Duplecor este indicat ca terapie de substitutie la acei pacienti a caror afectiune este controlata corespunzator cu amlodipina si atorvastatina, administrate separat, In aceleasi doze ca In forma farmaceutica care contine combinatia, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale (asociata sau nu cu boala coronariana cronica stabila si/sau angina Prinzmetal) la pacienti adulti diagnosticati si cu una dintre urmatoarele afectiuni:
hipercolesterolemie primara (inclusiv hipercolesterolemie familiala (varianta heterozigota) sau hiperlipidemie combinata (mixta) (corespunzand tipului IIa si IIb din clasificarea Frederickson).
hipercolesterolemie familiala homozigota.
necesitate de a preveni evenimentele cardiovasculare la pacientii adulti la care se estimeaza prezenta unui risc crescut pentru primul eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca terapie adaugata pentru corectarea altor factori de risc.
Duplecor nu este indicat pentru tratamentul initial. Doza de Duplecor trebuie determinata prin stabilirea treptata a dozelor componentelor individuale, pe baza dozelor si modului de administrare ale amlodipinei si atorvastatinei.
In cazul In care este justificata o ajustare a dozei pentru oricare dintre substantele active ale combinatiei, din orice motiv (de exemplu: afectiuni concomitente nou diagnosticate, interactiuni, etc.), tratamentul pacientilor trebuie Inlocuit cu administrarea componentelor individuale pentru a determina din nou dozele si, dupa ce se stabilesc dozele, se trece din nou la utilizarea combinatiei fixe, daca este cazul.
Doze
In acord cu rezultatele stabilirii treptate a dozelor, doza recomandata este de un comprimat Duplecor 10 mg/5 mg, un comprimat Duplecor 10 mg/10 mg, un comprimat Duplecor 20 mg/5 mg sau un comprimat Duplecor 20 mg/10 mg pe zi. Doza maxima zilnica este de un comprimat Duplecor 20 mg/10 mg pe zi.
Administrarea concomitenta cu alte medicamente
La pacientii carora li se administreaza agentii antivirali elbasvir/grazoprevir Impotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infectiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 si 4.5). Doza maxima zilnica este de un comprimat Duplecor 20 mg/10 mg.
Nu se recomanda utilizarea atorvastatinei la pacientii care utilizeaza letermovir concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Varstnici
Eficacitatea si siguranta la pacientii cu varsta peste 70 de ani care utilizeaza dozele recomandate sunt similare cu cele Intalnite In populatia generala. Cresterea dozei de amlodipina trebuie facuta cu precautie (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea utilizarii Duplecor la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Insuficienta hepatica
Atorvastatina trebuie administrata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2). Atorvastatina este contraindicata la pacientii cu afectiuni hepatice active (vezi pct. 4.3). In cazul amlodipinei, nu au fost stabilite recomandari privind schema terapeutica la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata; de aceea, alegerea dozei trebuie facuta cu precautie si terapia trebuie initiata cu doza cu valoarea cea mai mica din cadrul intervalului de doze recomandate (vezi pct. 4.4 si 5.2). Pentru determinarea dozelor optime pentru terapia de initiere si de Intretinere la pacientii cu insuficienta hepatica, dozele trebuie stabilite treptat, pentru fiecare pacient In parte, utilizand administrarea de comprimate care contin atorvastatina si comprimate care contin amlodipina.
Nu a fost stabilita farmacocinetica amlodipinei In insuficienta hepatica severa. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu doza cea mai mica, care va fi crescuta treptat, lent.
Insuficienta renala
Modificarile concentratiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienta renala, iar boala renala nu are nicio influenta asupra concentratiilor plasmatice si nici asupra efectului lipidic al atorvastatinei.
In concluzie, nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.4). Amlodipina nu este dializabila.
Mod de administrare
Duplecor poate fi administrat In orice moment al zilei (dar, de preferinta, la aceeasi ora In fiecare zi) si indiferent de mese.
Hipersensibilitate la substantele active, la alti derivati de dihidropiridine sau statine sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1,
Hipotensiune arteriala severa,
soc (inclusiv soc cardiogen),
Obstructie la nivelul caii de ejectie a ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica cu grad mare),
Insuficienta cardiaca instabila hemodinamic ca urmare a unui infarct miocardic acut,
Boala hepatica activa sau cresteri persistente si inexplicabile ale concentratiilor serice de transaminaze, de peste 3 ori fata de limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.4),
In timpul sarcinii, alaptarii si la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode adecvate de contraceptie (vezi pct. 4.6).
Administrarea concomitenta cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir Impotriva hepatitei cu virus C.
Crize hipertensive
Siguranta si eficacitatea amlodipinei In criza hipertensiva nu au fost stabilite.
Insuficienta cardiaca
Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. In cadrul unui studiu de lunga durata, controlat cu placebo, care a inclus pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasele NYHA III si IV), incidenta edemului pulmonar raportata a fost mai mare In grupul tratat cu amlodipina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi punctul 5.1).
Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece pot creste riscul de producere a evenimentelor cardiovasculare viitoare si mortalitatea.
Insuficienta hepatica
Inainte de Inceperea tratamentului si apoi periodic In timpul tratamentului cu atorvastatina, trebuie efectuate teste ale functiei hepatice. La pacientii la care apar orice semne sau simptome sugestive ale unei posibile afectiuni hepatice In timpul tratamentului cu Duplecor, trebuie efectuate teste ale functiei
hepatice. Pacientii la care apare o crestere a valorilor serice ale transaminazelor, trebuie monitorizati pana la normalizarea acesteia/ acestora. In cazul In care cresterea valorilor serice ale transaminazelor (ALAT sau ASAT) la valori de peste 3 ori valorile normale persista, se recomanda fie reducerea dozei, fie Intreruperea tratamentului cu Duplecor (vezi pct. 4.8).
Timpul de Injumatatire plasmatica al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari cu privire la schema terapeutica. De aceea, terapia trebuie initiata cu o doza de amlodipina cu o valoare corespunzatoare celei mai mici valori din cadrul intervalului de doze si trebuie luate masuri de precautie atat pe parcursul tratamentului initial, cat si In cazul cresterii dozei. La pacientii cu insuficienta hepatica severa pot fi necesare cresterea treptata si lenta a dozei si monitorizare atenta.
Duplecor trebuie administrat cu precautie la pacientii care consuma cantitati considerabile de alcool etilic si/sau cei care au afectiuni hepatice In antecedente.
Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresiva a valorilor colesterolemiei In cadrul unei analize post-hoc a subtipurilor de accidente vasculare cerebrale la pacientii fara afectiuni coronariene, care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular cerebral ischemic tranzitor (AIT), a fost observata o incidenta mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacientii tratati initial cu atorvastatina 80 mg, fata de grupul la care s-a administrat placebo. Riscul crescut a fost observat In special la pacientii care prezentau la Inceputul studiului antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar. Pentru pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar, raportul dintre riscurile si beneficiile utilizarii dozei de atorvastatina 80 mg este incert, iar riscul potential de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atentie, Inaintea Inceperii tratamentului (vezi pct. 5.1).
Varstnici
La pacientii varstnici, se recomanda precautie In cazul cresterii dozelor (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Copii si adolescenti
Duplecor nu este recomandat la copii si adolescenti.
In cadrul unui studiu cu durata de 3 ani efectuat cu atorvastatina nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic asupra cresterii si maturarii sexuale, pe baza evaluarii maturarii si dezvoltarii generale, a evaluarii stadiului Tanner si a masurarii Inaltimii si greutatii (vezi pct. 4.8).
Insuficienta renala
Amlodipina poate fi utilizata la acesti pacienti In dozele uzuale. Modificarile concentratiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienta renala. Amlodipina nu este dializabila.
Efecte asupra musculaturii scheletice
Similar cu alti inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, administrarea de atorvastatina poate afecta, In cazuri foarte rare, musculatura scheletica si poate provoca mialgie, miozita sau miopatie, care pot evolua catre rabdomioliza, o afectiune cu potential letal, caracterizata prin valori foarte mari ale creatinkinazei (CK), (de peste 10 ori limita superioara a valorilor normale, LSVN), mioglobinemie si mioglobinurie care poate determina insuficienta renala.
Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) In cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic printr-o slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista In ciuda Intreruperii tratamentului cu statine, prezenta a anticorpilor anti- HMG-CoA-reductaza si ameliorare sub tratament cu medicamente inumosupresoare.
Inaintea tratamentului
Duplecor trebuie prescris cu prudenta la pacientii cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Concentratia plasmatica de creatinkinaza (CK) trebuie determinata Inainte de Inceperea tratamentului cu statine In urmatoarele situatii:
Insuficienta renala.
Hipotiroidism.
Antecedente personale sau familiale de tulburari musculare ereditare.
Antecedente de miotoxicitate indusa de utilizarea anterioara de statine sau fibrati.
Antecedente de boala hepatica si/sau In cazul In care pacientul consuma cantitati importante de alcool.
La persoanele varstnice (cu varsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinari trebuie luata In considerare In functie de prezenta altor factori predispozanti pentru rabdomioliza.
Situatii In care poate aparea o crestere a concentratiilor plasmatice, cum sunt interactiunile (vezi pct. 4.5) si grupele speciale de pacienti, inclusiv subgrupele clasificate In functie de genotip (vezi pct. 5.2).
In aceste situatii, trebuie evaluate cu atentie riscurile tratamentului fata de beneficiile posibile si se recomanda monitorizarea clinica atenta a pacientilor. Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt crescute In mod semnificativ (>5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie initiat.
Determinarile concentratiilor plasmatice ale creatinkinazei (CK)
Valorile concentratiilor plasmatice ale CK nu trebuie masurate dupa un efort fizic excesiv sau In prezenta oricarei alte cauze posibile de crestere a acestor valori, deoarece astfel devine dificila interpretarea rezultatelor. Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ (>5 ori LSVN), determinarile trebuie repetate dupa 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
In timpul tratamentului
Pacientii trebuie rugati sa raporteze imediat durerile musculare, crampele sau slabiciunea musculara, mai ales daca sunt Insotite de stare generala de rau sau febra.
