunoscut si drept anticolinergic) si formoterol este un agonist β2-adrenergic cu actiune de lunga durata. Combinatia celor doua substante cu mecanismele diferite de actiune duce la eficacitate suplimentara in comparatie cu cea obtinuta de la fiecare substanta activa in parte. Ca o consecinta a densitatii diferentiale a receptorilor muscarinici si a β2-adrenoreceptorilor in caile respiratorii centrale si periferice ale plamanilor, antagonistii muscarinici trebuie sa fie mai eficienti pentru relaxarea cailor respiratorii centrale, iar agonistii β2-adrenergici trebuie sa fie mai eficienti in relaxarea cailor respiratorii periferice; relaxarea ambelor cai respiratorii cu tratamentul combinat poate contribui la efectele sale benefice asupra functiei pulmonare. Informatii suplimentare privind aceste doua substante sunt furnizate mai jos.

Aclidiniul este un antagonist al receptorului muscarinic selectiv, competitiv, cu o remanenta prelungita la nivelul receptorilor M3, comparativ cu receptorii M2. Receptorii M3 mediaza contractia musculaturii netede a cailor respiratorii. Bromura de aclidiniu inhalata actioneaza local in plamani pentru a antagoniza receptorii M3 ai musculaturii netede a cailor respiratorii si pentru a induce bronhodilatatia. S-a demonstrat si ca aclidiniul aduce beneficii pacientilor cu BPOC in ceea ce priveste reducerea simptomelor, ameliorarea statusului clinic specific bolii, reducerea ratelor de exacerbare si ameliorari ale tolerantei la activitatea fizica. Intrucat bromura de aclidiniu se dizolva rapid in plasma, incidenta reactiilor adverse anticolinergice sistemice este redusa.

Formoterolul este un agonist al receptorilor β2-adrenergici puternic, selectiv. Bronhodilatarea este indusa prin determinarea unei relaxari directe a musculaturii netede a cailor respiratoriie, ca urmare a cresterii AMP ciclice prin activarea adenilat-ciclazei. In plus fata de imbunatatirea functiei pulmonare, s-a demonstrat ca formoterolul amelioreaza simptomele si imbunatateste calitatea vietii la pacientii cu BPOC.

Efecte farmacodinamice

Studiile de eficacitate clinica au evidentiat ca administrarea de Duaklir Genuair a determinat ameliorari semnificative ale functiei pulmonare (masurata prin volum expirator fortat intr-o secunda [VEF1]) timp de 12 ore, dupa administrare.

Duaklir Genuair a demonstrat o instalare rapida a actiunii in decurs de 5 minute de la prima inhalare fata de placebo (p mai mic de 0,0001). Instalarea actiunii Duaklir Genuair s-a putut compara cu efectul actiunii β2-agoniste rapide a formoterolului administrat in doza de 12 micrograme. Efectele bronhodilatatoare maxime (VEF maxima1) fata de momentul includerii in studiu au fost evidente din ziua unu (304 ml) si s-au mentinut pe toata durata tratamentului de 6 luni (326 ml).

Electrofiziologie cardiaca

In studiile de Faza III cu durata de 6 pana la 12 luni efectuate la aproximativ 4000 de pacienti cu BPOC, nu s-au observat efecte clinice relevante ale Duaklir Genuair asupra parametrilor ECG (inclusiv intervalul QT) in comparatie cu administrarea de aclidiniu, formoterol si placebo. Nu s-au observat efecte clinice semnificative ale Duaklir Genuair asupra ritmului cardiac in monitorizarea Holter timp de 24 de ore la 551 de pacienti, dintre care 114 au utilizat Duaklir Genuair de doua ori pe zi.

Eficacitate si siguranta clinica

Programul de dezvoltare clinica de Faza III a inclus aproximativ 4000 de pacienti cu un diagnostic clinic de BPOC si a cuprins doua studii randomizate, controlate cu placebo si substanta activa, cu durata de 6 luni (ACLIFORM-COPD si AUGMENT), un studiu de prelungire AUGMENT, de 6 luni, si un un studiu randomizat, controlat, pentru inca 12 luni. In timpul acestor studii, pacientilor li s-a permis sa-si continue tratamentul stabil cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie, doze mici de corticosteroizi cu administrare sistemica, terapie cu oxigen (daca perioada de utilizare este mai mica de 15 ore/zi) sau metilxantine si sa utilizeze salbutamol drept medicatie de salvare.

