Ecansya 150mg, 60 comprimate filmate, Krka

Indicatii
Ecansya este indicat:

pentru tratamentul adjuvant al pacientilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) dupa interventia chirurgicala (vezi pct. 5.1).

pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1).

pentru tratamentul de prima linie al pacientilor cu cancer gastric avansat in asociere cu chimioterapie pe baza de saruri de platina (vezi pct. 5.1).

in asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacientilor cu cancer mamar local avansat sau cu cancer mamar metastazat dupa esecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioara trebuie sa fi inclus o antraciclina.

in monoterapie pentru tratamentul pacientilor cu cancer mamar local avansat sau metastazat dupa esecul chimioterapiei cu taxani si antraciclina sau pentru care terapia cu antraciclina nu mai este indicata.

Dozaj
Ecansya trebuie prescris numai de catre un medic specialist cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice. In timpul primului ciclu de tratament, se recomanda monitorizarea atenta a tuturor pacientilor.

Tratamentul trebuie intrerupt daca se observa progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Dozele standard si dozele reduse, calculate in functie de suprafata corporala pentru determinarea dozelor initiale de Ecansya de 1250 mg/m2 si 1000 mg/m2 sunt prezentate in tabelele 1 si, respectiv, 2.

Doze

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Monoterapie

Cancer de colon, colorectal si cancer mamar

Doza initiala recomandata de capecitabina administrata in monoterapie pentru tratamentul adjuvant al pacientilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al cancerului mamar local avansat sau metastazat, este de 1250 mg/m2 administrata de doua ori pe zi (dimineata si seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doza zilnica totala) timp de 14 zile, urmata de o perioada de 7 zile de pauza. Tratamentul adjuvant la pacientii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioada totala de 6 luni.

Terapie asociata

Cancer de colon, colorectal si cancer gastric

In terapia asociata, doza initiala recomandata de capecitabina trebuie redusa la 800-1000 mg/m2 administrata de doua ori pe zi, timp de 14 zile, urmata de o perioada de 7 zile de pauza sau pana la 625 mg/m2 de doua ori pe zi, cand este administrata continuu (vezi pct.5.1). In cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza initiala recomandata este de 800 mg/m2, administrata de doua ori pe zi,

timp de 14 zile, urmata de o perioada de 7 zile de pauza, in asociere cu irinotecan 200 mg/m2 in ziua 1. Adaugarea de bevacizumab la schema terapeutica nu afecteaza doza initiala de capecitabina. La pacientii carora li se administreaza capecitabina in asociere cu cisplatina, premedicatia pentru mentinerea hidratarii adecvate si premedicatia antiemetica, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatina, trebuie initiate inaintea administrarii de cisplatina. La pacientii carora li se administreaza capecitabina in asociere cu oxaliplatina este recomandata premedicatia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatina.

Tratamentul adjuvant la pacientii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioada de 6 luni.

Cancer mamar

In asociere cu docetaxel, doza initiala recomandata de capecitabina pentru tratamentul cancerului mamar metastazat este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi timp de 14 zile urmata de o pauza de 7 zile, asociata cu docetaxel in doza de 75 mg/m2 in perfuzie intravenoasa cu durata de 1 ora, la intervale de 3 saptamani. Medicatia anterioara cu un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie inceputa inainte de administrarea docetaxel la pacientii tratati cu asocierea docetaxel plus capecitabina.

Calcularea dozei de Ecansya

Tabelul 1. Calcularea dozei standard si dozei reduse in functie de suprafata corporala pentru o doza initiala de capecitabina de 1250 mg/m2

Ajustari ale dozei in timpul tratamentului Date generale

Toxicitatea cauzata de administrararea capecitabinei poate fi controlata prin tratament simptomatic si/sau modificari ale dozei (intreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odata doza redusa, nu trebuie crescuta mai tarziu. Pentru acele manifestari ale toxicitatii considerate de medicul curant ca fiind putin probabil sa devina grave sau sa puna viata in pericol, de exemplu: alopecie, modificari ale gustului, modificari ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeasi doza, fara reducere sau intrerupere. Pacientii tratati cu capecitabina trebuie informati asupra necesitatii intreruperii imediate a tratamentului daca apare toxicitate moderata sau severa. Dozele de capecitabina omise din motive de toxicitate nu se inlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificarile de doze, recomandate in caz de toxicitate.

Tabelul 3. Schema de reducere a dozei in cazul terapiei cu capecitabina (Ciclu de 3 saptamani sau tratament continuu).