In cazul aparitiei unor astfel de simptome In timpul tratamentului cu Duplecor, trebuie determinate valorile concentratiilor plasmatice ale CK ale pacientului. Daca aceste valori sunt considerate semnificativ crescute (>5 ori LSVN), tratamentul trebuie Intrerupt.
Daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt crescute ≤ 5 ori LSVN, trebuie luata In considerare Intreruperea tratamentului.
Daca simptomele dispar si valorile concentratiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi luata In considerare reluarea tratamentului cu Duplecor, cu utilizarea dozelor minime si monitorizarea atenta a pacientului.
Tratamentul cu atorvastatina trebuie Intrerupt In cazul cresterii semnificative clinic a valorii concentratiei plasmatice a CK (>10 ori LSVN) sau daca se suspecteaza sau se confirma rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliza este crescut cand atorvastatina se administreaza concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratiile plasmatice ale atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir si inhibitori ai proteazei HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). Riscul de miopatie mai poate fi crescut In cazul asocierii cu gemfibrozil si cu alti derivati ai acidului fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (de exemplu: boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina, sau ezetimib. Daca este posibil, trebuie luata In considerare utilizarea unor alte medicamente (care nu interactioneaza) In locul celor de mai sus.
In cazul In care administrarea acestor medicamente concomitent cu atorvastatina este necesara, beneficiile si riscurile tratamentului concomitent trebuie analizate cu precautie. Se recomanda utilizarea unei doze maxime mai reduse de atorvastatina atunci cand pacientii sunt tratati cu medicamente care cresc concentratiile plasmatice ale atorvastatinei. Suplimentar, In cazul administrarii concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, trebuie luata In considerare utilizarea unei doze initiale mai reduse de atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).
Duplecor nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente cu administrare sistemica care contin acid fusidic sau In decurs de 7 zile dupa Intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care utilizarea sistemica de acid fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statina trebuie Intrerupt pe Intreaga durata a tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti carora li s-a administrat acid fusidic concomitent cu statine (vezi pct. 4.5).
Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat consult medical daca prezinta orice simptome de slabiciune, durere sau sensibilitate musculara.
Tratamentul cu statina poate fi reluat dupa sapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic. In circumstante exceptionale, In care utilizarea sistemica prelungita de acid fusidic este necesara, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii de Duplecor concomitent cu acid fusidic trebuie luata In considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.
Boala pulmonara interstitiala
Au fost raportate cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala In timpul tratamentului cu unele statine, In special In cazul tratamentului de lunga durata (vezi pct. 4.8). Simptomatologia poate include dispnee, tuse neproductiva si deteriorare a starii generale de sanatate (oboseala, pierdere In greutate si febra). Daca se suspecteaza ca un pacient a dezvoltat boala pulmonara interstitiala, tratamentul cu statine trebuie Intrerupt.
Diabet zaharat
Nu au fost efectuate studii privind administrarea combinatiei atorvastatina si amlodipina la pacientii cu diabet zaharat; ca urmare, este necesara prudenta atunci cand sunt tratati acesti pacienti.
Unele dovezi sugereaza ca statinele, ca si clasa, cresc glicemia si, la anumiti pacienti cu risc marit de diabet, pot determina un nivel al hiperglicemiei la care este necesara asistenta medicala pentru diabet zaharat, conform protocoalelor. Totusi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular prin administrarea de statine si, ca urmare, nu trebuie sa fie un motiv pentru Intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc (cu valori ale glicemiei In conditii de repaus alimentar cuprinse Intre 5,6 si 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arteriala), trebuie monitorizati atat clinic cat si biochimic, conform ghidurilor nationale.
Excipienti
Acest medicament contine amidonglicolat de sodiu.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic „nu contine sodiu”.
In cadrul unui studiu de interactiune medicamentoasa efectuat la subiecti sanatosi, administrarea asocierii de atorvastatina 80 mg si amlodipina 10 mg a determinat o crestere cu 18% a ASC pentru atorvastatina. Administrarea In asociere de doze repetate de amlodipina 10 mg cu atorvastatina 80 mg nu a dus la modificari semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai atorvastatinei, la starea de echilibru. Nu au fost efectuate studii de interactiune medicamentoasa Intre combinatia de atorvastatina si amlodipina si alte medicamente, dar au fost derulate studii pentru componentele individuale amlodipina si atorvastatina, dupa cum sunt descrise mai jos.
Interactiuni cu amlodipina
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
Administrarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderati ai CYP3A4 (inhibitori de proteaza, antifungice de tip azoli, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem), poate determina cresterea semnificativa a expunerii la amlodipina, determinand un risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale. Transpunerea clinica a acestor variatii cu privire la farmacocinetica poate fi mai pronuntata la varstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinica si ajustarea dozei.
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala la pacientii carora li se administreaza claritromicina cu amlodipina. Se recomanda tinerea Indeaproape sub observatie a pacientilor In cazul administrarii amlodipinei concomitent cu claritromicina.
Inductori ai CYP3A4
Concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia In eventualitatea administrarii concomitente a inductorilor cunoscuti ai CYP3A4. Drept urmare, este necesara monitorizarea tensiunii arteriale si avuta In vedere reglarea dozei, atat In timpul, cat si dupa administrarea concomitenta de medicamente, In special In cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, Hypericum perforatum).
Nu se recomanda administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut deoarece biodisponibilitatea poate fi crescuta la unii pacienti, avand ca rezultat efecte crescute de reducere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, fibrilatia ventriculara letala si colapsul cardiovascular au fost observate In asociere cu hiperpotasemia care apare dupa administrarea intravenoasa de verapamil si dantrolen. Din cauza riscului de hiperpotasemie, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacientii susceptibili de hipertermie maligna si In abordarea terapeutica a hipertermiei maligne.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul amlodipinei de reducere a tensiunii arteriale este aditiv efectelor de reducere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietati antihipertensive.
Tacrolimus
Exista un risc de crestere a concentratiilor tacrolimusului In sange atunci cand acesta este administrat concomitent cu amplodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin Inteles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea de amlodipina la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor tacrolimusului In sange si ajustarea dozelor de tacrolimus, atunci cand este adecvat.
Inhibitori ai activarii factorului-tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR)
Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus si everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. In cazul utilizarii concomitente cu inhibitori ai mTOR, amlodipina poate determina cresterea expunerii la inhibitori ai mTOR.
Ciclosporina
Nu au fost efectuate studii de interactiune medicamentoasa cu ciclosporina si amlodipina la voluntari sanatosi sau la alte grupe de pacienti, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri variabile ale concentratiei plasmatice de ciclosporina (medie 0-40%). Trebuie luata In considerare monitorizarea concentratiilor plasmatice de ciclosporina la pacientii cu transplant renal la care se administreaza concomitent amplodipina si trebuie redusa doza de ciclosporina, conform necesitatilor.
Simvastatina
Administrarea concomitenta a unor doze repetate de amlodipina 10 mg cu simvastatina 80 mg a avut ca rezultat o crestere cu 77% a expunerii la simvastatina, In comparatie cu administrarea de simvastatina In monoterapie. La pacientii tratati concomitent cu amlodipina, doza de simvastatina trebuie limitata la 20 mg pe zi.
In studiile clinice de interactiuni, amlodipina nu a influentat proprietatile farmacocinetice ale atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.
Interactiuni cu atorvastatina
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizata prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) si este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) si transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.
Atorvastatina este de asemenea identificata ca substrat al transportorilor de eflux glicoproteina-P (P- gp) si al proteinei de rezistenta la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitenta cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale atorvastatinei si la cresterea riscului de miopatie. Acest risc poate fi crescut si In cazul administrarii concomitente de atorvastatina cu alte medicamente care au un potential de inducere a miopatiei, cum sunt derivatii de acid fibric si ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 duc la cresterea marcata a concentratiilor plasmatice de atorvastatina (vezi Tabelul 1 si informatiile specifice de mai jos). Administrarea concomitenta cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (de exemplu: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) si inhibitori ai proteazei HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie evitata pe cat posibil. In cazul In care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitata, pentru atoravastatina trebuie utilizate doze initiale si maxime mai reduse si se recomanda monitorizarea clinica corespunzatoare a pacientului (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderati ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicina, diltiazem, verapamil si fluconazol) pot creste concentratiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). A fost observata o crestere a riscului de miopatie In cazul administrarii concomitente de eritromicina cu statine. Nu au fost efectuate studii de interactiune care sa evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei.
Atat amiodarona cat si verapamilul au o actiune inhibitorie cunoscuta asupra CYP3A4, iar administrarea concomitenta a cu atorvastatina poate duce la cresterea expunerii la atorvastatina. Ca urmare, trebuie avuta In vedere utilizarea unei doze maxime reduse de atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica corespunzatoare a pacientului, In cazul administrarii concomitente cu inhibitori moderati ai CYP3A4. Se recomanda monitorizarea clinica corespunzatoare la initierea tratamentului sau dupa ajustarea dozelor de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitenta a atorvastatinei cu inductori ai izoenzimei 3A a citocromului P450 (de exemplu: efavirenz, rifampicina, sunatoare) poate duce la reduceri variabile ale concentratiilor plasmatice ale atorvastatinei. Datorita mecanismului dublu de interactiune al rifampicinei (inducerea izoenzimei 3A a citocromului P450 si inhibarea recaptarii transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitelor), administrarea simultana a atorvastatinei si rifampicinei este recomandata, deoarece administrarea de atorvastatina la un interval prelungit de timp dupa administrarea rifampicinei a fost asociata cu o reducere semnificativa a concentratiilor plasmatice de atorvastatina. Efectul rifampicinei asupra concentratiilor plasmatice de atorvastatina la nivelul hepatocitelor este, Insa, necunoscut, iar daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, pacientii trebuie monitorizati cu atentie In privinta eficacitatii.
Inhibitori ai transportorilor
Inhibitorii proteinelor transportoare pot creste expunerea sistemica la atorvastatina. Atat ciclosporina cat si letermovir sunt inhibitori ai transportorilor implicati In dispunerea atorvastatinei, adica OATP1B1/1B3, P-gp si BCRP, ducand la o expunere sistemica crescuta la atorvastatina (vezi Tabelul 1). Nu este cunoscut efectul inhibarii recaptarii hepatice a proteinelor transportoare asupra expunerii atorvastatinei la nivelul hepatocitelor. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda reducerea dozei, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie In privinta eficacitatii (vezi Tabelul 1).
