Dynastat 40 mg pulbere pentru solutie injectabila, 10 flacoane. Pfizer

Indicatii

Indicat in tratamentul pe termen scurt al durerii postoperatorii la adulti.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2) trebuie sa se bazeze pe evaluarea individuala a riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dozaj

Doze

Doza recomandata este de 40 mg in administrare intravenoasa (i.v.) sau intramusculara (i.m.), urmata de 20 mg sau 40 mg la intervale de 6-12 ore, in functie de necesitati, fara a se depasi 80 mg pe zi.

Deoarece riscul cardiovascular al inhibitorilor specifici ai COX-2 poate creste odata cu doza si durata expunerii, trebuie sa fie utilizata doza zilnica minima eficace pe perioada cea mai scurta posibil.

Experienta clinica cu Dynastat administrat pe perioade mai lungi de 3 zile este limitata (vezi pct. 5.1).

Utilizarea concomitenta cu analgezice opioide

Analgezicele opioide pot fi utilizate concomitent cu parecoxib, administrate asa cum este descris in paragraful de mai sus. In toate evaluarile clinice, parecoxib a fost administrat la un interval de timp fix, in timp ce opioidele au fost administrate la nevoie.

Varstnici

In general, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici (≥ 65 ani). Totusi, pentru pacientii varstnici cu greutate mai mica de 50 kg, tratamentul trebuie inceput cu jumatate din doza de Dynastat recomandata uzual si reducerea dozei maxime la 40 mg pe zi (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu exista experienta clinica la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh ≥10), de aceea utilizarea la acesti pacienti este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 5.2). In general, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6) nu este necesara ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), tratamentul cu Dynastat trebuie inceput cu prudenta, cu jumatate din doza recomandata uzual, iar doza maxima trebuie scazuta la 40 mg pe zi.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic decat 30 ml/min) sau la pacientii care au tendinta la retentie lichidiana, initierea tratamentului cu parecoxib se va face cu doza minima recomandata (20 mg) iar functia renala a pacientului trebuie atent monitorizata (vezi pct. 4.4 si 5.2). Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesara scaderea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei 30-80 ml/min).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea parecoxibului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date. De aceea, parecoxib nu este recomandat la acesti pacienti.

Mod de administrare

Injectarea i.v. in bolus poate fi facuta rapid, direct in vena sau intr-o linie intravenoasa deja montata. Injectarea i.m. se va face lent si profund in masa musculara. Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Cand Dynastat este amestecat in solutie cu alte medicamente, poate precipita si, de aceea, Dynastat nu trebuie amestecat cu alte medicamente, in timpul reconstituirii sau injectarii. La acei pacienti la care trebuie folosit acelasi sistem de injectare pentru administrarea unui alt medicament, sistemul de injectare trebuie spalat in mod corespunzator inainte si dupa administrarea Dynastat, folosind o solutie compatibila.

Dupa reconstituire cu solventii acceptati, Dynastat poate fi injectat numai i.v. sau i.m. sau folosind o linie i.v. cu:

solutie injectabila/perfuzabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%);

solutie perfuzabila de glucoza 50 mg/ml (5%);

solutie injectabila/perfuzabila de clorura de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) si glucoza 50 mg/ml (5%); sau

solutie injectabila Ringer-Lactat

Injectarea printr-o linie i.v.folosita pentru administrarea glucozei 50 mg/ml (5%) in solutie injectabila Ringer-Lactat sau a altor solutii i.v. nementionate in acest punct nu este recomandata, deoarece solutia poate precipita.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Antecedente de reactii alergice grave la orice tip de medicament, in special reactii cutanate, cum sunt sindromul Stevens-Johnson, sindromul reactiei la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (sindromul DRESS), necroliza epidermica toxica, eritemul polimorf sau la pacienti cu hipersensibilitate cunoscuta la sulfonamide (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Ulcer gastro-duodenal activ sau hemoragie gastro-intestinala (GI).

Pacienti cu antecedente de bronhospasm, rinita acuta, polipoza nazala, angioedem, urticarie sau alte reactii de tip alergic dupa administrarea de acid acetilsalicilic, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori de COX-2.

Al treilea trimestru de sarcina si perioada alaptarii (vezi pct. 4.6 si 5.3). Insuficienta hepatica severa (albumina serica mai mic decat 25 g/l sau scor Child-Pugh mai mare sau egal cu 10).

Boala intestinala inflamatorie.

Insuficienta cardiaca congestiva (NYHA II-IV).

Tratamentul durerii postoperatorii dupa bypass-ul coronarian (vezi pct. 4.8 si 5.1). Cardiopatie ischemica, arteriopatii periferice si/sau boli cerebrovasculare confirmate.

Atentionari

Dynastat a fost studiat in tratamentul chirurgical dentar, ortopedic, ginecologic (mai ales histerectomie) si by-pass coronarian. Experienta in alte tipuri de interventii chirurgicale, cum sunt cele gastro-intestinale sau urologice, este limitata (vezi pct. 5.1).

Alte moduri de administrare in afara de i.v. sau i.m.(de exemplu intraarticular, intratecal) nu au fost studiate si nu trebuie utilizate.

Din cauza posibilului risc de crestere a reactiilor adverse la doze mai mari de parecoxib, alti inhibitori de COX-2 si AINS, in cazul cresterii dozei de parecoxib pacientii trebuie supravegheati, iar daca nu se constata cresterea eficacitatii, trebuie avute in vedere alte optiuni terapeutice (vezi pct. 4.2). Experienta clinica cu Dynastat administrat pe perioade mai lungi de 3 zile este limitata (vezi pct. 5.1).

