Ecalta 100mg pulbere, 30ml, Pfizer

Indicatii
Tratamentul candidozei invazive la pacienti adulti si copii si adolescenti cu varsta de la 1 luna pana la mai putin de 18 ani (vezi pct. 4.4 si pct. 5.1).

Dozaj
Tratamentul cu ECALTA va fi initiat de un medic specializat in abordarea terapeutica a infectiilor fungice invazive.

Doze

Inainte de initierea tratamentului trebuie obtinute mostre de cultura fungica. Tratamentul poate fi initiat inainte de obtinerea rezultatelor culturii celulare si poate fi ajustat corespunzator dupa ce acestea devin disponibile.

Grupa de pacienti adulti (doze si durata tratamentului)

In ziua 1 trebuie administrata o doza unica de atac de 200 mg, urmata de o doza zilnica de 100 mg. Durata tratamentului este in functie de raspunsul clinic al pacientului.

In general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel putin 14 zile dupa ultima cultura cu rezultate pozitive.

Nu exista date suficiente care sa sustina utilizarea dozei de 100 mg pentru mai mult de 35 de zile de tratament.

Pacienti cu insuficienta renala si hepatica

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa. Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu orice grad de insuficienta renala, inclusiv pacienti care efectueaza sedinte de dializa. ECALTA poate fi administrat indiferent de momentul hemodializei (vezi pct. 5.2).

Alte grupe speciale de pacienti

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii adulti in functie de sex, greutate, etnie, prezenta infectiei cu HIV sau varstnici (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti (varsta de la 1 luna pana la mai putin de 18 ani) (doze si durata tratamentului)

O doza unica de incarcare de 3,0 mg/kg (a nu se depasi 200 mg) trebuie administrata in ziua 1, urmata ulterior de o doza zilnica de intretinere de 1,5 mg/kg (a nu se depasi 100 mg).

Durata tratamentului este in functie de raspunsul clinic al pacientului.

In general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel putin 14 zile dupa ultima cultura cu rezultat pozitiv.

Siguranta si eficacitatea ECALTA nu au fost stabilite la nou-nascuti (varsta mai mica de 1 luna) (vezi pct. 4.4). Mod de administrare

Numai pentru administrare intravenoasa.

ECALTA trebuie reconstituit cu apa pentru preparat injectabil, pana la obtinerea concentratiei de 3,33 mg/ml si, ulterior, diluata inainte de utilizare pana la concentratia de 0,77 mg/ml pentru solutia perfuzabila finala. Pentru copii si adolescenti, volumul de solutie perfuzabila necesar pentru a furniza doza va varia in functie de greutatea copilului. Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare (vezi pct. 6.6).

Se recomanda administrarea ECALTA cu o viteza a perfuziei care sa nu depaseasca 1,1 mg/minut (echivalent cu 1,4 ml/minut atunci cand se reconstituie si se dilueaza dupa instructiuni). Reactiile adverse asociate administrarii perfuziei sunt putin frecvente atunci cand viteza cu care se administreaza perfuzia cu anidulafungin nu depaseste 1,1 mg/minut (vezi pct. 4.4).

ECALTA nu trebuie administrat sub forma de injectie in bolus.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activǎ sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipersensibilitate la alte medicamente din clasa echinocandinelor.

Atentionari
ECALTA nu a fost studiat la pacientii cu Candida endocarditis, osteomielita sau meningita.

Eficacitatea ECALTA a fost evaluata doar la un numar limitat de pacienti cu neutropenie (vezi pct. 5.1).

Copii si adolescenti

Nu se recomanda tratamentul cu ECALTA la nou-nascuti (varsta mai mica de 1 luna). Tratarea nou-nascutilor necesita sa se tina cont de amploarea diseminarii candidozei diseminate, inclusiv la nivelul sistemului nervos central (SNC); modelele non-clinice de infectie indica faptul ca sunt necesare doze mai mari de anidulafungin pentru a obtine o penetrare adecvata a SNC (vezi pct. 5.3), ducand la doze mai mari de polisorbat 80, unul din excipientii formei farmaceutice. Asa cum a fost raportat in literatura, dozele mari de polisorbat au fost asociate cu toxicitati cu potential amenintator de viata la nou-nascuti.

Nu exista date clinice pentru a sustine eficacitatea si siguranta unor doze de anidulafungin mai mari decat cele recomandate la 4.2.

Efecte hepatice

La subiecti sanatosi si pacienti tratati cu anidulafungin au fost observate concentratii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice. S-au observat anomalii hepatice semnificative clinic la anumiti pacienti cu afectiuni medicale preexistente grave, carora li s-au administrat multiple medicamente concomitent cu anidulafungin. In studiile clinice au fost raportate ca mai putin frecvente cazuri de disfunctie hepatica semnificativa, hepatita si insuficienta hepatica.