Nu se recomanda utilizarea atorvastatinei la pacientii care utilizeaza letermovir concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4).
Gemfibrozil/derivati ai acidului fibric
Utilizarea fibratilor In monoterapie este asociata ocazional cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Riscul de aparitie a acestor evenimente este crescut In cazul utilizarii asocierii de derivati ai acidului fibric si atorvastatina. Daca administrarea asociata nu poate fi evitata, trebuie utilizate dozele minime de atorvastatina necesare pentru atingerea obiectivului terapeutic, iar pacientii trebuie monitorizati corespunzator (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea ezetimibului In monoterapie este asociata cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Ca urmare, riscul de aparitie a acestor evenimente este crescut In cazul utilizarii asociate de ezetimib si atorvastatina. Se recomanda monitorizarea clinica corespunzatoare a acestor pacienti.
Colestipol
Concentratiile plasmatice de atorvastatina si ale metabolitilor sai activi au fost mai mici (rata concentratiei de atorvastatina: 0,74) In cazul administrarii concomitente de colestipol si atorvastatina. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari In cazul administrarii concomitente a colestipolului si atorvastatinei, decat In cazul monoterapiei cu oricare dintre cele doua medicamente.
Acid fusidic
Riscul de aparitie a miopatiei, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut de utilizarea acidului fusidic administrat sistemic concomitent cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie farmacodinamica, fie farmacocinetica, fie ambele) nu este cunoscut deocamdata. Au existat raportari de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti carora li s-au administrat concomitent aceste medicamente.
Daca tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu atorvastatina trebuie Intrerupt pe Intreaga durata a tratamentului cu acid fusidic. Vezi si pct. 4.4.
Colchicina
Desi nu au fost realizate studii referitoare la interactiunea dintre atorvastatina si colchicina, dupa administrarea concomitenta de atorvastatina si colchicina au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei Impreuna cu colchicina trebuie facuta cu precautie.
Efecte ale atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxina
Cand au fost administrate concomitent doze repetate de digoxina si atorvastatina 10 mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut usor. Pacientii tratati cu digoxina trebuie monitorizati cu atentie.
Contraceptive orale
Administrarea concomitenta de atorvastatina si contraceptive orale a determinat cresterea concentratiei de noretindrona si etinilestradiol.
Warfarina
In cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienti tratati pe termen lung cu warfarina, administrarea concomitenta de atorvastatina 80 mg pe zi si warfarina a determinat scaderea minora, cu aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombina In timpul primelor 4 zile de administrare, cu revenire la valorile normale In decurs de 15 zile de tratament concomitent cu atorvastatina. Desi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interactiuni anticoagulante semnificative clinic, timpul de protrombina trebuie determinat Inaintea Inceperii administrarii atorvastatinei la pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice si suficient de frecvent In timpul fazei initiale a tratamentului, pentru a preveni aparitia modificarilor semnificative ale timpului de protrombina. Odata ce s-a confirmat ca timpul de protrombina este stabil, la pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice monitorizarea timpului de protrombina se poate face la intervalele uzuale. Daca doza de atorvastatina este modificata sau administrarea este Intrerupta, trebuie repetata aceeasi procedura. Tratamentul cu atorvastatina nu a fost
asociat cu sangerari sau cu modificari ale timpului de protrombina la pacientii care nu utilizeaza anticoagulante.
Tabelul 1: Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
| Medicamentul administrat concomitent si schema terapeutica | Atorvastatina | ||
| Doza (mg) | Rata ASC& | Recomandari clinice# | |
| Tipranavir 2x500 mg pe zi / Ritonavir 2x200 mg pe zi, 8 zile (zilele 14 la 21) | 40 mg In ziua 1, 10 mg In ziua 20 | 9,4 | In cazurile In care administrarea concomitenta cu atorvastatina este necesara, nu se va depasi doza de 10 mg atorvastatina pe zi. Se recomanda monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Ciclosporina 5,2 mg/kg si zi, doza stabila | 1x10 mg pe zi timp de 28 zile | 8,7 | |
| Telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, 10 zile | 20 mg, doza unica | 7,9 | |
| Glecaprevir 1x400 mg / Pibrentasvir 1x120 mg, 7 zile | 1x10 mg timp de 7 zile | 8,3 | Este contraindicata administrarea concomitenta cu produse care contin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). |
| Lopinavir 2x400 mg pe zi / Ritonavir 2x100 mg pe zi, 14 zile | 1x20 mg pe zi timp de 4 zile | 5,9 | In cazurile In care administrarea concomitenta cu atorvastatina este necesara, se recomanda utilizarea celor mai mici doze de Intretinere. Daca dozele de atorvastatina depasesc 20 mg, se recomanda monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Claritromicina 2x500 mg pe zi, 9 zile | 1x80 mg pe zi timp de 8 zile | 4,5 | |
| Saquinavir 2x400 mg pe zi/ Ritonavir (2x300 mg pe zi In zilele 5-7, crescuta la 2x400 mg pe zi In ziua 8), zilele 4-18, la 30 minute dupa administrarea atorvastatinei | 1x40 mg pe zi timp de 4 zile | 3,9 | In cazurile In care administrarea concomitenta cu atorvastatina este necesara, se recomanda utilizarea celor mai mici doze de Intretinere. Daca dozele de atorvastatina depasesc 40 mg, se recomanda monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Darunavir 2x300 mg pe zi/ Ritonavir 2x100 mg pe zi,9 zile | 1x10 mg pe zi timp de 4 zile | 3,4 | |
| Itraconazol 1x200 mg pe zi, 4 zile | 40 mg doza unica | 3,3 | |
| Fosamprenavir 2x700 mg pe zi/Ritonavir 2x100 mg pe zi, 14 zile | 1x10 mg/zi timp de 4 zile | 2,5 | |
| Fosamprenavir 2x1400 mg pe zi, 14 zile | 1x10 mg pe zi timp de 4 zile | 2,3 | |
| Letermovir 1x480 mg, 10 zile | 20 mg, doza unica | 3,29 | Doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca o doza zilnica de 20 mg In timpul administrarii concomitente cumedicamente care contin letermovir. |
| Boceprevir 3x800 mg pe zi, 7 zile | 40 mg, doza unica | 2,3 | Se recomanda doze de initiere mai reduse si monitorizarea |
| Medicamentul administrat concomitent si schema terapeutica | Atorvastatina | ||
| Doza (mg) | Rata ASC& | Recomandari clinice# | |
| clinica a acestor pacienti. Doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca o doza zilnica de 20 mg In timpul administrariiconcomitente cu boceprevir. | |||
| Elbasvir 1x50 mg / Grazoprevir 1x200 mg, 13 zile | 10 mg doza unica | 1,95 | Doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca o doza zilnica de 20 mg In timpul administrarii concomitente cu produse care contin elbasvirsau grazoprevir. |
| Nelfinavir 2x1250 mg pe zi, 14 zile | 1x10 mg pe zi timp de 28 zile | 1,74 | Fara recomandari specifice. |
| Diltiazem 1x240 mg pe zi, 28 zile | 40 mg, doza unica | 1,51 | Dupa initierea tratamentului cu diltiazem sau dupa ajustarea dozelor, se recomanda monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Suc de grepfrut, 1x240 ml pe zi* | 40 mg, doza unica | 1,37% | Nu se recomanda ingerarea unor cantitati mari de suc de grepfrut Impreuna cu atorvastatina. |
| Gemfibrozil 2x600 mg pe zi, 7 zile | 40 mg, doza unica | 1,35% | Se recomanda doze initiale mai reduse si monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Eritromicina 4x500 mg pe zi, 7 zile | 10 mg, doza unica | 1,33 | Se recomanda doze maxime mai reduse si monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Amlodipina 10 mg, doza unica | 80 mg, doza unica | 1,18 | Fara recomandari specifice. |
| Rifampicina 1x600 mg pe zi, 7 zile (administrareconcomitenta) | 40 mg, doza unica | 1,12 | Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda administrarea simultana a rifampicinei si atorvastatinei,Insotita de monitorizare clinica. |
| Rifampicina 1x600 mg/zi, 5 zile (doze separate) | 40 mg, doza unica | 0,2 | |
| Fenofibrat 1x160 mg pe zi, 7 zile | 40 mg, doza unica | 1,03% | Se recomanda doze initiale mai reduse si monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Cimetidina 4x300 mg pe zi, 2 saptamani | 1x10 mg pe zi, 2 saptamani | 1 | Fara recomandari specifice. |
| Colestipol 2x10 g pe zi, 24 saptamani | 1x40 mg pe zi, timp de8 saptamani | 0,74** | Fara recomandari specifice. |
| Suspensie antiacida care contine hidroxid de magneziu si hidroxid de aluminiu, 4x30 ml pe zi,17 zile | 1x10 mg pe zi, 15 zile | 0,66 | Fara recomandari specifice. |
| Efavirenz 1x600 mg pe zi, 14 zile | 10 mg timp de 3 zile | 0,59 | Fara recomandari specifice. |
& Reprezinta rata tratamentelor (medicamentul administrat concomitent plus atorvastatina comparativ
cu atorvastatina In monoterapie).
# Vezi pct. 4.4 si 4.5 pentru semnificatia clinica.
* Contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si poate creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar cu 240 ml suc de grepfrut a dus si la reducerea ASC pentru metabolitul activ ortohidroxilic cu 20,4%. Cantitatile mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori si ASC a fractiei active (atorvastatina si metaboliti). Inhibitorii reductazei HMG-CoA de 1,3 ori.