Daca in timpul tratamentului disfunctia oricaruia dintre organele si sistemele descrise mai jos se agraveaza, trebuie luate masuri adecvate, inclusiv intreruperea tratamentului cu parecoxib, daca este necesar.

Afectiuni cardiovasculare

Inhibitorii COX-2 au fost asociati cu un risc crescut de evenimente adverse cardiovasculare si trombotice in cazul administrarii prelungite. Nu a fost determinata dimensiunea exacta a riscului asociat cu administrarea unei doze unice, nici durata exacta a tratamentului asociata cu riscul crescut.

Pacientii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie tratati cu parecoxib numai dupa o evaluare medicala atenta (vezi pct. 5.1).

Daca la acesti pacienti apar dovezi clinice de agravare a simptomelor clinice specifice, trebuie luate masuri adecvate, inclusiv intreruperea tratamentului cu parecoxib, daca este necesar. Dynastat nu a fost studiat in alte interventii de revascularizare cardiovasculara decat bypass al arterelor coronare cu grefon (BACG). Studii in cadrul altor tipuri de interventii chirurgicale decat bypass-ul coronarian au inclus doar pacienti cu stadiu fizic de clasa I-III conform clasificarii American Society of Anaesthesiology (ASA).

Acid acetilsalicilic si alte AINS

Inhibitorii de COX-2 nu pot substitui acidul acetilsalicilic in profilaxia bolilor cardiovasculare tromboembolice, deoarece nu au proprietati antiplachetare. De aceea, tratamentul antiplachetar nu trebuie intrerupt (vezi pct. 5.1). Asocierea Dynastat cu warfarina sau alte anticoagulante orale se va face cu prudenta (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitenta de parecoxib si AINS altele decat acidul acetilsalicilic trebuie evitata.

Tratamentul cu Dynastat poate masca febra si alte semne ale inflamatiei (vezi pct. 5.1). In cazuri izolate, in asociere cu utilizarea AINS si in studiile non-clinice cu Dynastat, a fost observata agravarea infectiilor tesuturilor moi (vezi pct. 5.3). Este necesara prudenta la pacientii chirurgicali care primesc Dynastat, cu monitorizare pentru a depista eventuala aparitie a semnelor de infectie la locul inciziei.

Afectiuni gastro-intestinale

La pacienti tratati cu parecoxib, au fost constatate complicatii la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior (perforatii, ulcere sau hemoragii [PUH]), uneori letale. Se recomanda prudenta in cazul tratarii pacientilor cu risc de complicatii gastro-intestinale la tratamentul cu AINS; varstnici sau pacienti cu antecedente gastro-intestinale cum sunt ulceratiile si hemoragiile GI sau pacienti tratati concomitent cu acid acetilsalicilic. Clasa AINS este asociata, de asemenea, cu cresterea complicatiilor GI la administrarea concomitenta de glucocorticosteroizi, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, alte medicamente antiplachetare, alte AINS sau la pacienti care consuma alcool etilic. In cazul

tratamentului cu parecoxib concomitent cu acidul acetilsalicilic (chiar si la doze mici), exista o crestere suplimentara a riscului de aparitie a reactiilor adverse gastro-intestinale (ulceratii gastro-intestinale sau alte complicatii gastro-intestinale).

Reactii cutanate

In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata la pacientii tratati cu parecoxib au fost raportate reactii cutanate grave, inclusiv eritem multiform, dermatita exfoliativa si sindrom Stevens-Johnson (unele letale). In plus, cazuri letale de necroliza epidermica toxica, au fost raportate in cadrul supravegherii dupa punerea pe piata la pacientii tratati cu valdecoxib (metabolitul activ al parecoxibului) si nu pot fi excluse in cazul parecoxibului (vezi pct. 4.8). Sindromul DRESS poate aparea la expunerea la parecoxib pe baza altor reactii cutanate grave raportate cu expunerea la celecoxib si valdecoxib. Riscul acestor reactii pare mai mare la inceputul tratamentului, debutul reactiei fiind, in majoritatea

situatiilor, in prima luna de tratament.

Medicul trebuie sa monitorizeze in mod adecvat orice reactiei cutanata grava in timpul tratamentului, de exemplu prin consultatii suplimentare ale pacientului. Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat medicului orice reactie cutanata.

Tratamentul cu parecoxib trebuie intrerupt la prima aparitie a eruptiei cutanate, leziunilor mucoaselor, sau a altor semne de hipersensibilitate. Se cunosc reactii cutanate grave la tratamentul cu AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de COX-2, ca si in cazul altor medicamente. Totusi, rata evenimentelor cutanate grave raportate pare mai mare in cazul valdecoxibului (metabolitul activ al parecoxibului)

fata de alti inhibitori selectivi de COX-2. Pacientii cu alergie la sulfonamide in antecedente prezinta un risc crescut de aparitie a reactiilor cutanate (vezi pct. 4.3). Pacientii fara alergie la sulfonamide in antecedente pot prezenta, de asemenea, un risc de aparitie a reactiilor cutanate grave.

Hipersensibilitate

Experienta dupa punerea pe piata a valdecoxibului si parecoxibului a cuprins rapoarte de reactii de hipersensibilitate (reactii anafilactice si edem angioneurotic) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste reactii au fost inregistrate la pacientii cu reactii de tip alergic la sulfonamide in antecedente (vezi pct. 4.3).