In timpul tratamentului cu anidulafungin, pacientii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice trebuie monitorizati pentru depistarea semnelor de agravare a disfunctiei hepatice si trebuie evaluat raportul beneficiu/risc in cazul continuarii tratamentului cu anidulafungin.

Reactii anafilactice

Reactii anafilactice, incluzand socul au fost raportate la utilizarea anidulafunginului. In cazul in care aceste reactii apar, utilizarea de anidulafungin trebuie intrerupta si trebuie administrat tratamentul adecvat.

Reactii determinate de perfuzie

La utilizarea anidulafunginului au fost raportate reactii adverse asociate perfuziei, incluzand eruptii tranzitorii cutanate, urticarie, hiperemie faciala tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm si hipotensiune arteriala. Reactiile adverse asociate perfuziei sunt putin frecvente atunci cand viteza cu care este administrata perfuzia cu anidulafungin nu depaseste 1,1 mg/minut (vezi pct. 4.8).

Intr-un studiu non-clinic (la sobolan) s-a observat exacerbarea reactiilor determinate de perfuzie in cazul administrarii concomitente cu anestezice (vezi pct 5.3). Relevanta clinica a acestui efect nu este cunoscuta. Cu toate acestea, este necesara precautie in cazul administrarii concomitente de anidulafungin cu anestezice.

Continutul de fructoza

ECALTA contine fructoza.

Acest medicament nu trebuie administrat pacientilor cu intoleranta ereditara la fructoza (IEF) decat daca este strict necesar.

Este posibil ca sugarii si copiii mici (sub varsta de 2 ani) sa nu fi fost inca diagnosticati cu IEF. Medicamentele (care contin fructoza) administrate intravenos pot pune viata in pericol si nu trebuie sa fie administrate la acest grup de pacienti daca nu exista o nevoie clinica considerabila si nu sunt disponibile alternative.

Trebuie efectuata o anamneza detaliata cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient inainte de administrarea acestui medicament.

Continut de sodiu

ECALTA contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per flacon. Pacientii care urmeaza o dieta cu continut scazut de sodiu pot fi informati ca acest medicament practic nu contine sodiu.

ECALTA poate fi diluat cu solutii care contin sodiu (vezi pct. 6.6) si acest aspect trebuie avut in vedere in relatie cu cantitatea totala de sodiu din toate sursele care va fi administrata pacientului.

Interactiuni
Anidulafungin nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Totusi, studiile in vitro nu exclud complet posibilitatea

interactiunii in vivo.

Au fost efectuate studii de interactiune medicamentoasa cu anidulafungin si alte medicamente, cu posibilitate de administrare concomitenta. Nu sunt necesare ajustari ale dozei pentru niciunul dintre medicamente atunci cand anidulafungin este administrat concomitent cu ciclosporina, voriconazol sau tacrolimus si nu sunt necesare ajustari ale dozei de anidulafungin in cazul administrarii concomitente cu amfotericina B sau rifampicina.

Copii si adolescenti

Studiile privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea anidulafungin la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

ECALTA nu este recomandat in timpul sarcinii decat daca beneficiul pentru mama depaseste clar riscul potential la fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca anidulafungin se excreta in laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice obtinute la animale au evidentiat excretia anidulafunginului in lapte.

Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu ECALTA avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

In studiile efectuate cu anidulafungin la sobolani masculi si femele nu au existat efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu sunt relevante.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In timpul tratamentului cu anidulafungin au fost raportate reactii adverse determinate de perfuzie in studiile clinice, inclusiv eruptie cutanata tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm, hipotensiune arteriala (evenimente frecvente), eritem facial, bufeuri si urticarie (evenimente mai putin frecvente), prezentate in tabelul 1 (vezi pct. 4.4).

Lista reactiilor adverse prezentate sub forma de tabel

Urmatorul tabel cuprinde reactiile adverse de orice natura (clasificare MedDRA) observate la 840 subiecti carora li s-a administrat anidulafungin 100 mg, sub categoria de frecventa corespunzatoare: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si din raportarile spontane - cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1. Tabelul reactiilor adverse

* Vezi pct. 4.4.