** Rata bazata pe o mostra unica luata dupa 8-16 ore de la administrarea dozei.
Tabelul 2: Efecte ale atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
| Atorvastatina si schema terapeutica | Medicamentul administrat concomitent | ||
| Doza (mg) | Rata ASC& | Recomandari clinice# | |
| 1x40 mg pe zi, 22 zile | Contraceptive orale | 1,281,19 | Fara recomandari specifice. |
| 1x80 mg pe zi, 10 zile | Digoxina 1x0,25 mg pe zi, 20 zile | 1,15% | Pacientii tratati cu digoxina trebuie monitorizaticorespunzator. |
| 1x10 mg pe zi | Tipranavir 2x500 mg pe zi / ritonavir 2x 200 mg pe zi, 7 zile | 1,08 | Fara recomandari specifice. |
| 1x80 mg pe zi, 15 zile | * Fenazona, 600 mg, doza unica | 1,03% | Fara recomandari specifice. |
| 1x10 mg pe zi, 4 zile | Fosamprenavir 2x700 mg pezi / ritonavir 2x100 mg pe zi, 14 zile | 0,99 | Fara recomandari specifice. |
| 1x10 mg pe zi, 4 zile | Fosamprenavir2x1400 mg pe zi, 14 zile | 0,73 | Fara recomandari specifice. |
comprimat pe zi,
luni
noretindrona 1 mg
etinilestradiol 35 μg
& Reprezinta rata tratamentelor (medicamentul administrat concomitent plus atorvastatina comparativ cu atorvastatina In monoterapie).
* Administrarea concomitenta de doze repetate de atorvastatina si fenazona a produs efecte mici sau nedetectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Duplecor este contraindicat In timpul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.3).
Femei aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze In timpul tratamentului masuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Siguranta utilizarii atorvastatinei si amlodipinei la gravide nu a fost stabilita.
In studiile efectuate la animale, toxicitatea indusa de amplodipina asupra functiei de reproducere a fost observata la doze mari (vezi pct. 5.3).
Atorvastatina este contraindicata In timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranta la gravide nu a fost stabilita. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de atorvastatina la gravide. Rareori au fost raportate malformatii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductaza. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Administrarea de atorvastatina la gravide poate reduce concentratiile fetale de mevalonat, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar Intreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui sa aiba un impact redus asupra riscului de lunga durata asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste motive, atorvastatina nu trebuie administrata la gravide, la femei care Incearca sa ramana gravide sau la care se presupune o sarcina. Tratamentul cu atorvastatina trebuie Intrerupt pe durata sarcinii sau pana la excluderea unei posibile sarcini (vezi punctul 4.3).
Alaptarea
Amlodipina este excretata In laptele uman. Proportia dozei materne primite de sugar a fost estimata Intr-un interval intercuartilic de 3-7%, cu o valoare maxima de 15%. Nu se cunoaste efectul amlodipinei asupra sugarului.
Nu se stie daca atorvastatina si metabolitii sai se excreta In laptele matern.
La sobolani, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt similare concentratiilor din lapte (vezi pct. 5.3).
Din cauza potentialului de aparitie a unor reactii adverse grave, femeile tratate cu Duplecor nu trebuie sa-si alapteze copiii (vezi punctul 4.3). Atorvastatina este contraindicata In timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
In cadrul studiilor efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).
La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii nu sunt suficiente. In cadrul unui studiu efectuat la sobolani au fost observate reactii adverse asupra fertilitatii masculilor (vezi pct. 5.3).
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Amlodipina poate avea o influenta usoara sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. La pacientii tratati cu amlodipina, care prezinta ameteli, cefalee, fatigabilitate sau greata, capacitatea de a reactiona poate fi afectata. Se recomanda prudenta, In special la initierea tratamentului.
Atorvastatina are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactiile adverse care au fost observate la atorvastatina sau la amlodipina administrate In monoterapie pot fi reactii adverse potentiale In cazul utilizarii de Duplecor.
Reactiile adverse raportate cel mai frecvent In timpul tratamentului cu amlodipina sunt: somnolenta, ameteli, cefalee, palpitatii, hiperemie faciala, dureri abdominale, greturi, tumefiere a gleznei, edem si fatigabilitate.
In baza de date a studiului clinic controlat cu placebo privind atorvastatina, care a inclus 16066 pacienti (8755 In grupul de tratament cu atorvastatina comparativ cu 7311 In grupul la care s-a administrat placebo) evaluati pe o perioada medie de 53 de saptamani, 5,2% dintre pacientii tratati cu atorvastatina au Intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice si a experientei vaste din perioada de dupa punerea pe piata, urmatorul tabel prezinta profilul reactiilor adverse la atorvastatina si amlodipina.
Estimarea frecventei evenimentelor a fost facuta utilizand urmatoarele criterii conventionale: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Clasificarea pe aparate, sisteme siorgane | Frecventa | Reactii adverse la atorvastatina | Reactii adverse la amlodipina |
| Infectii si infestari | Frecvente | Rinofaringita | |
| Tulburarihematologice si limfatice | Rare | Trombocitopenie | |
| Foarte rare | Trombocitopenie, leucopenie | ||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Frecvente | Reactii alergice | |
| Foarte rare | Reactie anafilactica | Reactii alergice | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Frecvente | Hiperglicemie | |
| Mai putin frecvente | Hipoglicemie, scadere a apetitului alimentar | ||
| Foarte rare | Hiperglicemie | ||
| Tulburari psihice | Mai putin frecvente | Insomnie Cosmaruri | Depresie, modificari ale dispozitiei (inclusiv anxietate), insomnie |
| Rare | Confuzie | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente | Cefalee | Somnolenta, ameteli, cefalee (In special la Inceputul tratamentului) |
| Mai putin frecvente | Ameteli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie | Sincopa, tremor, disgeuzie, hipoestezie, parestezie | |
| Rare | Neuropatie periferica | ||
| Foarte rare | Hipertonie (la nivel muscular) Neuropatie periferica | ||
| Cu frecventa necunoscuta | Tulburare extrapiramidala | ||
| Tulburari oculare | Frecvente | Tulburari de vedere (inclusiv diplopie) | |
| Mai putin frecvente | Vedere Incetosata | ||
| Rare | Tulburari de vedere | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | Mai putin frecvente | Tinitus | Tinitus |
| Foarte rare | Pierdere a auzului | ||
| Tulburari cardiace | Frecvente | Palpitatii | |
| Mai putin frecvente | Aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculara si fibrilatie atriala) | ||
| Foarte rare | Infarct miocardic | ||
| Tulburari vasculare | Frecvente | Hiperemie faciala | |
| Mai putin frecvente | Hipotensiune arteriala |
| Clasificarea pe aparate, sisteme siorgane | Frecventa | Reactii adverse la atorvastatina | Reactii adverse la amlodipina |
| Foarte rare | Vasculita | ||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Frecvente | Durere faringo-laringiana, epistaxis | Dispnee |
| Mai putin frecvente | Tuse, rinita | ||
| Tulburari gastro- intestinale | Frecvente | Diaree, constipatie, flatulenta, greata, dispepsie | Dureri abdominale, greata, dispepsie, tulburari ale motilitatii gastro-intestinale (inclusiv diaree si constipatie) |
| Mai putin frecvente | Varsaturi, durere la nivelul abdomenului superior si inferior, eructatii, pancreatita | Varsaturi, xerostomie | |
| Foarte rare | Pancreatita, gastrita, hiperplazie gingivala | ||
| Tulburari hepatobiliare | Mai putin frecvente | Hepatita | |
| Rare | Colestaza | ||
| Foarte rare | Insuficienta hepatica | Hepatita, icter | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Mai putin frecvente | Urticarie, alopecie, eruptie cutanata tranzitorie, prurit | Alopecie, purpura, modificare a culorii tegumentului, hipersudoratie, prurit, eruptie cutanata tranzitorie, exantem,urticarie |
| Rare | Angioedem, dermatita buloasa, inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnsons si necroliza epidermica toxica | ||
| Foarte rare | Angioedem, eritem polimorf, dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate | ||
| Cu frecventa necunoscuta | Necroliza epidermica toxica | ||
| Tulburari musculo- scheletice si aletesutului conjunctiv | Frecvente | Mialgie, artralgie, dureri ale extremitatilor, spasme musculare, tumefiere a articulatiilor, dorsalgie | Tumefiere a gleznei, spasme musculare |
| Mai putin frecvente | Dureri de gat, oboseala musculara | Artralgie, mialgie, dorsalgie | |
| Rare | Miopatie, miozita, rabdomioliza, ruptura musculara, tendinopatie, uneori complicata prin ruptura tendoanelor | ||
| Foarte rare | Sindrom asemanator Lupusului eritematos sistemic |
| Clasificarea pe aparate, sisteme siorgane | Frecventa | Reactii adverse la atorvastatina | Reactii adverse la amlodipina |
| Cu frecventanecunoscuta | Miopatie necrotizanta mediataimun* | ||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Mai putin frecvente | Tulburari de mictiune, nicturie, crestere a frecventei mictiunilor | |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Mai putin frecvente | Impotenta, ginecomastie | |
| Foarte rare | Ginecomastie | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Foarte frecvente | Edem | |
| Frecvente | Fatigabilitate, astenie | ||
| Mai putin frecvente | Stare de rau, astenie, durere toracica, edem periferic, fatigabilitate, pirexie | Dureri toracice, dureri, stare generala de rau | |
| Investigatii diagnostice | Frecvente | Valori anormale ale testelor functiei hepatice**Crestere a valorilor de creatin- kinaza In sange*** | |
| Mai putin frecvente | Prezenta a celulelor albe In urina, crestere ponderala | Crestere sau scadere ponderala | |
| Foarte rare | Crestere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice**** |
* Vezi pct. 4.4
** Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacientii tratati cu atorvastatina au fost raportate cresteri ale valorilor serice ale transaminazelor plasmatice. De regula, aceste modificari au fost usoare, tranzitorii si nu au necesitat Intreruperea tratamentului. Cresterile valorilor serice ale transaminazelor hepatice semnificative din punct de vedere clinic (de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale) au fost observate la 0,8% dintre pacientii tratati cu atorvastatina. Aceste cresteri au fost proportionale cu doza si au fost reversibile la toti pacientii.
*** In cadrul studiilor clinice, s-a observat cresterea concentratiei plasmatice a creatin-kinazei (CK) de peste 3 ori fata de limita superioara a valorilor normale la 2,5% dintre pacientii tratati cu atorvastatina, ca si In cazul altor inhibitori de HMG-CoA-reductaza. La 0,4% dintre pacientii tratati cu atorvastatina, valorile au fost de peste 10 ori mai mari fata de valorile medii normale (vezi pct. 4.4).