Tratamentul cu parecoxib trebuie intrerupt de la prima manifestare de hipersensibilitate.

In cadrul experientei dupa punerea pe piata a parecoxib, au fost raportate cazuri de hipotensiune arteriala severa la scurt timp de la administarea parecoxib. Unele dintre aceaste cazuri au aparut fara alte simptome de anafilaxie. Medicul trebuie sa fie pregatit sa trateze hipotensiunea arteriala severa.

Retentie lichidiana, edeme, afectiuni renale

Asemenea altor medicamente care inhiba sinteza prostaglandinelor, si in cazul pacientilor tratati cu parecoxib s-au observat retentie lichidiana si edeme. Prin urmare, parecoxibul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu functie cardiaca compromisa, cu edeme pre-existente sau alte afectiuni care predispun la sau sunt agravate de retentia lichidiana, incluzand pacientii care urmeaza un tratament cu diuretice sau pacientii care prezinta risc de hipovolemie. Daca exista dovezi clinice de agravare a starii acestor pacienti, trebuie luate masuri corespunzatoare inclusiv intreruperea tratamentului cu parecoxib.

In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata a parecoxibului au fost raportate cazuri de insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.8). Dynastat trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2) sau cu hipertensiune arteriala sau la pacientii cu functie cardiaca sau hepatica alterata

sau alte afectiuni care predispun la retentie lichidiana, deoarece inhibarea sintezei de prostaglandine poate duce la afectarea functiei renale si la retentie lichidiana in organism.

La pacientii deshidratati, initierea tratamentului cu Dynastat trebuie facuta cu prudenta. In acest caz, inainte de initierea tratamentului cu Dynastat, este recomandata rehidratarea pacientilor.

Hipertensiune arteriala

Similar tuturor AINS, parecoxib poate duce la debutul unei hipertensiuni arteriale sau la agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, contribuind astfel la cresterea incidentei evenimentelor cardiovasculare. Parecoxib, trebuie utilizate cu precautie la pacientii hipertensivi. Tensiunea arteriala trebuie monitorizata indeaproape pe durata initierii tratamentului cu parecoxib si pe parcursul tratamentului.Daca tensiunea arteriala creste in mod semnificativ, trebuie luat in considerare un tratament alternativ.

Insuficienta hepatica

Dynastat trebuie folosit cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-

9) (vezi pct. 4.2).

Utilizarea in asociere cu anticoagulante orale

Utilizarea concomitenta a AINS cu anticoagulante orale creste riscul de sangerare. Anticoagulantele orale includ warfarina/cele de tip cumarinic si anticoagulantele orale inovatoare (de exemplu apixaban, dabigatran si rivaroxaban) (vezi pct. 4.5).

Continut de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per ml, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni

Interactiuni farmacodinamice

La pacientii care primesc warfarina sau alte anticoagulante orale se va monitoriza tratamentul anticoagulant, in special in primele zile de la initierea terapiei cu Dynastat, deoarece acesti pacienti au risc crescut de complicatii hemoragice. De aceea, la pacientii tratati cu anticoagulante orale, timpul INR de protrombina trebuie monitorizat cu atentie, mai ales in primele zile de la initierea tratamentului cu parecoxib sau de la modificarea dozei acestuia (vezi pct. 4.4).

Dynastat nu are efect asupra inhibarii agregarii plachetare si asupra modificarii timpilor de sangerare mediate de catre acidul acetilsalicilic. Studiile clinice au aratat ca Dynastat poate fi asociat cu doze mici de acid acetilsalicilic (mai mic sau egal cu 325 mg). In aceste studii, ca si in cazul altor AINS, in timpul administrarii concomitente de acid acetilsalicilic in doze mici, s-a observat un risc crescut de ulceratii gastro-intestinale sau alte complicatii gastro-intestinale fata de utilizarea de parecoxib in monoterapie (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitenta a parecoxibului si heparinei nu a modificat proprietatile farmacodinamice ale heparinei (timpul partial de tromboplastina activata), comparativ cu administrarea heparinei in monoterapie.

Inhibarea prostaglandinelor de catre AINS, inclusiv inhibitorii COX-2, poate diminua efectul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), al antagonistilor angiotensinei II, al betablocantelor si al diureticelor. Aceasta interactiune trebuie luata in considerare la pacientii carora li se administreaza parecoxib concomitent cu inhibitori ai ECA, antagonisti ai angiotensinei II, betablocante si diuretice.

La pacientii varstnici, cu depletie volemica (inclusiv cei care urmeaza tratament cu diuretice) sau cu functie renala deteriorata, administrarea concomitenta de AINS, incluzand inhibitorii selectivi COX-2, cu inhibitori ECA sau antagonisti ai angiotensinei II poate determina deteriorarea suplimentara a

functiei renale, incluzand posibila aparitie a insuficientei renale acute. Aceste efecte sunt de obicei reversibile.

Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor medicamente trebuie sa fie efectuata cu precautie. Pacientii trebuie sa fie hidratati in mod adecvat si trebuie evaluata necesitatea monitorizarii functiei renale la inceputul tratamentului concomitent si periodic dupa aceea.

S-a sugerat ca administrarea concomitenta a AINS cu ciclosporina sau tacrolimus creste efectul nefrotoxic al acestora din urma, din cauza efectelor AINS asupra prostaglandinelor renale. Daca se administreaza parecoxib concomitent cu unul din aceste medicamente, functia renala trebuie monitorizata.