Copii si adolescenti

Siguranta administrarii anidulafungin a fost evaluata la 68 de copii si adolescenti (1 luna pana la mai putin de 18 ani) cu CIC, intr-un studiu prospectiv la copii si adolescenti, in regim deschis, non-comparativ (vezi pct. 5.1). Frecventele anumitor evenimente adverse hepatobiliare, inclusiv cresterea valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) si cresterea valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (AST) au fost mai ridicate (7-10%) in cazul acestor pacienti copii si adolescenti decat cele observate la adulti (2%). Chiar daca este posibil sa fi contribuit intamplarea sau diferentele in ceea ce priveste severitatea afectiunii medicale preexistente, nu se poate exclude posibilitatea ca evenimentele adverse hepatobiliare sa se produca mai frecvent la pacientii copii si adolescenti fata de adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactii adverse suspecte prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Similar oricarui supradozaj, trebuie aplicate masuri standard de sustinere a functiilor vitale, dupa cum este necesar. In caz de supradozaj, pot sa apara reactii adverse, asa cum sunt mentionate la pct. 4.8.

In timpul studiilor clinice, o doza unica de 400 mg anidulafungin a fost administrata inadecvat ca doza de atac. Nu au fost raportate reactii adverse clinice. Nu a fost observata toxicitate limitanta a dozei intr-un studiu efectuat la 10 voluntari sanatosi carora le-a fost administrata o doza de atac de 260 mg, urmata de administrarea dozei de 130 mg, zilnic; 3 din 10 subiecti au prezentat cresteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor (3x limita superioara a valorilor normale (LSVN)).

In timpul unui studiu clinic la copii si adolescenti, unui subiect i s-au administrat doua doze de anidulafungin, care au reprezentat 143% din doza preconizata. Nu au fost raportate reactii adverse clinice.

ECALTA nu este dializabil.

PROPRIETǍTI FARMACOLOGICE
Proprietǎti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: antimicotice de uz sistemic, alte antimicotice sistemice, codul ATC: J02AX06

Mecanism de actiune

Anidulafungin este o echinocandina de semi-sinteza, o lipopeptida sintetizata dintr-un produs de fermentare a Aspergillus nidulans.

Anidulafungin inhiba selectiv 1,3-β-D glucan sintetaza, o enzima prezenta in celulele fungice, dar nu in celulele de mamifere. Aceasta determina inhibarea formarii 1,3-β-D glucan, un component esential al peretelui celular fungic. Anidulafungin a demonstrat activitate fungicida impotriva speciilor de Candida si activitate impotriva regiunilor de crestere celulara activa a hifelor de Aspergillus fumigatus.

Activitatea in vitro

In vitro, anidulafungin s-a dovedit eficace impotriva tulpinilor de C. albicans, C. glabrata,

C. parapsilosis, C. krusei si C. tropicalis. Pentru relevanta clinica a acestor date, vezi Eficacitate si siguranta clinica.

Tulpinile izolate cu mutatii in regiunile hot spot (in care frecventa mutatiilor este mare) ale genei tinta au fost asociate cu esecuri clinice sau infectii recidivante. In majoritatea cazurilor clinice a fost implicat tratamentul cu caspofungin. Cu toate acestea, in studiile efectuate la animale, aceste mutatii au conferit o rezistenta incrucisata la toate cele trei echinocandine si, de aceea, aceste tulpini izolate sunt clasificate ca rezistente la echinocandine, pana la extinderea experientei clinice privind anidulafungin.

Activitatea in vitro a anidulafungin impotriva speciilor de Candida nu este uniforma. Mai exact, in cazul C. parapsilosis, CMI (concentratiile minime inhibitorii) ale anidulafungin sunt mai mari decat cele pentru alte specii de Candida. O tehnica standardizata pentru testarea sensibilitatii speciilor de Candida la anidulafungin cat si a respectivelor valori critice interpretative, a fost stabilita de Comitetul European privind Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

Activitatea in vivo

Anidulafungin administrat parenteral a fost eficace impotriva speciilor de Candida, in modele animale de soarece si iepure indemne imunitar sau cu imunosupresie. Tratamentul cu anidulafungin a prelungit perioada de supravietuire si a redus incarcatura la nivelul organelor cu specii de Candida, in cazul determinarii la intervale de la 24 la 96 de ore dupa ultimul tratament.

Infectiile experimentale au inclus infectii diseminate cu C. albicans la iepure cu neutropenie, infectii esofagiene/orofaringiene cu C. albicans rezistenta la fluconazol la iepure cu neutropenie si infectii diseminate cu C. glabrata rezistenta la fluconazol la soarece cu neutropenie.