Eficacitatea a fost evaluata prin masurari ale functiei pulmonare, a rezultatelor simptomatice, starii de sanatate specifice bolii, utilizarii medicamentelor de salvare si aparitiei exacerbarilor. In cadrul studiilor de siguranta pe termen lung, Duaklir Genuair a fost asociat cu eficacitate sustinuta atunci cand a fost administrat pe o perioada de tratament de un an, fara probe de tahifilaxie.

Efectele asupra functiei pulmonare

Duaklir Genuair 340/12 micrograme administrat de doua ori pe zi, consecvent, a furnizat ameliorari clinice semnificative ale functiei pulmonare (conform evaluarilor VEF1, capacitatii vitale fortate si capacitatii inspiratorii) in comparatie cu administrarea de placebo. In studiile de Faza III, efectele bronhodilatatoare semnificative au fost observate in decurs de 5 minute de la utilizarea primei doze si s-au mentinut de-a lungul intervalului de administrare a dozelor. A existat un efect sustinut in timp in cadrul studiilor de Faza III cu durata de sase luni si un an.

VEF1 la 1 ora dupa administrarea dozei si VEF1 inainte de administrarea dozei (in comparatie cu terapia cu aclidiniu 400 de micrograme si formoterol 12 micrograme) au fost definite drept criterii finale co-principale in ambele studii pivot de Faza III cu durata de 6 luni pentru a demonstra contributiile bronhodilatatoare ale formoterolului si aclidiniului din compozitia Duaklir Genuair.

In studiul ACLIFORM-COPD, Duaklir Genuair a demonstrat ameliorari ale VEF1 la 1 ora dupa administrarea dozei comparativ cu placebo si aclidiniu de 299 ml si 125 ml, (ambele p mai mic de 0,0001) si ameliorari ale VEF1 inainte de administrarea dozei comparativ cu placebo si formoterol de 143 ml si 85 ml, (ambele p mai mic de 0,0001). In studiul AUGMENT, Duaklir Genuair a demonstrat imbunatatiri ale VEF1 la 1 ora dupa administrarea dozei comparativ cu placebo si aclidiniu de 284 ml si 108 ml (ambele p mai mic de 0,0001) si imbunatatiri ale VEF1 inainte de administrarea dozei comparativ cu placebo si formoterol de 130 ml (p mai mic de 0,0001) si 45 ml (p=0,01).

Ameliorarea simptomelor si beneficiile pentru statusul clinic specific bolii

Dispneea si alte rezultate simptomatice:

Duaklir Genuair a demonstrat ameliorari semnificative din punct de vedere clinic asupra dispneei (evaluate cu ajutorul indexului de tranzitie a dispneei [TDI]) cu o ameliorare a scorului focal TDI la 6 luni, comparativ cu placebo, de 1,29 unitati in studiule ACLIFORM-COPD (p mai mic de 0,0001) si

1,44 unitati in studiul AUGMENT (p mai mic de 0,0001). Procentul de pacienti cu ameliorari clinice semnificativ ale scorului focal TDI (definit drept o crestere cu cel putin 1 unitate) a fost mai mare in grupul de tratament cu Duaklir Genuair comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo in studiul ACLIFORM-COPD (64,8% in comparatie cu 45,5%; p mai mic de 0,0001) si AUGMENT (58,1% in comparatie cu 36,6%; p mai mic de 0,0001).

Conform analizei cumulate a acestor doua studii, Duaklir Genuair a demonstrat ameliorari mai mari, semnificative statistic, in scorul focal al TDI in comparatie cu aclidiniu (0,4 unitati, p=0,016) sau formoterol (0,5 unitati, p=0,009). In plus, un procent mai mare de pacienti tratati cu Duaklir Genuair au prezentat o ameliorare clinica semnificativa a punctajului focal TDI in comparatie cu aclidiniu sau formoterol (61,9% in comparatie cu 55,7% si 57,0%; p=0,056 si p=0,100).

Duaklir Genuair a ameliorat simptomele zilnice ale BPOC, cum sunt dispnee, simptome pulmonare, tuse si sputa (evaluate cu punctajul total E-RS), precum si simptomele nocturne generale, simptomele matinale generale si simptomele care limiteaza activitatile matinale in comparatie cu placebo, aclidiniu si formoterol, insa ameliorarile nu au fost intotdeauna semnificative statistic. Utilizarea combinatiei aclidiniu/formoterol nu a redus semnificativ numarul mediu de treziri pe timpul noptii din cauza BPOC, in comparatie cu administrarea de placebo sau formoterol.