Dynastat poate fi administrat concomitent cu analgezicele opioide. In studiile clinice, administrarea concomitenta de parecoxib a dus la reducerea semnificativa a necesitatii zilnice de administrare la nevoie a opioidelor.

Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii parecoxibului (sau metabolitului sau activ valdecoxibul)

Parecoxibul este hidrolizat rapid la metabolitul sau activ valdecoxib. Studiile efectuate la om au aratat ca metabolizarea valdecoxibului este mediata in special de catre izoenzimele CYP3A4 si 2C9.

Expunerea plasmatica (ASC si Cmax) la valdecoxib a crescut (cu 62%, respectiv 19%) in conditiile administrarii Dynastat in asociere cu fluconazol (care inhiba in special CYP2C9), indicand faptul ca doza de parecoxib trebuie redusa la pacientii care primesc tratament cu fluconazol.

Expunerea plasmatica (ASC si Cmax) la valdecoxib a crescut (cu 38%, respectiv 24%) in conditiile administrarii Dynastat in asociere cu ketoconazol (care inhiba CYP3A4), totusi, in general, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii care primesc ketoconazol.

Nu a fost studiat efectul produs de inductia enzimatica. Metabolizarea valdecoxibului poate fi crescuta prin administrarea concomitenta de inductori enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina sau dexametazona.

Efectul parecoxibului (sau al metabolitului sau activ, valdecoxibul) asupra farmacocineticii altor medicamente

Tratamentul cu valdecoxib (40 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile) a dus la triplarea concentratiilor plasmatice de dextrometorfan (substrat al CYP2D6). De aceea, administrarea Dynastat in asociere cu alte medicamente metabolizate predominant prin CYP2D6 si care au indice terapeutic ingust (de exemplu: flecainida, propafenona, metoprolol) trebuie facuta cu prudenta.

Expunerea plasmatica la omeprazol (substrat al CYP2C19), administrat in doza de 40 mg o data pe zi, a crescut cu 46% dupa administrarea de valdecoxib 40 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile, in timp ce expunerea plasmatica la valdecoxib nu a fost modificata. Aceste rezultate arata ca, desi valdecoxibul nu este metabolizat de CYP2C19, poate fi un inhibitor al acestei izoenzime. De aceea, administrarea Dynastat in asociere cu alte medicamente care reprezinta un substrat pentru CYP2C19 (de exemplu: fenitoina, diazepam sau imipramina) trebuie facuta cu prudenta.

In doua studii de interactiune farmacocinetica la pacientii cu poliartrita reumatoida carora li s-a administrat o doza stabila de metotrexat o data pe saptamana (5-20 mg/saptamana, ca doza orala sau intramusculara unica), valdecoxib oral (10 mg de doua ori pe zi sau 40 mg de doua ori pe zi) a avut un efect mic sau niciun efect asupra concentratiilor plasmatice de metotrexat in stare de echilibru. Totusi, se recomanda precautie la administrarea concomitenta de metotrexat cu AINS, intrucat administrarea AINS poate avea ca rezultat cresterea concentratiilor plasmatice de metotrexat. Trebuie avuta in vedere monitorizarea adecvata a efectelor toxice specifice metotrexatului la administrarea concomitenta de parecoxib si metotrexat.

Administrarea concomitenta de valdecoxib si litiu duce la scaderea semnificativa a clearance-ului plasmatic (cu 25%) si renal (cu 30%) ale litiului, expunerea plasmatica la litiu fiind cu 34% mai mare decat dupa administrarea litiului in monoterapie. Concentratia plasmatica a litiului trebuie monitorizata atent la pacientii carora li se administreaza litiu, la inceputul si in momentul modificarii tratamentului cu parecoxib.

Administrarea concomitenta de valdecoxib si glibenclamida (substrat al CYP3A4) nu a afectat farmacocinetica (expunerea) sau farmacodinamia glibenclamidei (valorile glicemiei si insulinei).

Anestezicele injectabile

Administrarea concomitenta de 40 mg parecoxib i.v. si propofol (substrat al CYP2C9) sau midazolam (substrat al CYP3A4) nu a afectat farmacocinetica (metabolizarea si expunerea) sau farmacodinamia (efectele observate pe EEG, testele psihomotorii si trezirea dupa anestezie) propofolului i.v. sau midazolamului i.v.. In plus, administrarea concomitenta a valdecoxibului nu a avut efecte semnificative clinic asupra metabolizarii hepatice sau intestinale, mediate prin intermediul CYP3A4, a midazolamului administrat oral. Administrarea i.v. a 40 mg parecoxib nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii fentanilului i.v. sau alfentanilului i.v. (substraturi ale CYP3A4).

Anestezicele inhalatorii

Nu s-au realizat studii specifice de interactiune. In studiile efectuate asupra pacientilor chirurgicali carora li s-a administrat pre-operator parecoxib, nu au fost observate interactiuni farmacodinamice intre parecoxibul si anestezicele inhalatorii (oxid nitric si izofluran) (vezi pct. 5.1).

Sarcina

Folosirea parecoxibului in ultimul trimestru de sarcina poate determina malformatii grave, deoarece ca si celelalte medicamente care inhiba prostaglandinele, poate duce la inchiderea prematura a canalului arterial sau la inertie uterina (vezi pct. 4.3, 5.1 si 5.3).