Eficacitate si siguranta clinica

Candidemia si alte forme de candidoza invaziva

Eficacitatea si siguranta anidulafungin au fost evaluate intr-un studiu pivot de faza 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, multinational, in special la pacienti cu neutropenie cu candidemie si la un numar limitat de pacienti cu infectii tisulare profunde cu Candida sau cu formare de abcese. Pacientii cu endocardita, osteomielita sau meningita cu Candida sau cei cu infectii cu C. krusei au fost, in mod specific exclusi din studiu. Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra anidulafungin (doza de atac administrata intravenos de 200 mg, urmata de o doza zilnica administrata intravenos de 100 mg) sau fluconazol (doza de atac administrata intravenos de 800 mg, urmata de o doza zilnica administrata intravenos de 400 mg) si au fost stratificati conform scorului APACHE II (20 si mai mare de 20) si prin prezenta sau absenta neutropeniei. Tratamentul a fost administrat timp de cel putin 14 zile si nu mai mult de 42 de zile. Pacientilor din ambele brate ale studiului li s-a permis sa continue terapia cu fluconazol administrat pe cale orala, dupa cel putin 10 zile de tratament administrat intravenos, cu conditia sa tolereze medicamentul administrat pe cale orala, sa fie afebrili timp de cel putin 24 de ore si cele mai recente culturi sanguine sa fi avut rezultat negativ pentru infectia cu tulpini de Candida spp.

Pacientii carora li s-a administrat cel putin o doza din medicamentul de studiu si care au avut culturi celulare pozitive pentru infectia cu tulpini de Candida spp. de la un situs normal steril inainte de intrarea in studiu au fost inclusi in populatia in intentie de tratament modificata (ITM). In cadrul analizei criteriului principal de evaluare a eficacitatii, raspunsul global in populatia ITM la terminarea tratamentului intravenos, anidulafungin a fost comparat cu fluconazol intr-o comparatie statistica in doua etape, specificata anterior (non-inferioritate, urmata de superioritate). Un raspuns global de succes a fost reprezentat de ameliorare clinica si eradicare microbiologica. Pacientii au fost monitorizati pentru o perioada de sase saptamani dupa terminarea tratamentului.

Doua sute cincizeci si sase de pacienti, cu varsta cuprinsa intre 16 si 91 de ani, au fost randomizati in cadrul tratamentului si li s-a administrat cel putin o doza din medicamentele din studiu. Cel mai frecvent izolate tulpini la momentul initial au fost C. albicans (63,8% in grupul de tratament cu anidulafungin, 59,3% in grupul de tratament cu fluconazol), urmate de C. glabrata (15,7% in grupul de tratament cu anidulafungin, 25,4% in grupul de tratament cu fluconazol), C.parapsilosis (10,2% in grupul de tratament cu anidulafungin, 13,6% in grupul de tratament cu fluconazol) si C. tropicalis (11,8% in grupul de tratament cu anidulafungin, 9,3% in grupul de tratament cu fluconazol) cu 20, 13 respectiv 5 izolate din ultimele 3 specii, in grupul tratat cu anidulafungin. Majoritatea pacientilor a avut scoruri Apache II 20 si foarte putini au prezentat neutropenie.

Datele referitoare la eficacitate, atat globala cat si repartizata pe subgrupuri variate, sunt prezentate in Tabelul 3.

a Calculata ca anidulafungin minus fluconazol

b Cu sau fara candidemie concomitenta

c Intra-abdominala

d Date prezentate pentru pacienti cu un singur microorganism patogen la momentul initial

e Intervale de incredere 98,3%, ajustate post-hoc pentru comparatii multiple a perioadelor secundare

Frecventele mortalitatii in bratele de tratament cu anidulafungin si fluconazol sunt prezentate mai jos in Tabelul 4:

Date suplimentare pentru pacientii cu neutropenie
Eficacitatea tratamentului cu anidulafungin (doza de incarcare de 200 mg administrata intravenos, urmata de o doza zilnica de 100 mg, administrata intravenos) la pacientii adulti cu neutropenie (definiti ca pacienti cu numarul absolut de neutrofile 500 celule/mm3, numarul de leucocite

500 celule/mm3 sau clasificati de investigator ca avand neutropenie la momentul initial) cu candidoza invaziva, confirmata microbiologic, a fost evaluata intr-o analiza cumulata a datelor extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ cu caspofungin si 4 studii deschise, non-comparative).

Pacientii au fost tratati timp de cel putin 14 zile. La pacientii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orala cu azoli dupa cel putin 5 pana la 10 zile de tratament cu anidulafungin. In analiza au fost inclusi in total 46 pacienti. Majoritatea pacientilor a avut numai candidemie (84,8%;

39/46). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate la momentul initial au fost C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) si C. glabrata (15,2%; 7/46). Procentul de succes global la sfarsitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 26/46 (56,5%) si la sfarsitul intregului tratament a fost de 24/46 (52,2%). Mortalitatea de orice natura la sfarsitul studiului (vizita de monitorizare la 6 saptamani) a fost de 21/46 (45,7%).