**** In general, proportional cu colestaza. Copii si adolescenti
Pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa Intre 10 si 17 ani tratati cu atorvastatina au avut un
profil de experienta adversa In general similar cu cel al pacientilor tratati cu placebo, infectiile fiind experientele adverse observate cel mai frecvent In cadrul ambelor grupuri, indiferent de evaluarea cauzalitatii. In cadrul unui studiu cu durata de 3 ani efectuat cu atorvastatina nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic asupra cresterii si maturarii sexuale, pe baza evaluarii maturarii si dezvoltarii generale, a evaluarii stadiului Tanner si a masurarii Inaltimii si greutatii. Profilul de siguranta si tolerabilitate la pacientii copii si adolescenti a fost similar cu profilul de siguranta cunoscut al atorvastatinei la pacientii adulti.
Baza de date referitoare la siguranta din studii clinice cuprinde date privind siguranta de la 520 de pacienti copii si adolescenti la care s-a administrat atorvastatina, dintre care 7 pacienti aveau varsta sub 6 ani, 121 pacienti aveau varsta cuprinsa Intre 6 si 9 ani si 392 pacienti aveau varsta cuprinsa Intre 10 si 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii sunt
similare cu cele de la adulti.
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate pentru unele statine:
disfunctie sexuala
depresie
cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, mai ales In cazul tratamentului de lunga durata (vezi pct. 4.4).
diabet zaharat: frecventa va depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (valori ale glicemiei In conditii de repaus alimentar >5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arteriala).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj.
Amlodipina
Experienta privind supradozajul intentionat la om este limitata.
Simptomatologie
Datele disponibile sugereaza ca supradozajul marcat poate determina vasodilatatie periferica excesiva si, posibil, tahicardie reflexa. A fost raportata hipotensiune arteriala sistemica marcata si, probabil, prelungita, mergand pana la soc cu rezultat letal.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecinta a supradozajului cu amlodipina, care se poate manifesta cu un debut Intarziat (24-48 ore dupa ingestie) si necesita suport ventilator. Masurile de resuscitare precoce (inclusiv supraIncarcarea cu lichide) pentru a metine perfuzia si debitul cardiac pot fi factori precipitanti.
Abordare terapeutica
Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic determinata de supradozajul cu amlodipina necesita masuri active de sustinere cardiovasculara, inclusiv monitorizarea frecventa a functiei cardiace si respiratorii, ridicarea extremitatilor si supravegherea debitului cardiac si a diurezei.
Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utila pentru corectarea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia ca utilizarea acestuia sa nu fie contraindicata. Administrarea intravenoasa de gluconat de calciu poate fi benefica pentru a antagoniza efectele blocarii canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util In unele cazuri. S-a demonstrat ca administrarea de carbune activat In intervalul de pana la 2 ore dupa administrarea a 10 mg amlodipina la voluntarii sanatosi reduce viteza de absorbtie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leaga In proportie foarte mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa sa fie eficace.
Atorvastatina
Nu este disponibil un tratament specific In cazul supradozajului cu atorvastatina. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si, daca este necesar, se instituie masuri terapeutice de sustinere.
Trebuie monitorizate testele hepatice si valorile concentratiilor plasmatice ale CK. Din cauza faptului ca atorvastatina se leaga In proportie foarte mare de proteinele plasmatice nu este de asteptat ca hemodializa sa creasca semnificativ eliminarea atorvastatinei.
Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, alte combinatii (atorvastatina si amlodipina), codul ATC: C10BX03
Atorvastatina
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care controleaza viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A In mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. Trigliceridele si colesterolul din ficat sunt Incorporate In lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) si eliberate In plasma pentru a fi distribuite In tesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mica (LDL) se formeaza din VLDL si sunt catabolizate In principal prin receptorul cu afinitate mare pentru LDL (receptorul LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia si valoarea lipoproteinelor serice prin inhibarea HMG-CoA reductazei si, consecutiv, a sintezei colesterolului In ficat si creste numarul receptorilor LDL din membrana celulara hepatica, astfel Incat se accelereaza captarea si catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL si numarul de particule LDL. Atorvastatina produce o crestere marcanta si sustinuta a activitatii receptorului LDL, asociata cu Imbunatatirea calitativa a particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace In ceea ce priveste reducerea LDL-colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, pacienti care, In mod normal, nu raspund la o medicatie hipolipemianta obisnuita.
Intr-un studiu privind relatia doza-raspuns s-a demonstrat ca atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30-46%), a LDL-colesterolului (41-61%), a apolipoproteinei B (34-50%) si a trigliceridelor (14-33%), si, In acelasi timp, determina In proportii variabile cresterea HDL- colesterolului si a apolipoproteinei A1.
Aceste rezultate sunt valabile la pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, forme non- familiale de hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienti cu diabet zaharat non- insulino-dependent.
S-a dovedit faptul ca scaderea colesterolului total, LDL-colesterolului si apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare si mortalitatea cardiovasculara.
Hipercolesterolemie familiala homozigota
Intr-un studiu multicentric, deschis, cu utilizare In afara indicatiilor aprobate, cu durata de
8 saptamani, care a inclus o faza de extensie optionala cu durata variabila, au fost Inrolati 335 de pacienti, dintre care 89 au fost identificati ca fiind pacienti cu hipercolesterolemie familiala homozigota. La acesti 89 de pacienti, reducerea procentuala medie a LDL-colesterolului a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrata In doze de pana la 80 mg pe zi.
Ateroscleroza
In studiul REVERSAL (Reducere a aterosclerozei cu terapie hipolipemianta agresiva), efectul tratamentului hipolipemiant intensiv cu atorvastatina 80 mg comparativ cu gradul standard de scadere a concentratiei lipidelor cu pravastatina 40 mg asupra aterosclerozei coronariene a fost evaluat prin ecografie intravasculara (ECIV), In timpul angiografiei, la pacienti cu boala coronariana ischemica. In acest studiu randomizat, multicentric, In dublu-orb, controlat, ECIV s-a efectuat la momentul initial si
la 18 luni la 502 pacienti. In grupul de tratament cu atorvastatina (n=253) nu a existat nicio evolutie a aterosclerozei.
Modificarea procentuala mediana, fata de momentul initial, a volumului total al ateromului (criteriul principal de evaluare al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) In grupul de tratament cu atorvastatina si de +2,7% (p=0,001) In grupul de tratament cu pravastatina (nr=249). Comparativ cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu: necesitatea revascularizarii, infarctul miocardic non letal, decesul de cauza coronariana) nu a fost investigat In acest studiu.
In grupul de tratament cu atorvastatina, LDL-colesterolul a fost redus la o medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) fata de valoarea de la momentul initial de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), iar In grupul de tratament cu pravastatina LDL-colesterolul a fost redus la o medie de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) fata de valoarea de la momentul initial, de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26), (pmai putin de 0,0001). Atorvastatina a scazut, de asemenea, semnificativ colesterolul total (CT) mediu cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, pmai putin de 0,0001), concentratiile medii de trigliceride cu 20% (pravastatina: -6,8%, pmai putin de 0,0009) si concentratia medie de apolipoproteina B cu 39,1% (pravastatina: -22,0%, pmai putin de 0,0001).
Atorvastatina a determinat cresterea HDL colesterolului mediu cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). A existat o reducere medie cu 36,4% a PCR In grupul de tratament cu atorvastatina comparativ cu o reducere cu 5,2% In grupul de tratament cu pravastatina (pmai putin de 0,0001).
Rezultatele studiului au fost obtinute In cazul utilizarii dozei de atorvastatina 80 mg. Ca urmare, acestea nu pot fi extrapolate pentru doze mai mici.
Profilurile de siguranta si tolerabilitate Intre cele doua grupuri de tratament au fost comparabile.
Efectele tratamentului hipolipemiant intensiv asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare principale nu au fost investigate In acest studiu. Din aceasta cauza, semnificatia clinica a acestor rezultate imagistice In ceea ce priveste prevenirea primara si secundara a evenimentelor cardiovasculare nu este cunoscuta.
Sindrom coronarian acut
In studiul MIRACL, a fost evaluata administrarea dozei de atorvastatina 80 mg la 3086 pacienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) cu sindrom coronarian acut (IM non-Q sau angina instabila). Tratamentul a fost initiat In timpul fazei acute dupa internarea In spital si a durat 16 saptamani.
Tratamentul cu doza de atorvastatina 80 mg pe zi a crescut durata de timp pana la detectarea manifestarilor din cadrul criteriului principal de evaluare combinat, definit ca decesul de orice cauza, IM non letal, stopul cardiac resuscitat sau angina pectorala cu dovezi de ischemie miocardica care necesita spitalizare, indicand o reducere a riscului cu 16% (p=0,048). Acest lucru s-a datorat mai ales unei scaderi cu 26% a reinternarilor pentru angina pectorala, cu dovezi de ischemie miocardica (p=0,018). Celelalte criterii finale de evaluare secundare nu au fost semnificative statistic In sine (global: placebo 22,2%, atorvastatina: 22,4%).
Profilul de siguranta al atorvastatinei In studiul MIRACL a fost In concordanta cu cel descris la pct. 4.8.
Preventia bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene ischemice letale si non-letale a fost evaluat Intr-un studiu randomizat, In dublu-orb, controlat cu placebo, studiul anglo-scandinav privind rezultatele cardiace In grupul cu tratament hipolipemiant (ASCOT-LLA). Pacientii erau hipertensivi, cu varsta cuprinsa Intre 40 si 79 de ani, fara infarct miocardic anterior sau tratament anterior al anginei pectorale, si au avut concentratii de colesterol total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toti pacientii aveau cel putin 3 factori de risc cardiovasculari pre-existenti: sexul masculin, varsta ≥ 55 ani, fumatul, diabetul zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul Intai, raport colesterol total/HDL colesterol > 6, boala vasculara periferica, hipertrofie ventriculara stanga, eveniment vascular cerebral anterior, trasee
anormale specifice pe ECG, proteinurie/albuminurie. Nu toti pacientii inclusi aveau un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacientii au fost tratati cu terapie antihipertensiva (fie amlodipina, fie atenolol) si li s-a administrat fie atorvastatina 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).