Utilizarea medicamentelor AINS in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina poate provoca disfunctie renala la fat, care, in cazuri severe, poate determina reducerea volumului de lichid amniotic sau oligohidramnioza. Astfel de efecte pot sa apara la scurt timp dupa initierea tratamentului si sunt, de obicei, reversibile dupa intreruperea acestuia. Femeile gravide care utilizeaza medicamente AINS trebuie sa fie atent monitorizate din punct de vedere al volumului lichidului amniotic.

Dynastat este contraindicat in al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3).

Nu exista informatii adecvate privind utilizarea parecoxibului la femeile gravide sau in timpul travaliului. Cu toate acestea, inhibarea sintezei de prostaglandine poate avea efecte adverse asupra sarcinii. Informatiile din studii epidemiologice indica un risc crescut de avort spontan dupa utilizarea inhibitorilor de sinteza a prostaglandinelor la inceputul sarcinii. Studiile la animale au aratat ca administrarea unor inhibitori de sinteza a prostaglandinelor, inclusiv a parecoxibului, are ca rezultat o crestere a incidentei pierderii sarcinii pre- si post- implantare si a letalitatii embrio-fetale (vezi pct. 5.1 si 5.3). Pe perioada primului si celui de-al doilea trimestru de sarcina, Dynastat nu trebuie administrat decat daca este absolut necesar.

Alaptarea

Administrarea unei doze unice de parecoxib la femeile care alapteaza, dupa o nastere prin cezariana, a determinat trecerea unei cantitati relativ mici de parecoxib si a metabolitului sau activ, valdecoxib, in laptele matern, aceasta determinand o doza relativa scazuta pentru sugar (aproximativ 1% din doza materna ajustata in functie de greutate). Dynastat nu trebuie administrat femeilor care alapteaza (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

In cazul femeilor care doresc sa ramana gravide, nu este recomandata folosirea Dynastat, precum si a oricarui medicament care inhiba ciclooxigenaza/sinteza de prostaglandine (vezi pct. 4.3, 5.1 si 5.3).

In functie de mecanismul de actiune, utilizarea AINS poate intarzia sau preveni ruptura foliculilor ovarieni, care a fost asociata la anumite femei cu infertilitate reversibila. In cazul femeilor care intampina dificultati in a ramane gravide sau care sunt supuse unor investigatii privind infertilitatea, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu AINS, inclusiv Dynastat.

Condus auto
Pacientii care prezinta ameteli, vertij sau somnolenta dupa administrarea Dynastat nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cea mai frecventa reactie adversa pentru Dynastat este greata. Cele mai grave reactii apar mai putin frecvent pana la rar si includ evenimente cardiovasculare precum infarct miocardic si hipotensiune arteriala severa, precum si reactii de hipersensibilitate precum anafilaxie, angioedem si reactii cutanate severe. Dupa interventia de bypass coronarian, pacientii carora li s-a administrat Dynastat pot prezenta un risc mai mare de reactii adverse de tipul evenimentelor cardiovasculare/tromboembolice (incluzand infarct miocardic, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitor, embolie pulmonara si tromboza venoasa profunda, vezi pct. 4.3 si 5.1), infectiilor chirurgicale profunde si complicatiilor plagii sternale.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate la pacienti carora li s-a administrat parecoxib (N=5402) in cadrul a 28 de studii clinice placebo controlate. Reactiile adverse raportate in cadrul experientei acumulate dupa punerea pe piata a medicamentului au fost incadrate la categoria “frecventa necunoscuta” deoarece frecventa acestora nu poate fi estimata din datele disponibile. In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile sunt listate utilizand terminologia MedDRA si sunt aranjate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea anumitor reactii adverse

In cadrul experientei acumulate dupa punerea pe piata a fost raportata necroliza epidermica toxica la utilizarea valdecoxib si aceasta nu poate fi exclusa in cazul parecoxib (vezi pct. 4.4). De asemenea, urmatoarele reactii adverse rare, grave au fost raportate in timpul utilizarii AINS si nu pot fi excluse pentru Dynastat: bronhospasm si hepatita.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Cazurile raportate de supradozaj cu parecoxib au fost asociate cu reactii adverse care au fost descrise, de asemenea, in cazul dozelor recomandate de parecoxib.

In caz de supradozaj acut, pacientii trebuie sa primeasca tratament simptomatic si de sustinere. Nu exista niciun antidot specific. Parecoxib este un precursor al valdecoxib. Valdecoxibul nu poate fi eliminat prin hemodializa. Stimularea diurezei sau alcalinizarea urinii nu sunt eficiente, datorita legarii in mare masura a valdecoxibului de proteinele plasmatice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Preparate antiinflamatoare si antireumatice, Coxibi, codul ATC: M01AH04

Parecoxibul este un precursor al valdecoxibului. In intervalul de doze utilizate in practica clinica, valdecoxibul este un inhibitor selectiv al COX-2. Ciclooxigenaza este responsabila de sinteza prostaglandinelor. Au fost identificate doua izoforme: COX-1 si COX-2. COX-2 este izoforma indusa de stimuli pro-inflamatori si este principala enzima responsabila de sinteza mediatorilor prostanoizi ai durerii, inflamatiei si febrei. De asemenea, COX-2 este implicata in ovulatie, nidare si inchiderea canalului arterial, in reglarea functiei renale si functiilor sistemului nervos central (producerea febrei, perceptia durerii si functia cognitiva). Pare sa aiba un rol si in vindecarea ulcerului. COX-2 a fost identificata in tesutul periferic ulcerului gastric la barbati, dar implicarea sa in vindecarea ulcerului nu a fost stabilita.