Calitatea vietii din punctul de vedere al sanatatii:

Duaklir Genuair a demonstrate o ameliorare semnificativa din punct de vedere clinic a starii de sanatate specifica bolii (evaluata prin Chestionarul Respirator St. George [SGRQ]) in studiul AUGMENT, cu o ameliorare a punctajului total SGRQ in comparatie cu placebo de -4,35 unitati (p mai mic de 0,0001). Procentul de pacienti din cadrul studiului AUGMENT care au inregistrat o ameliorare semnificativa din punct de vedere clinic fata de punctajul total SGRQ de la vizita initiala (definit drept o crestere cu cel putin 4 unitati) a fost mai mare in grupul de tratament cu Duaklir Genuair comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (58,2% in comparatie cu 38,7%, respectiv; p mai mic de 0,001). In cadrul studiului ACLIFORM-COPD, s-a observat doar o scadere usoara a punctajului total SGRQ in comparatie cu placebo, cauzata de un raspuns neasteptat de puternic la placebo (p=0,598), iar procentul de pacienti care au inregistrat o ameliorare semnificativa din punct de vedere clinic fata de vizita initiala a fost de 55,3% in grupul de tratament cu Duaklir Genuair si de 53,2% in grupul la care s-a administrat placebo (p=0.669).

Conform analizei cumulate a acestor doua studii, Duaklir Genuair a prezentat ameliorari mai mari ale punctajului total SGQR in comparatie cu formoterol (-1,7 unitati; p=0,018) sau aclidiniu (-0,79 unitati, p=0,273). In plus, un procent mai mare de pacienti tratati cu Duaklir Genuair au prezentat o ameliorare clinica semnificativa a punctajului focal SGQR in comparatie cu monoterapia cu aclidiniu sau formoterol (56,6% in comparatie cu 53,9% si 52,2%; p=0,603 si p=0,270).

Reducerile exacerbarilor BPOC

Analiza cumulata a eficacitatii din cele doua studii de Faza III cu durata de 6 luni au demonstrat o reducere semnificativa statistic de 29% a ratei exacerbarilor moderate sau severe (care necesita tratament cu antibiotice sau corticosteroizi sau care duc la spitalizari) in grupul de tratament cu Duaklir Genuair in comparatie cu grupul la care s-a administrat placebo (rate per pacient pe an: 0,29 fata de 0,42; p=0,036).

In plus, Duaklir Genuair a intarziat semnificativ timpul pana la prima exacerbare moderata sau severa in comparatie cu placebo (rata de risc=0,70; p=0,027).

Utilizarea medicatiei de salvare

Duaklir Genuair a redus utilizarea medicatiei de salvare pe durata celor 6 luni in comparatie cu placebo (cu 0,9 pufuri pe zi [p mai mic de 0,0001]), aclidiniu (cu 0,4 pufuri/zi [p mai mic de 0,001]) si formoterol (cu 0,2 pufuri/zi [p=0,062]).

Volumele pulmonare, toleranta la efort si activitatea fizica

Efectul Duaklir Genuair asupra volumelor pulmonare, tolerantei la efort si activitatii fizice a fost evaluat intr-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, cu brate paralele si durata de 8 saptamani, la pacienti cu BPOC si hiperinflatie pulmonara (capacitate reziduala functionala [CRF] mai mare de 120%).

Dupa 4 saptamani de tratament, Duaklir Genuair a determinat rezultate mai bune, comparativ cu placebo, in ceea ce priveste modificarea fata de momentul initial a CRF (valoare minima), inainte de administrarea dozei, reprezentand criteriul principal de evaluare al studiului, dar diferenta nu a fost semnificativa statistic (-0,125 l; II 95% = (-0,259, 0,010); p = 0,069*).

Administrarea Duaklir Genuair s-a asociat cu imbunatatirea volumelor pulmonare, comparativ cu placebo, la 2-3 ore dupa administrarea dozei (CRF = -0,366 l [II 95% = -0,515, -0,216; p mai mic de 0,0001]; volum rezidual [VR] = -0,465 l [II 95% = -0,648, -0,281; p mai mic de 0,0001] si capacitate inspiratorie [CI]= 0,293 l [II 95% = 0,208, 0,378; p mai mic de 0,0001]).

De asemenea, administrarea Duaklir Genuair a determinat cresterea tolerantei la efort comparativ cu placebo, dupa 8 saptamani de tratament (55 de secunde [II 95% = 5,6, 104,8; p=0,0292]; valoare initiala: 456 de secunde).