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungin la pacientii adulti cu neutropenie (definiti ca pacienti cu numarul absolut de neutrofile 500 celule/mm3 in momentul initial) cu candidoza invaziva a fost evaluata intr-un studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat. Pacientilor eligibili li s-a administrat fie anidulafungin (doza de incarcare de 200 mg administrata intravenos, urmata de o doza zilnica de 100 mg administrata intravenos), fie caspofungin (doza de incarcare de 70 mg administrata intravenos, urmata de o doza zilnica de 50 mg administrata intravenos) (randomizare 2:1). Pacientii au fost tratati timp de cel putin 14 zile. La pacientii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orala cu azoli dupa cel putin 10 zile de tratament de studiu. In total au fost inclusi in studiu

14 pacienti cu neutropenie cu candidoza invaziva, confirmata microbiologic (populatia ITM) (11 au fost tratati cu anidulafungin si 3 cu caspofungin). Majoritatea pacientilor a avut numai candidemie. Cele mai frecvente tulpini patogene izolate la momentul initial au fost C. tropicalis (4 anidulafungin,

0 caspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin,

1 caspofungin) si C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Procentul de succes global la sfarsitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungin si de 3/3 (100,0%) pentru caspofungin (diferenta -27,3; II 95% -80,9; 40,3); procentul de succes global la sfarsitul intregului tratament a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungin si 3/3 (100,0%) pentru caspofungin (diferenta -27,3; II 95% -80,9; 40,3). Mortalitatea de orice natura pana la vizita de monitorizare din saptamana 6 pentru anidulafungin (populatia ITM) a fost de 4/11 (36,4%) si pentru caspofungin de 2/3 (66,7%).

Pacientii cu candidoza invaziva confirmata microbiologic (populatia ITM) si cu neutropenie au fost identificati intr-o analiza cumulata a datelor extrase din 4 studii prospective cu structura similara, deschise, non-comparative. Eficacitatea tratamentului cu anidulafungin (doza de incarcare de 200 mg administrata intravenos, urmata de o doza zilnica de 100 mg administrata intravenos) a fost evaluata la 35 pacientii adulti cu neutropenie, definiti ca pacienti cu numar absolut de neutrofile 500 celule/mm3sau la 22 pacienti cu numar de leucocite 500 celule/mm3 sau la 13 pacienti clasificati de investigator ca avand neutropenie la momentul initial. Toti pacientii au fost tratati timp de cel putin 14 zile. La pacientii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratament pe cale orala cu azoli dupa cel putin 5 pana la 10 zile de tratament cu anidulafungin. Majoritatea pacientilor a avut numai candidemie (85,7%). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate in momentul initial au fost C. tropicalis (12 pacienti), C. albicans (7 pacienti), C. glabrata (7 pacienti), C. krusei (7 pacienti) si C. parapsilosis (6 pacienti). Procentul de succes global la sfarsitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 18/35 (51,4%) si de 16/35 (45,7%) la sfarsitul intregului tratament. Mortalitatea de orice natura pana in ziua 28 a fost de 10/35 (28,6%). Procentul de succes global la sfarsitul tratamentului intravenos si la sfarsitul intregului tratament pentru 13 pacienti cu neutropenie evaluati la momentul initial de investigatori a fost, in ambele cazuri, 7/13 (53,8%).

Date suplimentare la pacientii cu infectii tisulare profunde
Eficacitatea tratamentului cu anidulafungin (doza de incarcare de 200 mg administrata intravenos, urmata de o doza zilnica de 100 mg administrata intravenos) la pacientii adulti cu candidoza tisulara profunda, confirmata microbiologic a fost evaluata intr-o analiza cumulata a datelor extrase din

5 studii prospective (1 studiu comparativ si 4 studii deschise). Pacientii au fost tratati timp de cel putin 14 zile. In cele 4 studii deschise, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orala cu azoli dupa cel putin 5 pana la 10 zile de tratament cu anidulafungin. In analiza au fost inclusi in total 129

pacienti. Douazeci si unu (16,3%) au avut candidemie concomitenta. Scorul mediu APACHE II a fost de 14,9 (interval 2 44). Cele mai frecvente localizari ale infectiilor au inclus cavitatea peritoneala (54,3%; 70 din 129), tractul hepatobiliar (7,0%; 9 din 129), cavitatea pleurala (5,4%; 7 din 129) si rinichii (3,1%; 4 din 129). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate de la nivel tisular profund in momentul initial au fost C. albicans (64,3%; 83 din 129), C. glabrata (31,0%; 40 din 129), C.

tropicalis (11,6%; 15 din 129) si C. krusei (5,4%; 7 din 129). Procentul de succes global la sfarsitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) si la sfarsitul intregului tratament, precum si mortalitatea de orice natura pana la vizita de monitorizare la 6 saptamani sunt prezentate in tabelul 5.