Diferenta dintre unele AINS inhibitoare ale COX-1 si inhibitorii selectivi ai COX-2 in ceea ce priveste actiunea antiplachetara poate fi clinic semnificativa la pacientii cu risc de reactii tromboembolice.

Inhibitorii selectivi ai COX-2 inhiba formarea prostaciclinei periferice (si, de aceea, posibil si a prostaciclinei endoteliale), fara afectarea tromboxanului plachetar. Inca nu a fost stabilita importanta clinica a acestor observatii.

Parecoxib a fost utilizat pentru o varietate de interventii chirurgicale majore si minore. Eficacitatea Dynastat a fost dovedita in cadrul unor studii efectuate la pacienti care au prezentat dureri dupa interventii chirurgicale stomatologice, ginecologice (histerectomie), ortopedice (protezarea genunchiului si soldului) si dupa bypass coronarian. Primul efect analgezic a fost perceput la 7-13 minute, efectul analgezic semnificativ clinic putand fi evidentiat dupa 23-29 minute; iar efectul maxim a aparut in primele 2 ore de la administrarea i.v. sau i.m. a unei doze unice de 40 mg Dynastat.

Intensitatea efectului analgezic al dozei de 40 mg a fost comparabila cu cea a dozei de 60 mg ketorolac

i.m. sau 30 mg ketorolac i.v.. Dupa o doza unica, durata analgeziei a fost dependenta de doza si de modelul clinic de durere si a fost cuprinsa intre 6 si peste 12 ore.

Utilizarea parecoxib mai mult de 3 zile

Majoritatea studiilor au fost concepute pentru dozarea parecoxib pana la cel mult 3 zile. Datele de la 3 studii randomizate controlate cu placebo, acolo unde protocoalele au permis tratamentul cu parecoxib pentru mai putin de 3 zile au fost cumulate si analizate. In analiza cumulata a 676 de pacienti, la 318 s-a administrat placebo si la 358 s-a administrat parecoxib. Dintre pacientii tratati cu parecoxib, la 317 pacienti s-a administrat parecoxib timp de pana la 4 zile, la 32 de pacienti timp de pana la 5 zile, in vreme ce numai 8 pacienti au fost tratati timp de pana la 6 zile si 1 pacient timp de 7 sau mai multe zile. Dintre pacientii carora li s-a administrat placebo, la 270 de pacienti s-a administrat placebo timp de pana la 4 zile, la 43 de pacienti timp de pana la 5 zile, in vreme ce numai la 3 pacienti le-a fost administrat timp de pana la 6 zile si la 2 pacienti timp de 7 sau mai multe zile. Ambele grupuri au avut caracteristici demografice similare. Durata medie (DS) a tratamentului a fost de 4,1 (0,4) zile pentru parecoxib si 4,2 (0,5) zile pentru placebo, intervalul a fost de 4-7 zile pentru parecoxib si 4-9 zile pentru placebo. Aparitia evenimentelor adverse la pacientii carora li s-a administrat parecoxib pentru

4-7 zile (durata medie 4 zile) a fost scazuta dupa ziua 3 de tratament si similara cu placebo.

Efecte opioid-substitutive

Intr-un studiu placebo-controlat de chirurgie generala si ortopedica (n = 1050), pacientii carora li s-a administrat Dynastat, prin initiere cu o doza parenterala de 40 mg i.v., urmata de 20 mg de doua ori pe zi, intr-o perioada de timp de minim 72 de ore, in plus la schema de tratament standard care includea suplimentare de opioide controlata de catre pacient. Reducerea utilizarii de opioide prin tratamentul cu Dynastat in zilele 2 si 3 a fost de 7,2 mg si 2,8 mg (37%, respectiv 28%). Aceasta reducere a utilizarii opioidelor a fost insotita de reduceri semnificative ale simptomelor asociate opioidelor raportate de pacient. A fost dovedita o reducere a senzatiei de durere, comparativ cu utilizarea de opioide in monoterapie. Acelasi observatii s-au facut din studii suplimentare in alte arii chirurgicale.Nu sunt date care sa indice o scadere generala a evenimentelor adverse asociate cu utilizarea de parecoxib atunci cand este folosit in asociere cu opioidele, comparativ cu placebo.

Studii pentru evidentierea efectelor gastro-intestinale

In studiile pe termen scurt (7 zile) s-a constatat ca, desi incidenta ulcerelor sau eroziunilor gastro- duodenale evidentiate endoscopic la subiecti sanatosi, tineri si varstnici (≥65 ani) carora li s-a administrat Dynastat (5-21%) a fost mai mare decat la pacientii carora li s-a administrat placebo (5- 12%), aceasta a ramas semnificativ mai mica decat incidenta observata in conditiile tratamentului cu AINS (66-90%).

Studii privind siguranta post bypass coronarian

In plus fata de raportarea de rutina a evenimentelor adverse, au fost analizate categorii de evenimente prestabilite de catre un comitet independent de experti, din doua studii de siguranta controlate cu placebo la pacienti carora li s-a administrat parecoxib timp de cel putin 3 zile urmat de transfer la tratamentul oral cu valdecoxib pentru o perioada totala de 10-14 zile. Toti pacientii au beneficiat de masurile standard de analgezie in cursul tratamentului.

Pacientilor li s-au administrat doze mici de acid acetilsalicilic inainte de randomizare si pe parcursul celor 2 studii privind bypass-ul coronarian.