Dupa 4 saptamani de tratament, Duaklir Genuair a crescut numarul de pasi/zi comparativ cu placebo (731 pasi/zi; II 95% = 279, 1181; p = 0,0016) si a redus procentul pacientilor inactivi (mai putin de 6000 pasi/zi) [40,8% comparativ cu 54,5%; p mai mic de 0,0001]. La pacientii tratati cu Duaklir Genuair, comparativ cu placebo, a fost observata imbunatatirea scorului total PROactive (p = 0,0002).

Ambelor grupe de studiu li s-a asociat pe o perioada suplimentara de 4 saptamani un program de modificare comportamentala. Numarul de pasi/zi in grupul cu tratament cu Duaklir Genuair a fost mentinut, avand ca rezultat un efect al tratamentului, comparativ cu placebo, de 510 pasi/zi (p = 0,1588) si reducerea versus placebo a procentului pacientilor inactivi (mai putin de 6000 pasi/zi) (41,5% comparativ cu 50,4%; p=0,1134).

*Avand in vedere ca rezultatul pentru criteriul principal de evaluare al studiului nu a atins semnificatia statistica, toate valorile p corespunzatoare criteriilor secundare de evaluare ale studiului au fost testate la o valoare nominala de semnificatie de 0,05, fara sa poata fi afirmata nicio implicatie statistica formala.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Duaklir Genuair la toate subgrupele de copii si adolescenti pentru indicatia de BPOC (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Atunci cand s-a administrat combinatia aclidiniu si formoterol pe cale inhalatorie, farmacocinetica fiecarei substante active nu a prezentat diferente relevante fata de cele observate in cazul administrarii medicamentelor in monoterapie.

Absorbtie

Dupa inhalarea unei singure doze de Duaklir Genuair 340/12 micrograme, aclidiniul si formoterolul au fost absorbite rapid in plasma, ajungand la concentratii plasmatice maxime in decurs de 5 minute de la inhalare la subiectii sanatosi si in decurs de 24 de minute de la inhalare la pacientii cu BPOC. Concentratiile plasmatice maxime de aclidiniu si formoterol la starea de echilibru observate la pacientii cu BPOC care au utilizat Duaklir Genuair de doua ori pe zi timp de 5 zile au fost atinse in decurs de 5 minute dupa inhalare si au fost de 128 pg/ml si 17 pg/ml.

Distributie

Depunerea completa la nivel pulmonar a aclidiniului prin utilizarea inhalatorului Genuair a fost, in medie, de aproximativ 30% din doza masurata. Legarea aclidiniului de proteinele plasmatice, determinata in vitro, corespunde cel mai probabil legarii metabolitilor de proteinele plasmatice, datorata hidrolizei rapide a bromurii de aclidiniu la nivel plasmatic; legarea de proteinele plasmatice a fost de 87% pentru metabolitul acid carboxilic si de 15% pentru metabolitul alcool. Principala proteina din plasma de care se leaga aclidiniul este albumina.

Formoterolul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 61% pana 64% (in principal de albumina, 34%). Nu exista saturatie a situsurilor de legare in intervalul de concentratii plasmatice atins in cazul administrarii de doze terapeutice.

Metabolizare

Aclidiniul este hidrolizat rapid si intens la derivatii din alcool si acid carboxilic, inactivi din punct de vedere farmacologic. Dupa administrarea inhalatorie, concentratiile plasmatice ale metabolitului derivat de acid carboxilic sunt de aproximativ 100 de ori mai mari decat cele ale metabolitului derivat de alcool si ale substantei active nemodificate. Hidroliza se realizeaza atat chimic (non-enzimatic), cat si enzimatic prin esteraze, butirilcolinesteraza fiind principala esteraza implicata in hidroliza la om.

Metabolizarea minima absoluta a aclidiniului inhalat (mai mic de 5%) este determinata de faptul ca acesta este supus hidrolizei sistemice si pre-sistemice intensive, indiferent daca se depoziteaza in plamani sau este inghitit. Metabolizarea prin intermediul enzimelor CYP450 are un rol minor in clearance-ul metabolic total al aclidiniului. Studiile efectuate in vitro in cazul utilizarii de doze terapeutice au evidentiat ca aclidiniul sau metabolitii acestuia nu prezinta efect inhibitor sau inductor asupra enzimelor citocromului P450 (CYP450) si nu inhiba esterazele (carboxilesteraza, acetilcolinesteraza si butirilcolinesteraza). Studiile efectuate in vitro au evidentiat ca aclidiniul sau metabolitii aclidiniului nu sunt substraturi sau inhibitori ai glicoproteinei P.