Gradul 1

Gradul 2

Gradul 3

Gradul 4

* In conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul National de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile de Terminologie Comuna pentru evenimentele adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul National de Cancer SUA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mana - picior si hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologica

Pacientii cu numar initial de neutrofile mai mic 1,5 x 109/l si/sau numar de trombocite mai mic 100 x 109/l nu trebuie tratati cu capecitabina. Daca o evaluare de laborator neprogramata, in timpul unui ciclu de tratament, arata o scadere a numarului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l sau o scadere a numarului trombocitelor sub 75 x 109/l, tratamentul cu capecitabina trebuie intrerupt.

Ajustari ale dozelor din cauza toxicitatii pentru schema terapeutica cu cicluri de 3 saptamani, cand capecitabina este administrata in asociere cu alte medicamente

In cazul aparitiei toxicitatii, atunci cand capecitabina este administrata in asociere cu alte medicamente, in schema terapeutica cu cicluri de 3 saptamani, trebuie facute ajustari ale dozelor de capecitabina din cauza toxicitatii, conform tabelului 3 de mai sus si conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul(medicamentele) corespunzator(corespunzatoare).

La inceputul unui ciclu de tratament, daca este indicata o amanare a tratamentului, fie pentru capecitabina, fie pentru medicamentele asociate, administrarea intregii terapii trebuie amanata, pana cand sunt indeplinite conditiile de reincepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

In timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestari ale toxicitatii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabina , tratamentul cu capecitabina trebuie continuat iar doza celuilalt medicament trebuie ajustata conform informatiilor de prescriere corespunzatoare.

Daca tratamentul cu celalalt (celelalte) medicament(e) trebuie intrerupt definitiv, tratamentul cu capecitabina poate fi reluat cand sunt indeplinite conditiile de reincepere a tratamentului cu acest medicament.

Aceasta recomandare se aplica pentru toate indicatiile si pentru toate grupele speciale de pacienti.

Ajustari ale dozelor din cauza toxicitatii, cand capecitabina este administrata sub forma de tratament continuu in asociere cu alte medicamente

In cazul aparitiei toxicitatii, atunci cand capecitabina este administrata sub forma de tratament continuu in asociere cu alte medicamente, trebuie facute ajustari ale dozelor de capecitabina conform tabelului 3 de mai sus si conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul (medicamentele) asociate.

Ajustari ale dozei pentru grupele speciale de pacienti

Insuficienta hepatica

Datele de siguranta si eficacitate disponibile la pacientii cu insuficienta hepatica sunt insuficiente pentru a permite recomandari de ajustare a dozei. Nu exista informatii privind insuficienta hepatica cauzata de ciroza sau hepatita.

Insuficienta renala

Capecitabina este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockroft si Grault] la inceputul tratamentului). Incidenta evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la inceputul tratamentului) este crescuta in comparatie cu populatia generala. La pacientii cu insuficienta renala moderata la inceputul tratamentului se recomanda o reducere la 75% pentru o doza initiala de

1250 mg/m2. La pacientii care prezinta initial insuficienta renala moderata, nu este necesara reducerea dozei pentru o doza initiala de 1000 mg/m2. La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la inceputul tratamentului) nu se recomanda ajustarea dozei initiale. Se recomanda urmarirea atenta si intreruperea prompta a tratamentului in cazul in care pacientul manifesta evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 in timpul tratamentului si ajustari ulterioare ale dozei dupa cum este subliniat in tabelul 3 de mai sus. In cazul in care, in timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade pana la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabina trebuie intrerupt. Aceste recomandari de ajustari ale dozei pentru insuficienta renala se aplica atat in cazul monoterapiei, cat si in cazul utilizarii in asociere (vezi si subpunctul „Varstnici” de mai jos).

Varstnici

In timpul monoterapiei cu capecitabina, nu este necesara ajustarea dozei initiale. Totusi, reactiile adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacientii cu varsta ≥ 60 ani decat la pacientii mai tineri.

Pacientii varstnici (≥ 65 ani), care urmeaza tratament cu capecitabina in asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reactii adverse de grad 3 si grad 4, inclusiv acele reactii adverse care duc la intreruperea tratamentului, comparativ cu pacientii mai tineri. Este recomandata onitorizarea atenta a pacientilor cu varsta ≥ 60 ani.