Primul studiu de bypass coronarian, studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, a evaluat pacienti tratati cu parecoxib i.v. 40 mg de doua ori pe zi timp de minimum 3 zile, urmat de tratament cu valdecoxib 40 mg de doua ori pe zi (grupul parecoxib/valdecoxib, n=311) sau placebo/placebo (n=151). Au fost evaluate noua categorii de evenimente adverse prestabilite

(evenimente cardiovasculare tromboembolice, pericardita, debut sau exacerbare a insuficientei cardiace congestive, insuficienta/disfunctie renala, complicatii ale ulceratiilor gastro-intestinale superioare, hemoragii majore non-GI, infectii, complicatii pulmonare non-infectioase si deces). Incidenta evenimentelor cardiovasculare/tromboembolice (infarct miocardic, ischemie, accident cerebrovascular, tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara) in grupul parecoxib/valdecoxib a fost semnificativ (p mai mic de 0,05) mai mare comparativ cu grupul placebo/placebo, atat in cazul perioadei de administrare i.v. (2,2%, respectiv 0,0%), precum si pe intreaga perioada de studiu (4,8%, respectiv 1,3%). Complicatiile plagilor chirurgicale (majoritatea implicand plagile sternale) au fost observate la o rata crescuta in cazul tratamentului cu parecoxib/valdecoxib.

In al doilea studiu de bypass, au fost evaluate 4 categorii de evenimente prestabilite (cardiovasculare/tromboembolice, disfunctie/insuficienta renala, ulcer/hemoragie gastro-intestinala superioara, complicatii ale plagilor chirurgicale). Pacientii au fost randomizati in primele 24 de ore dupa interventia de bypass, pentru: doza initiala de parecoxib 40 mg i.v., apoi 20 mg i.v. la intervale de 12 ore timp de minimum 3 zile, urmat de valdecoxib oral (20 mg la intervale de 12 ore) (n=544) pentru restul zilelor din cadrul unui tratament de 10 zile; placebo i.v. urmat de valdecoxib oral

(n=544); sau placebo i.v. urmat de placebo oral (n=548). O incidenta semnificativ (p =0,033) mai mare a evenimentelor cardiovasculare/tromboembolice a fost evidentiata in grupul de tratament parecoxib/valdecoxib (2%), comparativ cu grupul de tratament placebo/placebo (0,5%). De asemenea, tratamentul placebo/vadecoxib a fost asociat cu o incidenta mai mare a evenimentelor cardiovasculare/tromboembolice fata de tratamentul cu placebo, insa aceasta diferenta nu a fost semnificativa statistic. Trei din cele sase evenimente cardiovasculare/tromboembolice la grupul de tratament placebo/valdecoxib au fost inregistrate in timpul tratamentului cu placebo; acesti pacienti nu au primit valdecoxib. Evenimentele prestabilite care au avut cea mai mare incidenta in toate cele trei grupuri de tratament au inclus categoriile complicatiilor plagilor chirurgicale, inclusiv infectiile chirurgicale profunde si evenimentele in vindecarea plagilor sternale.

Nu au existat diferente semnificative intre tratamentul activ si placebo pentru niciuna din celelalte categorii de evenimente prestabilite (disfunctie/insuficienta renala, complicatii ale ulcerului gastro- intestinal superior sau complicatii ale plagilor chirurgicale).

Chirurgia generala

Intr-un studiu extins (n=1050) privind chirurgia generala/chirurgia ortopedica majora, pacientilor li s-a administrat o doza initiala de 40 mg parecoxib i.v., urmata de 20 mg i.v. la intervale de 12 ore timp de minimum 3 zile, apoi valdecoxib oral oral (20 mg la intervale de 12 ore, n=525) pentru restul zilelor din cadrul unui tratament de 10 zile, sau placebo i.v., urmat de placebo oral (n=525). Nu au existat diferente semnificative in ceea ce priveste profilul general de siguranta, incluzand cele patru categorii de evenimente prestabilite descrise mai sus la al doilea studiu de bypass, pentru parecoxib/valdecoxib, comparativ cu tratamentul cu placebo la aceste cazuri post-chirurgicale.

Studii pentru evidentierea efectelor asupra plachetelor sanguine

Intr-o serie de studii mici, cu doze repetate, efectuate la subiecti sanatosi tineri si varstnici, carora li s- au administrat 20 mg sau 40 mg Dynastat de doua ori pe zi, nu s-au pus in evidenta efecte asupra agregarii plachetare si hemoragiilor, comparativ cu placebo. La subiectii tineri, Dynastat 40 mg administrat de doua ori pe zi nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra inhibarii functiilor plachetare mediata de acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).

Proprietati farmacocinetice

Dupa injectarea i.v. sau i.m., parecoxibul este hidrolizat enzimatic la nivel hepatic, fiind convertit rapid in valdecoxib, substanta farmacologic activa.

Absorbtie

Expunerea la valdecoxib dupa administrarea unei doze unice de Dynastat, masurata prin aria de sub curba concentratiei plasmatice functie de timp (ASC) si prin concentratia maxima (Cmax), variaza aproximativ liniar pentru dozele clinice. Dupa administrarea a doua doze zilnice, ASC si Cmax variaza

liniar pana la 50 mg i.v. si 20 mg i.m.. Concentratiile plasmatice de valdecoxib la starea de echilibru se ating in 4 zile daca administrarea se face de doua ori pe zi.