Formoterolul este eliminat in principal prin metabolizare. Calea predominanta implica glucoronoconjugarea directa, cu O-dimetilare, urmata de glucoronoconjugare, care reprezinta o cale metabolica suplimentara. Izoenzimele citocromului P450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 si CYP2A6 sunt implicate in O-dimetilarea formoterolului. Formoterolul nu inhiba enzimele CYP450 la concentratii terapeutice relevante.

Eliminare

Dupa inhalarea Duaklir Genuair 340/12 micrograme, utilizandu-se probe plasmatice luate pana la 24 ore dupa administrarea dozei, timpul terminal de injumatatire plasmatica observat pentru bromura de aclidiniu s-a situat in intervalul 11-33 ore iar pentru formoterol intre 12-18 ore.

Timpii medii de injumatatire plasmatica* observati atat pentru aclidinium cat si pentru formoterol (pe baza ratei de acumulare) sunt de aproximativ 10 ore.

*Timp de injumatatire plasmatica in acord cu acumularea medicamentului, in cazul utilizarii unei scheme terapeutice cunoscute.

Dupa administrarea intravenoasa a 400 de micrograme de aclidiniu marcat radioactiv la subiectii sanatosi, aproximativ 1% din doza a fost eliminata sub forma de bromura de aclidiniu nemodificata in urina. Pana la 65% din doza a fost eliminata sub forma de metaboliti in urina si pana la 33% sub forma de metaboliti in materiile fecale. Dupa administrarea inhalatorie de aclidiniu in doze de 200 de micrograme si 400 de micrograme la subiecti sanatosi sau pacienti cu BPOC, excretia urinara a aclidiniului nemodificat a fost foarte scazuta, de aproximativ 0,1% din doza administrata, indicand faptul ca clearance-ul renal joaca un rol minim in clearance-ul total al aclidiniului din plasma.

Marea majoritate a dozei de formoterol se transforma prin metabolizare hepatica, urmata de eliminare renala. Dupa inhalare, 6% pana la 9% din doza de formoterol administrata este excretata in urina sub forma nemodificata sau ca si conjugati directi ai formoterolului.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice pentru combinatia aclidiniu/formoterol la subiectii varstnici. Intrucat nu este necesara ajustarea dozei pentru aclidiniu sau formoterol utilizate in monoterapie la pacientii varstnici, nu este de asteptat necesitatea ajustarii dozei combinatiei aclidiniu/formoterol la pacientii varstnici.

Pacienti cu insuficienta renala si hepatica

Nu exista date privind utilizarea specifica a combinatiei aclidiniului/formoterolului la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica. Intrucat nu este necesara ajustarea dozei pentru medicamentele aclidiniu sau formoterol utilizate in monoterapie la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, nu este de asteptat necesitatea ajustarii dozei combinatiei aclidiniu/formoterol la aceasta grupa de pacienti.

Rasa

Dupa administrarea inhalatorie de doze repetate de Duaklir Genuair 340 /12 micrograme, expunerea sistemica la aclidinium si formoterol, masurata prin ASC, este similara la pacientii japonezi si caucazieni.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om indus de aclidiniu si formoterol pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.

In cadrul unor studii non-clinice privind efectele aclidiniului de inducere a toxicitatii asupra functiei de reproducere (fetotoxicitate) si a efectelor asupra fertilitatii (scaderi usoare ale ratei de conceptie, numarului de corpuri luteale si pierderi pre si post-implantare), acestea s-au observat doar la expuneri considerate a fi suficient de mari, in raport cu valorile maxime de expunere la om, pentru a fi relevante pentru utilizarea clinica.

Formoterolul a indus reducerea fertilitatii (pierderi la implantare) la sobolani, precum si supravietuire postnatala redusa si greutate la nastere scazuta in cazul expunerii sistemice mari la formoterol. La sobolani si soareci s-a observat o usoara crestere a incidentei leiomioamelor uterine: un efect considerat a fi efect de clasa la rozatoare dupa expunerea pe termen lung la doze mari de agonisti ai receptorilor β2-adrenergici.

In cadrul unor studii non-clinice privind cercetarea efectelor combinatiei aclidiniu/formoterol asupra parametrilor cardiovasculari s-au observat frecvente cardiace marite si aritmii la expuneri considerate a fi suficient de mari, in raport cu valorile maxime de expunere la om, pentru a fi relevante pentru utilizarea clinica. Aceste efecte sunt cunoscute drept raspunsuri farmacologice exagerate observate in cazul utilizarii de β2-agonisti.