- In asociere cu docetaxel: la pacientii cu varsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenta crescuta a reactiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 si a reactiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacientii cu varsta de 60 ani sau peste se recomanda reducerea dozei initiale de capecitabina pana la 75% (950 mg/m2 de doua ori pe zi). Daca la pacientii cu varsta ≥ 60 ani tratati cu doza initiala redusa de capecitabina in asociere cu docetaxel nu se observa niciun semn de toxicitate, doza de capecitabina poate fi crescuta cu precautie pana la 1250 mg/m2 de doua ori pe zi.

Copii si adolescenti

Capecitabina nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatiile cancer de colon, colorectal, gastric si cancer mamar.

Mod de administrare

Comprimatele de Ecansya trebuie inghitite intregi cu apa, in decurs de 30 de minute dupa masa. Comprimatele de Ecansya nu trebuie sa fie zdrobite sau taiate.

Contraindicatii
Antecedente de reactii adverse severe si neasteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,

Hipersensibilitate la capecitabina, fluorouracil sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.

6.1,

Deficit total de dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) cunoscut (vezi pct 4.4),

In timpul sarcinii si alaptarii,

La pacientii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,

La pacientii cu insuficienta hepatica severa,

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),

Tratament ul recent sau concomitent asociat cu brivudina (vezi pct. 4.4 si 4.5 pentru interactiunea medicament-medicament),

Daca exista contraindicatii pentru oricare dintre a medicamentele din terapia asociata, acel medicament nu trebuie utilizat.

Atentionari
Toxicitatea limitativa pentru doza

Toxicitatea limitativa pentru doza include diaree, dureri abdominale, greata, stomatita si sindromul mana - picior (reactie cutanata mana-picior, eritrodisestezie palmo-plantara). Cele mai multe reactii adverse sunt reversibile si nu necesita intreruperea definitiva a tratamentului, desi este posibil ca unele doze sa fie suspendate sau reduse.

DiareePacientii cu diaree severa trebuie supravegheati cu atentie si trebuie sa li se administreze fluide si electroliti de substitutie daca sunt deshidratati. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obisnuite (de exemplu, loperamida). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definita ca o crestere a numarului de scaune pana la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o crestere a numarului de scaune pana la 7-9 pe zi sau incontinenta si malabsorbtie. Diareea de gradul 4 este caracterizata prin cresterea numarului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragica evidenta sau necesitatea tratamentului parenteral. Daca este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratare

Deshidratarea trebuie prevenita sau corectata in momentul instalarii. Pacientii cu anorexie, astenie, greata, varsaturi sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienta renala acuta, in special la pacientii cu functia renala compromisa preexistenta sau atunci cand capecitabina este administrata concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienta renala acuta aparuta ca o consecinta a deshidratarii poate fi potential letala. Daca se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabina trebuie intrerupt imediat si deshidratarea corectata.

Tratamentul nu trebuie reinitiat pana cand pacientul este rehidratat si cauzele precipitante au fost corectate sau controlate. Ajustarile dozei ar putea fi cele responsabile de precipitarea aparitiei evenimentelor adverse si se vor aplica, daca este necesar (vezi pct. 4.2).

Sindrom mana-picior (cunoscut, de asemenea, ca reactie cutanata mana-picior sau eritrodisestezie palmo-plantara sau eritem al extremitatilor produs de chimioterapie).

Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorteala, disestezie/parestezie, furnicaturi, tumefiere nedureroasa sau eritem al mainilor si/sau picioarelor si/sau disconfort care nu duce la intreruperea activitatilor normale ale pacientului.

Sindromul mana-picior persistent sau sever (Grad 2 si mai mare) poate conduce la pierderea amprentelor, ceea ce poate avea un impact asupra identificarii pacientului. Gradul 2 este definit ca eritem si tumefactie dureroasa a mainilor si/sau picioarelor si/sau disconfort carsection e afecteaza activitatile zilnice ale pacientului.

Gradul 3 este definit ca descuamare umeda, ulceratii, vezicule si dureri marcate ale mainilor si/sau picioarelor si/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activitatile zilnice.

Daca se manifesta gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabina trebuie intrerupt pana la disparitia simptomelor sau scaderea lor in intensitate, pana la gradul 1. In caz de sindrom mana-picior de gradul 3, dozele urmatoare de capecitabina trebuie scazute. In cazul administrarii capecitabinei in asociere cu cisplatina, utilizarea vitaminei B6 (piridoxina) nu este recomandata pentru tratamentul simptomatic

sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mana-picior, deoarece rapoartele publicate au aratat ca este posibila reducerea eficacitatii cisplatinei. Exista unele dovezi care arata ca dexpantenolul este eficient in profilaxia sindromului mana-picior la pacientii tratati cuEcansya.