Tabelul 5. Procentul de succes globala si mortalitatea de orice natura la pacientii cu candidoza tisulara profunda analiza cumulata Populatia ITM n/N (%) Succes global la STIVb
Total 102/129 (79,1)

Cavitate peritoneala 51/70 (72,9)

Tract hepatobiliar 7/9 (77,8)

Cavitate pleurala 6/7 (85,7)

Rinichi 3/4 (75,0)

Succes global la SITb 94/129 (72,9) Mortalitatea de orice natura 40/129 (31,0)
a Succesul global a fost considerat succesul clinic si microbiologic

b STIV, Sfarsitul Tratamentului Intravenos; SIT, Sfarsitul Intregului Tratament

Copii si adolescenti

Un studiu prospectiv, in regim deschis, non-comparativ, multinational a evaluat siguranta si eficacitatea administrarii anidulafungin la 68 de copii si adolescenti cu varsta de la 1 luna pana la mai putin de 18 ani cu candidoza invaziva inclusiv candidemie (CIC). Pacientii au fost stratificati in functie de varsta (1 luna pana la mai putin de 2 ani, 2 pana la mai putin de 5 ani si 5 pana la mai putin de 18 ani) si au primit anidulafungin intravenos o data pe zi (3,0 mg/kg doza de incarcare in ziua 1, si dupa aceea 1,5 mg/kg doza zilnica de intretinere) timp de pana la 35 zile, urmate de o schimbare optionala la fluconazol pe cale orala (6-12 mg/kg si zi, maximum 800 mg/zi). Pacientii au fost urmariti la 2 si 6 saptamani dupa SIT.

Dintre cei 68 pacienti carora li s-a administrat anidulafungin, 64 au avut infectie cu Candida confirmata microbiologic si au fost evaluati pentru eficacitatea populatiei in intentie de tratament modificata (ITM). Global, 61 pacienti (92,2%) au avut Candida izolata numai din sange. Patogenii izolati cel mai frecvent au fost Candida albicans (25 [39,1%] pacienti), urmata de Candida parapsilosis (17 [26,6%] pacienti), si Candida tropicalis (9 [14,1%] pacienti). Un raspuns global de succes a fost definit ca avand atat un succes al raspunsului clinic, (vindecare sau ameliorare), cat si un raspuns microbiologic de succes (eradicarea sau presupusa eradicare). Procentele generale ale raspunsului global de succes ale populatiei in ITM sunt prezentate in Tabelul 6.

II 95% = intervalul de incredere exact 95% pentru proportii binomice utilizand metoda Clopper- Pearson; STIV, Sfarsitul Tratamentului Intravenos; SIT, Sfarsitul Intregului Tratament; U = urmarire;

ITM = intentie de tratament modificata; N = numar de subiecti din populatie; n = numar de subiecti cu raspunsuri

Proprietǎti farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale

Parametrii farmacocinetici ai anidulafungin au fost caracterizati la subiecti sanatosi, grupe speciale si pacienti. A fost observata o variabilitate mica interindividuala in ceea ce priveste expunerea sistemica (coeficient de variatie de aproximativ 25%). Starea de echilibru a fost atinsa in prima zi dupa administrarea unei doze de atac (de doua ori mai mare decat doza zilnica de intretinere).

Distributie

Farmacocinetica anidulafungin este caracterizata de un timp de injumatatire plasmatica prin distributie rapid (0,5-1 ora) si un volum de distributie de 30-50 l, care este similar cu volumul total de lichide al corpului. La om, anidulafungin se leaga in proportie mare (mai mare de 99%) de proteinele plasmatice. La om, nu fost efectuate studii specifice de distributie cu anidulafungin. Prin urmare, nu sunt disponibile informatii referitoare la distributia anidulafungin in lichidul cefalorahidian (LCR) si/sau la traversarea barierei hemato-encefalice.

Metabolizare

Nu s-a studiat metabolizarea hepatica a anidulafunginului. Anidulafungin nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului P450. Este improbabil ca anidulafungin sa aiba efecte relevante clinic asupra metabolizarii medicamentelor de catre izoenzimele citocromului P450.