Efectul atorvastatinei de reducere a riscului relativ si absolut a fost dupa cum urmeaza:
| Eveniment | Reducere a riscului relativ (%) | Numar de evenimente(atorvastatina fata de placebo) | Reducere a riscului absolut (%) 1 | Valoarea p |
| BCI letala plus IM non letal | 36% | 100 fata de 154 | 1,1% | 0,0005 |
| Total evenimentecardiovasculare si proceduri de revascularizare | 20% | 389 fata de 483 | 1,9% | 0,0008 |
| Total evenimente coronariene | 29% | 178 fata de 247 | 1,4% | 0,0006 |
1Pe baza diferentei incidentelor evenimentelor pe parcursul unei urmariri mediane de 3,3 ani. BCI = boala coronariana ischemica; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totala si mortalitatea cardiovasculara nu s-au redus semnificativ (185 fata de
212 evenimente, p=0,17 si 74 fata de 82 de evenimente, p=0,51). In analizele de subgrup In functie de sex (81% barbati, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la barbati, dar acesta nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei incidente mici a evenimentelor In subgrupul care a inclus femei. Mortalitatea globala si cardiovasculara a fost mai mare la paciente (38 cazuri fata de 30 si 17 fata de 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interactiune semnificativa a tratamentului, In functie de terapia antihipertensiva de la momentul initial. Criteriul final principal de evaluare (BCI letala plus IM non letal) a fost redus semnificativ de administrarea de atorvastatina la pacientii tratati cu amlodipina (RR 0,47 [0,32-0,69], p = 0,00008), dar nu si la cei tratati cu atenolol (RR 0,83 [0,59-1,17], p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale si non-letale a fost, de asemenea, evaluat Intr- un studiu randomizat, controlat cu placebo, In dublu-orb, multicentric, studiul CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, cu varsta cuprinsa Intre 40 si 75 de ani, fara antecedente de boala cardiovasculara si cu LDL colesterol ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) si trigliceride ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toti pacientii prezentau cel putin unul dintre urmatorii factori de risc: hipertensiune arteriala, fumator In prezent, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacientii au fost tratati fie cu atorvastatina 10 mg pe zi (n=1428), fie li s-a administrat placebo (n=1410) pentru o durata mediana de urmarire de 3,9 ani.
Efectul atorvastatinei de reducere a riscului relativ si absolut a fost dupa cum urmeaza:
| Eveniment | Reducere a riscului relativ (%) | Numar de evenimente (atorvastatina fatade placebo) | Reducere a riscului absolut (%) 1 | valoarea p |
| Evenimente cardiovasculare majore (IMA letal si non letal, IM silentios, deces prin BCI acuta, angina pectorala instabila, CABG, PTCA,revascularizare, accident | 37% | 83 fata de 127 | 3,2% | 0,0010 |
| vascular cerebral) | ||||
| IM (IMA letal si non letal IMA, IM silentios) | 42% | 38 fata de 64 | 1,9% | 0,0070 |
| Accidente vasculare cerebrale (letale si nonletale) | 48% | 21 fata de 39 | 1,3% | 0,0163 |
1 Pe baza diferentei incidentelor evenimentelor pe parcursul unei monitorizari mediane de 3,9 ani. IMA = infarct miocardic acut; CABG = operatie de by-pass aorto-coronarian; BCI = boala coronariana ischemica; IM = infarct miocardic; PTCA= angioplastie coronariana percutanata.
Nu au existat dovezi ale vreunei diferente In ceea ce priveste efectul tratamentului In functie de sexul, varsta sau concentratia initiala de LDL-colesterol a pacientului. A fost observata o tendinta favorabila In ceea ce priveste incidenta mortalitatii (82 decese In grupul la care s-a administrat placebo fata de 61 decese In grupul de tratament cu atorvastatina, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
In studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels – Preventia Accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresiva a valorilor colesterolului), a fost evaluat efectul administrarii de atorvastatina In doza de 80 mg pe zi sau placebo asupra accidentelor vasculare cerebrale la 4731 pacienti cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu) In ultimele 6 luni, fara antecedente de BCI (boala coronariana ischemica).
Pacientii au fost 60% barbati, cu varsta Intre 21 si 92 de ani (In medie 63 de ani) si cu valori initiale medii ale LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). In grupul de tratament cu atorvastatina valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l), iar In grupul la care s-a administrat placebo de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada medie de urmarire a fost de 4,9 ani.
Administrarea de atorvastatina In doza de 80 mg a redus riscul definit de criteriul principal final de evaluare prin AVC letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; II 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; II 95%, 0,71-0,99; p=0,03 dupa ajustarea la factorii initiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generala a fost de 9,1% (216/2365) In grupul de tratament cu atorvastatina, comparativ cu 8,9% (211/2366) In grupul la care s-a administrat placebo.
Intr-un studiu retrospectiv, administrarea de atorvastatina In doza de 80 mg a redus incidenta accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% fata de 274/2.366, 11,6%, p=0,01) si a crescut incidenta accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% fata de 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.
Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a crescut la pacientii cu accident vascular cerebral hemoragic In antecedente care au fost inclusi In studiu (7/45 In grupul de tratament cu atorvastatina, comparativ cu 2/48 In grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; II 95%, 0,84-19,57), iar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 In grupul de tratament cu atorvastatina, comparativ cu 2/48 In grupul la care s-a administrat placebo; RR 1,64; II 95%, 0,27-9,82).
Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a crescut la pacientii cu infarct lacunar In antecedente care au fost inclusi In studiu (20/708 In grupul de tratament cu atorvastatina, fata de 4/701 In grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; II 95%, 1,71-14,61), Insa riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scazut la acesti pacienti (79/708 In grupul de tratament cu atorvastatina, fata de 102/701 In grupul la care s-a administrat placebo; RR 0,76; II 95%, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident vascular cerebral sa fie mai mare la pacientii cu infarct lacunar In antecedente, tratati cu doza de atorvastatina 80 mg pe zi.
Mortalitatea generala a fost de 15,6% (7/45) In grupul de tratament cu atorvastatina, fata de 10,4%
(5/48) In subgrupul pacientilor cu accident vascular cerebral hemoragic In antecedente. In subgrupul pacientilor cu infarct lacunar In antecedente, mortalitatea generala a fost de 10,9% (77/708) In grupul de tratament cu atorvastatina, fata de 9,1% (64/701) In grupul la care s-a administrat placebo.
Copii si adolescenti
Hipercolesterolemia familiala heterozigota la pacienti copii si adolescenti cu varsta Intre 6 si 17 ani Un studiu clinic deschis, cu o durata de 8 saptamani, de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii si sigurantei si tolerabilitatii atorvastatinei a fost realizat la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota confirmata genetic si cu valoare initiala a LDL-colesterolului ≥4 mmol/l. In total au fost Inrolati 39 de copii si adolescenti, cu varsta cuprinsa Intre 6 si 17 ani. In Cohorta A au fost inclusi 15 copii, cu varsta Intre 6 si 12 ani, In stadiul Tanner 1. In Cohorta B au fost inclusi 24 copii si adolescenti, cu varsta Intre 10 si 17 ani, In stadiul Tanner ≥2.
In Cohorta A, doza initiala de atorvastatina a fost de 5 mg pe zi, sub forma de comprimate masticabile, iar In Cohorta B, doza initiala a fost de 10 mg pe zi, sub forma de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatina a fost permisa daca un subiect nu a atins valoarea tinta LDL-colesterol mai putin de 3,35 mmol/l pana In saptamana a patra si atorvastatina a fost bine tolerata.
Valorile medii ale LDL-colesterolului, colesterolului total, VLDL-colesterolului si apolipoproteinei B au scazut la toti pacientii pana In saptamana a doua. La pacientii a caror doza a fost dublata, au fost observate scaderi suplimentare Inca din saptamana a doua, la prima determinare dupa cresterea dozei. Scaderea medie procentuala a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similara In ambele cohorte, indiferent daca pacientii au ramas In tratament cu doza initiala sau li s-a dublat doza. In medie, la momentul de evaluare din saptamana a opta, modificarea fata de valoarea initiala, In procente, a fost pentru LDL-colesterol de aproximativ 40%, iar pentru colesterolul total de aproximativ 30%, pe Intregul interval de expunere.
In cadrul unui al doilea studiu In regim deschis, cu un singur brat, 271 de copii de sex masculin si feminin In varsta de 6-15 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost inclusi In studiu si tratati cu atorvastatina timp de pana la trei ani. Includerea In studiu a presupus hipercolesterolemia familiala heterozigota confirmata si o valoare a LDL-colesterolului la includerea In studiu de
≥4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii cu stadiul Tanner 1 de dezvoltare (In general cu varsta cuprinsa Intre 6 si 10 ani). Doza de atorvastatina (o data pe zi) a fost initiata cu 5 mg (comprimat masticabil) la copiii cu varsta sub 10 ani. Doza de atorvastatina pentru copiii cu varsta de 10 ani si peste a fost initiata cu 10 mg (o data pe zi). Doza a putut fi ajustata pentru toti copiii pentru a ajunge la o valoare tinta a LDL-colesterolului de mai putin de 3,35 mmol/l. Doza medie ponderata pentru copiii cu varsta cuprinsa Intre 6 si 9 ani a fost de 19,6 mg, iar doza medie ponderata pentru copiii cu varsta de 10 ani si peste a fost de 23,9 mg.
Valoarea medie (+/- deviatia standard) a LDL-colesterolului la includerea In studiu a fost de
6,12 (1,26) mmol/l, Insemnand aproximativ 233 (48) mg/dl. Vezi tabelul de mai jos pentru rezultatele finale.
Datele au corespuns cu efectul neadministrarii niciunui medicament asupra oricaror parametri de crestere si dezvoltare (adica Inaltimea, greutatea, IMC, stadiul Tanner, evaluarea Investigatorului a maturarii si dezvoltarii generale) la subiectii copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota carora li s-a administrat tratament cu atorvastatina pe durata studiului de 3 ani. Nu s-a observat niciun efect al medicamentului evaluat de Investigator asupra Inaltimii, greutatii, IMC In functie de varsta, sex sau vizita.