Dupa administrarea i.v. si i.m., a unei doze unice de 20 mg parecoxib, Cmax a valdecoxibului este atinsa in aproximativ 30 minute, respectiv aproximativ 1 ora. Expunerea la valdecoxib este similara, in ceea ce priveste ASC si Cmax , dupa administrarea i.v. sau i.m.. Expunerea la parecoxib este similara,

in ceea ce priveste ASC, dupa administrarea i.v. sau i.m.. In medie, Cmax a parecoxibului dupa administrarea i.m. a fost mai mica decat dupa injectarea i.v. in bolus, fapt pus pe seama absorbtiei extrvasculare mai mici dupa administrarea i.m.. Aceste scaderi nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic, deoarece Cmax a valdecoxibului este comparabila dupa administrarea i.m. sau

i.v. de parecoxib.

Distributie

Volumul aparent de distributie al valdecoxibului dupa administrarea sa i.v. este de aproximativ 55 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 98% pentru concentratiile atinse la administrarea dozei maxime recomandate de 80 mg pe zi. Spre deosebire de parecoxib, valdecoxibul se distribuie extensiv in eritrocite.

Metabolizare

In vivo, parecoxibul este convertit rapid si aproape in totalitate la valdecoxib si acid propionic, cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 22 minute. Eliminarea valdecoxibului se face prin metabolizare hepatica intensa pe mai multe cai, incluzand izoenzimele 3A4 si 2C9 ale citocromului P 450 (CYP) si aproximativ 20% prin glucuronoconjugarea radicalului sulfonamidic. In plasma umana a fost identificat un metabolit hidroxilat al valdecoxibului (pe calea CYP), care este activ ca inhibitor de COX-2. Acesta reprezinta aproximativ 10% din concentratia valdecoxibului; din cauza concentratiei mici a acestui metabolit, nu se asteapta ca acesta sa contribuie semnificativ la realizarea efectului clinic dupa administrarea dozelor terapeutice de parecoxib.

Eliminare

Valdecoxibul se elimina prin metabolizare hepatica, in urina regasindu-se mai putin de 5% sub forma de valdecoxib nemodificat. Parecoxibul nemodificat nu este detectat in urina, iar in fecale apar doar cantitati foarte mici (urme). Aproximativ 70% din doza se excreta in urina ca metaboliti inactivi.

Clearance-ul plasmatic (CLp) al valdecoxibului este de aproximativ 6 l/ora. Dupa administrarea i.v. sau i.m. de parecoxib, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) al valdecoxibului este de aproximativ 8 ore.

Varstnici

Dynastat a fost administrat in cadrul studiilor farmacocinetice si terapeutice la 335 pacienti varstnici (intre 65 si 96 de ani). La subiectii varstnici sanatosi, clearance-ul aparent oral al valdecoxibului a fost mai mic, conducand la o expunere plasmatica la valdecoxib mai mare cu aproximativ 40%, comparativ cu subiectii tineri sanatosi. Dupa ajustarea in functie de greutatea corporala, expunere plasmatica la valdecoxib la starea de echilibru a fost cu 16% mai mare la femeile varstnice comparativ cu barbatii varstnici (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

La pacienti cu grade variate de insuficienta renala, administrarea i.v. a 20 mg Dynastat a dus la eliminarea rapida din plasma a parecoxibului. Deoarece calea renala nu este importanta pentru eliminarea valdecoxibului, nu s-au inregistrat modificari ale clearance-ului valdecoxibului la pacientii cu insuficienta renala severa sau la pacientii dializati (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Insuficienta hepatica moderata nu a dus la reducerea vitezei si intensitatii de transformare a parecoxibului in valdecoxib. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scorul Child-Pugh 7-9), tratamentul trebuie inceput cu jumatate din doza de Dynastat recomandata uzual, iar doza maxima zilnica trebuie redusa la 40 mg, deoarece expunerea la valdecoxib a fost mai mult decat dubla (130%)

la acesti pacienti. Tratamentul la pacientii cu insuficienta hepatica severa nu a fost studiat, de aceea nu este recomandata folosirea Dynastat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei sau toxicitatea dupa doze repetate, chiar si in conditiile in care expunerea la parecoxib atinge valori de 2 ori mai mari decat valorile maxime atinse in timpul tratamentului. Totusi, in studii de toxicitate dupa doze repetate la caini si sobolani, expunerea sistemica la valdecoxib (metabolitul activ al parecoxibului) a fost de aproximativ 0,8 din valoarea expunerii sistemice la subiectii umani varstnici cand s-a administrat doza terapeutica maxima recomandata de 80 mg pe zi. Dozele mai mari s-au asociat cu agravarea si intarzierea vindecarii infectiilor cutanate, efect asociat probabil cu inhibarea COX-2.

In testele de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate in cadrul studiilor la iepuri, incidenta avorturilor post-nidare, a resorbtiilor si incetinirii cresterii in greutate a fatului au fost observate la doze care nu au avut efecte toxice la mama. Nu s-au evidentiat efecte toxice ale parecoxibului asupra fertilitatii masculine si feminine la sobolani.

Nu au fost evaluate efectele parecoxibului in ultima parte a sarcinii sau in perioada pre- si post-natala.

La administrarea intravenoasa a unei doze unice de parecoxib la sobolani in perioada de lactatie, concentratiile parecoxibului, valdecoxibului si ale unui metabolit activ al valdecoxibului au fost similare in plasma materna si in lapte.

Nu a fost evaluat potentialul carcinogen al parecoxibului.