La temperaturi si pH fiziologice, anidulafungin este transformat chimic lent la o peptida cu inel deschis, care nu are activitate antifungica. In vitro, timpul de injumatatire plasmatica prin transformare al anidulafungin, in conditii fiziologice este de aproximativ 24 de ore. In vivo, produsul cu inel deschis este transformat consecutiv in produsi de peptidici de transformare si eliminat in principal prin excretie biliara.

Eliminare

Clearance-ul anidulafungin este de aproximativ 1 l/ora. Anidulafungin are un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare predominant de aproximativ 24 de ore, care caracterizeaza majoritatea profilului concentratie plasmatica-timp si un timp de injumatatire plasmatica terminal de 40-50 de ore care caracterizeaza faza de eliminare finala a profilului.

Intr-un studiu clinic cu doza unica, (14C) anidulafungin radiomarcat (88 mg) a fost administrat la subiecti sanatosi. Aproximativ 30% din doza marcata radioactiv administrata a fost eliminata in materiile fecale in interval de 9 zile, din care mai putin de 10% sub forma de medicament netransformat. Mai putin de 1% din doza marcata radioactiv administrata a fost eliminata in urina, indicand un clearance renal neglijabil. Concentratiile plasmatice de anidulafungin au scazut sub limitele inferioare de determinare la 6 zile dupa administrare. Cantitati neglijabile de radioactivitate derivata din medicamentul administrat au fost regasite in sange, urina si materii fecale pana la 8 saptamani post-administrare.

Liniaritate

Anidulafungin prezinta o farmacocinetica liniara pentru un interval larg de doze zilnice unice (15-130 mg).

Grupuri speciale de pacienti

Pacientii cu infectii fungice

Pe baza analizelor populationale farmacocinetice, farmacocinetica anidulafungin la pacienti cu infectii fungice este similara cu cea observata la subiecti sanatosi. In conditiile unei scheme de administrare de 200/100 mg zilnic cu o viteza de perfuzie de 1,1 mg/min, Cmax si Cmin la starea de echilibru pot atinge aproximativ 7, respectiv 3 mg/l, cu un ASC medie la starea de echilibru, de aproximativ 110 mg·x ora

/l.

Greutatea corporala

Desi in cadrul analizei farmacocinetice populationale greutatea corporala a fost identificata ca fiind o sursa de variabilitate a clearance-ului, greutatea corporala are o relevanta clinica mica asupra farmacocineticii anidulafungin.

Sexul

Concentratiile plasmatice ale anidulafungin la subiecti sanatosi barbati si femei au fost similare. In studiile cu doze repetate efectuate la pacienti, eliminarea medicamentului a fost usor mai rapida (cu aproximaiv 22%) la barbati.

Varstnici

Analiza farmacocinetica populationala a aratat ca eliminarea medie este diferita usor intre grupul de pacienti varstnici (pacienti 65 ani, clearance mediu = 1,07 l/ora) si ceilalti pacienti (pacienti mai mici de 65 ani, clearance mediu = 1,22 l/ora), totusi intervalul valorilor clearance-ului a fost similar.

Etnie

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafungin au fost similare intre caucazieni, asiatici si hispanici.

Infectia cu HIV

Nu sunt necesare ajustari ale dozei in functie de prezenta infectiei cu HIV, indiferent de terapia antiretrovirala concomitenta.

Insuficienta hepatica

Anidulafungin nu este metabolizat la nivel hepatic. Farmacocinetica anidulafungin a fost evaluata la pacienti cu insuficienta hepatica clasele Child-Pugh A, B sau C. Concentratiile plasmatice de anidulafungin nu au fost crescute la subiecti, indiferent de gradul de insuficienta hepatica. Desi a fost observata o usoara scadere a ASC la pacientii cu insuficienta hepatica clasa Child-Pugh C, valoarea redusa s-a incadrat in intervalul de valori estimate la subiectii sanatosi.

Insuficienta renala

Anidulafungin are un clearance renal neglijabil (mai putin de 1%). Intr-un studiu clinic efectuat la subiecti cu insuficienta renala usoara, moderata, severa sau in stadiu terminal (dependenti de dializa), farmacocinetica anidulafungin a fost similara cu cea observata la pacienti cu functie renala normala. Anidulafungin nu este dializabil si poate fi administrat indiferent de sedintele de hemodializa.

Copii si adolescenti

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafungin au fost studiate la 24 de pacienti copii (cu varsta cuprinsa intre 2 si 11 ani) si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani) imunocompromisi, cu neutropenie, dupa administrarea a cel putin 5 doze zilnice. Starea de echilibru a fost atinsa in prima zi dupa administrarea unei doze de atac (de doua ori mai mare decat valoarea dozei de intretinere), iar Cmax si ASCss au crescut intr-o maniera proportionala cu doza. La aceasta grupa de populatie, expunerile sistemice dupa administrarea dozei zilnice de intretinere de 0,75 mg/kg si zi si a dozei zilnice de intretinere de 1,5 mg/kg si zi au fost comparabile cu cele observate la adulti dupa administrarea dozelor de 50 mg pe zi, respectiv 100 mg pe zi. Ambele scheme terapeutice au fost bine tolerate de acesti pacienti.