Efectele hipolipemiante ale atorvastatinei la baietii si fetele adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (mmol/l) Reper temporal N Colesterol total (deviatia standard) LDL-colesterol (deviatia standard) HDL- colesterol (deviatia standard) Trigliceride (deviatia standard) Apolipoproteina B (deviatia standard)# Includerea In 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)** studiu Luna 30 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)* Luna 36/finalul tratamentului 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)*** LDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mica; HDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mare;„Luna 36/finalul tratamentului” a inclus datele din cadrul vizitei finale pentru subiectii care au Incheiat participarea anterior reperului temporal de 36 de luni programat, precum si datele integrale din cadrul celor 36 de luni pentru subiectii care au Incheiat participarea de 36 de luni; „*”= N din luna 30 pentru acest parametru a fost 207; „**”= N de la includerea In studiu pentru acest parametru a fost 270; „***” = N din luna 36/finalul tratamentului pentru acest parametru a fost 243; „#”=g/l pentru apolipoproteina B. Hipercolesterolemia familiala heterozigota la pacienti copii si adolescenti cu varsta Intre 10 si 17 ani Intr-un studiu In dublu-orb, controlat cu placebo, urmat de o faza deschisa, 187 de baieti si fete aflate In perioada postmenarha, cu varsta Intre 10 si 17 ani (varsta medie 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HF) sau hipercolesterolemie severa au fost randomizati, fie pentru tratament cu atorvastatina (n=140), fie pentru administrare de placebo (n=47), timp de 26 de saptamani, iar apoi la toti pacientii s-a administrat atorvastatina timp de 26 de saptamani. In primele 4 saptamani, doza de atorvastatina (o data pe zi) a fost de 10 mg, doza care a fost crescuta la 20 mg daca valoarea LDL- colesterolului a fost >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de saptamani ale fazei In dublu-orb, atorvastatina a scazut In mod semnificativ concentratia plasmatica a colesterolului total, LDL- colesterolului, trigliceridelor si apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de saptamani ale fazei In dublu-orb, In grupul pacientilor tratati cu atorvastatina, valoarea medie atinsa a LDL-colesterolui a fost de 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) fata de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) In grupul pacientilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu pediatric aditional, care a comparat atorvastatina fata de colestipol In tratamentul pacientilor cu hipercolesterolemie, cu varsta cuprinsa Intre 10 si 18 ani, a demonstrat ca atorvastatina (n=25) a determinat o scadere semnificativa a LDL-colesterolului la saptamana 26 (pmai putin de 0,05) fata de colestipol (n=31).
Un studiu clinic cu utilizare In afara indicatiilor aprobate efectuat la pacienti cu hipercolesterolemie severa (incluzand hipercolesterolemie homozigota) a inclus 46 de pacienti copii si adolescenti tratati cu atorvastatina, In doze ajustate In functie de raspuns (la unii pacienti s-a administrat doza de 80 mg atorvastatina pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile LDL-colesterolului au scazut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatina In timpul copilariei In reducerea morbiditatii si mortalitatii la varsta adulta nu a fost determinata.
Agentia Europeana a Medicamentului a renuntat la obligatia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea atorvastatinei la copii cu varsta de la 0 pana la sub 6 ani, In tratamentul hipercolesterolemiei hererozigote si la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa Intre 0 si pana la sub 18 ani In tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare si pentru preventia incidentelor cardiovasculare(vezi pct. 4.2).
Amlodipina
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) si inhiba influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muschiului neted cardiac si vascular.
Mecanismul actiunii antihipertensive a amlodipinei se datoreaza unui efect de relaxare directa asupra muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina amelioreaza angina pectorala nu a fost complet elucidat, dar amlodipina reduce sarcina ischemica totala prin urmatoarele doua actiuni:
Amlodipina dilata arteriolele periferice si, astfel, reduce rezistenta periferica totala (postsarcina)
a activitatii cardiace. Deoarece frecventa cardiaca ramane stabila, aceasta reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului si necesitatile de oxigen.
Mecanismul de actiune a amlodipinei implica probabil si dilatarea arterelor coronare mari si a arteriolelor coronare, atat In zonele normale cat si In cele ischemice. Aceasta dilatare creste cantitatea de oxigen eliberat la nivelul miocardului la pacientii cu spasm coronarian (angina Prinzmetal sau angina pectorala vasospastica).
La pacienti cu hipertensiune arteriala, o doza zilnica unica reduce semnificativ tensiunea arteriala, atat In clinostatism, cat si In ortostatism, pe o perioada de 24 de ore. Datorita instalarii treptate a actiunii, hipotensiunea arteriala acuta nu reprezinta o caracteristica a administrarii amlodipinei.
La pacienti cu angina pectorala, o doza zilnica unica de amlodipina creste timpul total de efort, timpul pana la instalarea crizei de angina pectorala si timpul pana la aparitia subdenivelarii cu 1 mm a segmentului ST si scade atat frecventa episoadelor de angina pectorala, cat si necesitatea utilizarii de nitroglicerina.
Amlodipina nu a fost asociata cu niciun efect metabolic advers sau modificari al profilului lipidelor plasmatice si este indicata pentru utilizare la pacienti cu astm bronsic, diabet zaharat si guta.
Boala arteriala coronariana (BAC)
Eficienta amlodipinei In prevenirea evenimentelor clinice la pacientii cu boala arteriala coronariana (BAC) a fost evaluata In cadrul unui studiu independent, multicentric, randomizat, In dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 1997 pacienti: Comparare Amlodipina versus Enalapril In limitarea aparitiei trombozelor (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Din acesti pacienti, 663 au fost tratati cu amlodipina In doze de 5-10 mg, 673 pacienti au fost tratati cu enalapril In doze de 10-20 mg, iar la 655 pacienti s-a administrat placebo, pe langa tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice si acid acetilsalicilic, timp de 2 ani.
Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate In tabelul urmator. Rezultatele indica faptul ca tratamentul cu amlodipina a fost asociat cu mai putine spitalizari pentru angina pectorala si proceduri de revascularizare la pacientii cu BAC.
| Tabelul 1. Incidenta rezultatelor clinice semnificative In studiul CAMELOT | |||||
| Incidenta evenimentelor cardiovasculare, numar (%) | Amlodipina comparativ cu placebo | ||||
| Rezultate | Amlodipina | Placebo | Enalapril | Risc relativ (II 95%) | Valoarea p |
| Criterii finale principale de evaluare | |||||
| Evenimente adverse cardiovasculare | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69(0,54-0,88) | 0,003 |
| Componente individuale | |||||
| Revascularizare coronara | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73(0,54-0,98) | 0,03 |
| Spitalizare pentru angina pectorala | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58(0,41-0,82) | 0,002 |
| IM neletal | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73(0,37-1,46) | 0,37 |
| Accident vascular cerebral sau AIT | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50(0,19-1,32) | 0,15 |
| Deces de cauza cardiovasculara | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46(0,48-12,7) | 0,27 |
| Spitalizare pentru ICC | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0.59(0.14-2.47) | 0,46 |
| Stop cardiac resuscitat | 4 (0,6) | 1 (0,1) | NA | 0,04 | |
| Boala vasculara periferica nou-instalata | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2.6(0.50-13.4) | 0,24 |
Abrevieri: ICC = insuficienta cardiaca congestiva; II =Interval de Incredere; IM = infarct miocardic; AIT = Accident vascular cerebral ischemic tranzitor.
Insuficienta cardiaca:
Studiile hemodinamice si studiile clinice controlate care au inclus probe de efort, efectuate la pacientii cu insuficienta cardiaca clasa NYHA II-IV au demonstrat ca amlodipina nu determina decompensare cardiaca, stabilita prin masurarea tolerantei la efort, a fractiei de ejectie a ventriculului stang si pe baza simptomatologiei clinice.
Un studiu controlat cu placebo (PRAISE), conceput pentru a evalua pacientii cu insuficienta cardiaca clasa NYHA III-IV tratati cu digoxina, diuretice si inhibitori ai ECA a aratat ca amlodipina nu a determinat cresterea riscului de mortalitate sau al riscului asociat de mortalitate si morbiditate la pacientii cu insuficienta cardiaca.
Un studiu de urmarire pe termen lung (PRAISE-2), controlat cu placebo, conceput pentru a evalua efectul amlodipinei la pacientii cu insuficienta cardiaca clasa NYHA III-IV fara simptome clinice sau constatari obiective care sa indice o afectiune ischemica pre-existenta, tratati cu doze stabile de inhibitori ai ECA, digitalice si diuretice a evidentiat ca amlodipina nu a avut efect asupra mortalitatii totale sau cardiovasculare. In acest studiu, tratamentul cu amlodipina a fost asociat cu o crestere a incidentei edemului pulmonar.
Studiul privind tratamentul de prevenire a infarctului miocardic (ALLHAT):
Un studiu de morbiditate-mortalitate, randomizat, In dublu-orb, numit „Tratamentul antihipertensiv si hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi: amlodipina In doze de 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril In doze de 10-40 mg pe /zi (inhibitor al ECA) ca terapii de prima linie si terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidona In doze de 12,5-25 mg pe zi In hipertensiunea arteriala usoara pana la moderata.
Un total de 33357 pacienti hipertensivi, cu varsta peste 55 de ani, au fost randomizati si urmariti pe o perioada medie de 4,9 ani. Pacientii au avut cel putin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariana, incluzand: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral cu > 6 luni Inaintea Inrolarii sau antecedente de alta boala cardiovasculara aterosclerotica, documentate (51,5%), diabet zaharat tip II (36,1%), HDL-colesterol mai putin de 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul stang diagnosticata electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%). Criteriul de evaluare principal a fost compus din boala coronariana letala sau infarct miocardic non-letal. Nu au fost diferente semnificative In ceea ce priveste criteriul de evaluare principal Intre tratamentul cu amlodipina si tratamentul cu clortalidona (RR: 0,98; II 95%: 0,90-1,07; p=0,65). Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenta insuficientei cardiace (componenta a unui criteriu de evaluare cardiovasculara combinat) a fost semnificativ mai mare In grupul de tratament cu amlodipina, comparativ cu grupul de tratament cu clortalidona (10,2%, comparativ cu 7,7%; RR: 1,38; II 95%: 1,25–1,52; pmai putin de 0,001). Totusi, nu a existat o diferenta semnificativa a mortalitatii de orice cauza Intre terapia cu amlodipina si cea cu clortalidona (RR: 0,96; II 95%: 0,89–1,02; p = 0,20).
Copii si adolescenti
Utilizare la copii si adolescenti (cu varsta de 6 ani sau peste)
In cadrul unui studiu care a inclus 268 copii cu varste cuprinse Intre 6-17 ani, cu hipertensiune arteriala predominant secundara, compararea amlodipinei administrata In doze de 2,5 mg si 5 mg cu placebo a aratat ca ambele doze au redus semnificativ tensiunea arteriala sistolica, comparativ cu administrarea de placebo. Diferenta Intre cele doua doze nu a fost statistic semnificativa.
Nu au fost efectuate studii privind efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra cresterii, pubertatii si dezvoltarii generale. De asemenea, nu a fost stabilita eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu amlodipina In copilarie In reducerea morbiditatii si mortalitatii la varsta adulta.
Atorvastatina
Absorbtie
Atorvastatina se absoarbe rapid dupa administrarea pe cale orala; concentratiile plasmatice maxime (Cmax) se ating In decurs de 1-2 ore. Absorbtia creste proportional cu doza de atorvastatina. Dupa administrarea pe cale orala, comprimatele filmate de atorvastatina prezinta o biodisponibilitate de 95%-99%, comparativ cu solutia orala. Biodisponibilitatea absoluta a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemica a activitatii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemica mica este atribuita clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale si/sau metabolizarii la nivelul primului pasaj hepatic.
Distributie
Volumul mediu de distributie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leaga In proportie ≥98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizata de catre citocromul P450 3A4, cu formare de derivati orto si para- hidroxilati si de diversi produsi de beta-oxidare. Pe langa alte cai de metabolizare, acesti produsi sunt metabolizati In continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de catre metabolitii orto- si para-hidroxilati este echivalenta cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie din circulatie pentru HMG-CoA reductaza este atribuita metabolitilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminata In principal pe cale biliara, dupa metabolizarea hepatica si/sau metabolizarea extrahepatica. Cu toate acestea, medicamentul nu pare sa fie supus unui circuit enterohepatic. Timpul mediu de Injumatatire plasmatica prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de Injumatatire plasmatica al activitatii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 20-30 de ore, din cauza contributiei metabolitilor activi.
Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) si transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificata ca substrat al transportorilor de eflux glicoproteina-P (P-gp) si proteina de rezistenta la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si metabolitilor sai activi sunt mai mari la subiectii varstnici sanatosi, comparativ cu adultii tinerii sanatosi, In timp ce efectele asupra lipidelor au fost comparabile cu cele observate la pacientii mai tineri.
Copii si adolescenti
Intr-un studiu clinic deschis, cu o durata de 8 saptamani, pacientii copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa Intre 6 si 17 ani) In stadiul Tanner 1 (n=15) si In stadiul Tanner ≥2 (n=24), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota si cu valoarea initiala a LDL-colesterolului ≥4 mmol/l, au fost tratati cu atorvastatina In doze de 5 mg sau 10 mg, sub forma de comprimate masticabile sau cu doze de 10 mg sau 20 mg sub forma de comprimate filmate, o data pe zi. Greutatea corporala a fost singura co-variabila semnificativa In modelul populational farmacocinetic al atorvastatinei.
Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacientii copii si adolescenti a reiesit a fi similar cu cel observat la adulti, prin aducerea la scara In mod alometric, In functie de greutatea corporala. Au fost observate descresteri consecvente ale valorilor LDL-colesterolului si colesterolului total, pe Intreg intervalul de expunere la atorvastatina si o-hidroxiatorvastatina.
Sex
Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si metabolitilor sai activi sunt diferite la femei, fata de barbati (femei: concentratia plasmatica maxima este cu aproximativ 20% mai mare si ASC este cu aproximativ 10% mai mica). Aceste diferente nu au semnificatie clinica si nu exista diferente clinic semnificative In ceea ce priveste efectul asupra concentratiei lipidelor In sange, Intre barbati si femei.
Insuficienta renala
Afectiunile renale nu influenteaza concentratiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei si metabolitilor sai activi.
Insuficienta hepatica
Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si metabolitilor sai activi sunt crescute semnificativ (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacientii cu boala hepatica alcoolica cronica (Child-Pugh B).
Polimorfism SLCO1B1
Captarea hepatica a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, implica proteina transportoare OATP1B1. Pacientii cu polimorfism al SLCO1B1 prezinta un risc de crestere a expunerii la atorvastatina, ceea ce poate duce la un risc crescut de rabdomioliza (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul codificarii genetice a OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o crestere de 2,4 ori a expunerii la atorvastatina (ASC) fata de indivizii fara aceasta variatie a genotipului (c.521TT). La acesti pacienti este posibila o captare hepatica a atorvastatinei modificata genetic. Posibilele consecinte asupra eficacitatii nu sunt cunoscute.
Amlodipina
Absorbtie
Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbita, concentratia plasmatica maxima fiind atinsa la 6-12 ore dupa administrarea dozei. Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata ca fiind Intre 64 si 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de ingestia de alimente.
Distributie
Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.
Metabolizare/eliminare
Timpul de Injumatatire plasmatica terminal prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore si este proportional In cazul administrarii unei doze zilnice. Amlodipina este metabolizata extensiv la nivel hepatic In metaboliti inactivi, 10% din forma nemodificata si 60% din metaboliti fiind excretati In urina.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta hepatica
Datele clinice disponibile privind administrarea amlodipinei la pacienti cu disfunctie hepatica sunt foarte limitate. Pacientii cu insuficienta hepatica au un clearance redus al amlodipinei, ceea ce determina un timp de Injumatatire plasmatica prin eliminare mai lung si o crestere a ASC cu aproximativ 40-60%.
Varstnici
Timpul necesar pentru atingerea concentratiei plasmatice maxime de amlodipina este similar cu cel obtinut la pacientii mai tineri. La varstnici, clearance-ul tinde sa scada, determinand o crestere a ASC si a timpului de Injumatatire plasmatica prin eliminare. Cresterile ASC si ale timpului de Injumatatire plasmatica prin eliminare la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva au fost conform asteptarilor pentru grupa de varsta a pacientilor.
Copii si adolescenti
Un studiu populational privind protein-kinazele a fost efectuat la 74 copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, cu varsta cuprinsa Intre 1 si 17 ani (34 pacienti cu varsta cuprinsa Intre 6 si 12 ani si 28 pacienti cu varsta cuprinsa Intre 13 si 17 ani), la care s-a administrat amlodipina In doze de la 1,25 mg la 20 mg o data sau de doua ori pe zi. La copiii cu varsta Intre 6 si 12 ani si la adolescentii cu varsta Intre 13 si 17 ani, clearance-ul oral standard (Cl/F) a fost de 22,5 si, respectiv, 27,4 l/ora la baieti si de 16,4 si, respectiv, 21,3 l/ora la fete. A fost observata o variabilitate
interindividuala mare a expunerii. Datele raportate privind copiii cu varsta sub 6 ani sunt limitate.
Date preclinice de sigurantaAtorvastatina
In cadrul a 4 teste efectuate in vitro si Intr-un studiu efectuat in vivo, atorvastatina nu a prezentat potential mutagen sau clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogena la sobolani, dar administrarea de doze mari la soareci (ducand la valori ale ASC0-24 ore de 6-11 ori mai mari decat cele atinse la om cu dozele maxime recomandate) au produs adenoame hepatocelulare la masculi si carcinoame hepatocelulare la femele. Exista dovezi provenind din studiile clinice experimentale la animale care arata ca inhibitorii HMG-CoA reductazei pot afecta dezvoltarea embrionara sau fetala. La sobolani, iepuri si caini, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii si nu a fost teratogena; cu toate acestea, la sobolani si iepuri a fost observata toxicitate fetala la doze toxice pentru mama. Dezvoltarea puilor de sobolan a fost Intarziata, iar supravietuirea post-natala a fost redusa In cazul expunerii mamelor la doze mari de atorvastatina. La sobolani, s-a demonstrat traversarea barierei placentare. La sobolani, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaste daca atorvastatina sau metabolitii sai sunt excretati In laptele uman.
Amlodipina
Toxicitatea asupra functiei de reproducere
Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si soareci au aratat o data Intarziata a nasterii, durata prelungita a travaliului si supravietuire redusa a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari fata de doza maxima recomandata la om, exprimata In mg/kg.
Afectarea fertilitatii
La administrarea unor doze de pana la 10 mg/kg si zi (de 8 ori* mai mari fata de doza maxima recomandata la om, de 10 mg, exprimata In mg/m2), nu a fost observat niciun efect asupra fertilitatii sobolanilor tratati cu amlodipina (masculi In cele 64 de zile si femele In cele 14 zile dinaintea Imperecherii). In cadrul unui alt studiu efectuat la sobolani, In care sobolanii masculi au fost tratati cu amlodipina besilat timp de 30 de zile, Intr-o doza comparabila cu doza administrata la om, exprimata In mg/kg, au fost gasite concentratii plasmatice reduse ale hormonului foliculostimulant si ale testosteronului, precum si reduceri ale densitatii spermei si ale numarului de spermatide mature si celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
sobolanii si soarecii tratati cu amlodipina, prin adaugarea In alimente, timp de 2 ani, la concentratii calculate pentru a asigura valori zilnice ale dozei de 0,5, 1,25, si 2,5 mg/kg si zi nu au prezentat nicio dovada privind carcinogenitatea. Doza cea mai mare (la soareci similara cu, iar la sobolani cu valoare dubla* fata de doza clinica maxima recomandata la om de 10 mg, exprimata In mg/m2) a fost apropiata de doza maxima tolerata la soareci, dar nu si la sobolani.
Studiile privind mutagenitatea nu au evidentiat niciun efect legat de medicament, atat la nivelul genelor, cat si al cromozomilor.
*Luand In calcul un pacient cu greutatea de 50 kg