Farmacocinetica anidulafungin a fost investigata la 66 de pacienti copii si adolescenti (cu varsta de la 1 luna pana la mai putin de 18 ani) cu CIC intr-un studiu prospectiv, in regim deschis, non-comparativ, la copii si

adolescenti, dupa administrarea dozei de incarcare de 3,0 mg/kg si a dozei de intretinere de 1,5 mg/kg (vezi pct. 5.1). Pe baza unei analize populationale de farmacocinetica a datelor combinate de la pacientii adulti si copii si adolescenti cu CIC, parametrii medii de expunere (ASC0-24,ss si Cmin,ss) in starea de echilibru in mod global la grupa de pacienti copii si adolescenti in cadrul tuturor grupelor de varsta (1 luna pana la mai putin de 2 ani, 2 pana la mai putin de 5 ani si 5 pana la mai putin de 18 ani) au fost comparabili cu cei de la adultii carora li se administra doza de incarcare de 200 mg si doza de intretinere de 100 mg/zi.

Clearance-ul ajustat in functie de greutatea corporala (l/h/kg) si volumul de distributie in starea de echilibru (l/kg) au fost similare in cadrul tuturor grupelor de varsta.

Date preclinice de sigurantǎ
In studiile cu durata de 3 luni, efectuate la sobolan si maimuta, a fost observata toxicitate hepatica, incluzand cresteri ale valorii enzimelor si modificari morfologice, la doze care determina expuneri de 4-6 ori mai mari decat expunerea clinica anticipata la om. Studiile de genotoxicitate in vitro si in vivo cu anidulafungin au aratat lipsa potentialului genotoxic. Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potentialului carcinogen al anidulafungin.

Administrarea anidulafungin la sobolan nu a indicat niciun efect asupra functiei de reproducere, incluzand fertilitatea la masculi si femele.

Anidulafungin a traversat bariera placentara la sobolan si a fost detectat in plasma fetala.

Studiile de dezvoltare embrio-fetala au fost realizate cu doze de 0,2-2 ori (la sobolan) si 1-4 ori (la iepure) mai mari decat doza terapeutica de intretinere propusa la om, de 100 mg/zi. La sobolan, la cea mai mare doza studiata, anidulafungin nu a determinat efecte toxice legate de medicament asupra dezvoltarii. Efectele asupra dezvoltarii observate la iepure (greutate fetala usor redusa) au aparut doar la cea mai mare doza studiata, doza care a determinat si toxicitate materna.

La sobolani neinfectati adulti si nou-nascuti concentratia de anidulafungin in creier dupa o singura administrare a fost scazuta (raportul concentratiei in creier si plasma aproximativ 0,2). Cu toate acestea, concentratiile in creier au crescut la sobolani neinfectati nou-nascuti dupa administrarea a cinci doze zilnice (raportul concentratiei in creier si plasma aproximativ 0,7). In studiile cu doze repetate efectuate la iepuri cu candidoza diseminata si la soareci cu infectii cu Candida la nivelul sistemului nervos central (SNC), s-a demonstrat ca anidulafungin reduce incarcarea fungica la nivelul creierului. Rezultatele studiilor de farmacocinetica-farmacodinamica la modele de iepure cu candidoza diseminata si meningoencefalita hematogena cu Candida au indicat ca au fost necesare doze mai mari de anidulafungin pentru a trata optim infectiile tesuturilor SNC fata de tesuturile non-SNC (vezi pct. 4.4).

La sobolani s-au administrat trei valori de doze de anidulafungin si au fost anesteziati in interval de o ora utilizand o asociere de ketamina si xilazina. Sobolanii din grupul la care s-a administrat doza mare au avut reactii adverse determinate perfuziei, care au fost exacerbate de catre anestezie. Anumiti sobolani din grupul la care s-a administrat doza medie au avut reactii similare, dar numai dupa administrarea anesteziei. Nu au existat reactii adverse la animalele la care s-a administrat doza mica in prezenta sau absenta anesteziei si nu au fost observate reactii determinate de perfuzie la grupul la care s-a administrat doza medie in absenta anesteziei.

Studiile efectuate la sobolani tineri nu au indicat o susceptibilitate mai mare la hepatotoxicitatea anidulafungin comparativ cu animalele adulte.