Cardiotoxicitate

Cardiotoxicitatea a fost asociata cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzand infarct miocardic, angina pectorala, aritmii, soc cardiogen, moarte subita si modificari ale electrocardiogramei (incluzand cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reactii adverse pot fi intalnite mai frecvent la pacientii cu antecedente de boala coronariana. La pacientii tratati cu capecitabina s-au raportat aritmii cardiace (fibrilatie ventriculara, torsada varfurilor si bradicardie), angina pectorala, infarct miocardic, insuficienta cardiaca si cardiomiopatie. Este necesara prudenta la pacientii cu antecedente de boli cardiace, aritmii si angina pectorala semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia

In timpul tratamentului cu capecitabina s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesara prudenta in caz de hipo- sau hipercalcemie preexistenta (vezi pct. 4.8).

Afectiuni ale sistemului nervos central sau periferic

Este necesara prudenta la pacientii cu afectiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburari electrolitice

Este necesara prudenta la pacientii cu diabet zaharat sau tulburari electrolitice, intrucat acestea pot fi agravate in timpul tratamentului cu capecitabina.

Anticoagulante cumarinice

Intr-un studiu de interactiune cu warfarina in doza unica, s-a constatat o crestere semnificativa a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugereaza o interactiune, probabil ca urmare a unei inhibitii a sistemului izoenzimei 2C9 a citocromului P450 de catre capecitabina.

Pacientilor tratati in acelasi timp cu capecitabina si cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie sa li se verifice atent raspunsul la anticoagulant (INR sau timpul de protrombina) si sa li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Brivudina

Brivudina nu se va administra concomitent cu capecitabina. Au fost raportate cazuri letale ca urmare a acestei interactiuni medicamentoase. Este necesara o perioada de asteptare de cel putin 4 saptamani intre sfarsitul tratamentului cu brivudina si inceperea terapiei cu capecitabina. Tratamentul cu brivudina poate fi inceput la 24 ore dupa ultima doza de capecitabina (vezi pct. 4.3 si 4.5).

In cazul administrarii accidentale de brivudina la pacientii carora li se administreaza capecitabina, trebuie luate masuri eficiente pentru a reduce toxicitatea capecitabinei. Este recomandata internarea imediata in spital. Se vor lua toate masurile pentru a preveni infectiile sistemice si deshidratarea.

Insuficienta hepatica

In absenta datelor de siguranta si de eficacitate la pacientii cu insuficienta hepatica, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizata cu atentie in cazul pacientilor cu disfunctii usoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenta sau absenta metastazelor hepatice. Administrarea capecitabinei trebuie intrerupta in cazul in care apar cresteri legate de tratament ale bilirubinei de mai mare 3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de mai mare 2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabina in monoterapie poate fi reluat cand bilirubina scade la ≤3,0 x LSVN sau aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.

Insuficienta renala

Incidenta reactiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescuta in comparatie cu populatia generala (vezi pct. 4.2 si pct. 4.3).

Deficienta de dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD)

Activitatea DPD are efect de limitare a vitezei in catabolizarea 5-fluorouracilului (vezi pct. 5.2).

Pacientii cu deficit de DPD au, prin urmare, un risc crescut de toxicitate la fluoropirimidine, care include spre exemplu stomatita, diaree, inflamatie a mucoaselor, neutropenie si neurotoxicitate.

Toxicitatea asociata deficitului de DPD apare de obicei in timpul primului ciclu de tratament sau dupa o crestere a dozei.

Deficit total de DPD

Deficitul total de DPD este rar (0,01-0,5% din populatia caucaziana). Pacientii cu deficit total de DPD au cel mai mare risc de toxicitate, care poate pune in pericol viata sau care duce la deces si nu trebuie tratati cu Ecansya (vezi pct. 4.3).

Deficit partial de DPD

Deficitul partial de DPD afecteaza estimativ 3-9% din populatia caucaziana. Pacientii cu deficit partial de DPD au un risc crescut de toxicitate, care poate pune in pericol viata sau care duce la deces. Pentru a limita toxicitatea la acesti pacienti, poate fi luata in considerare o reducere a dozei initiale. Deficitul de DPD trebuie considerat un parametru de luat in seama impreuna cu alte masuri de rutina pentru reducerea dozei. Reducerea dozei initiale poate afecta eficacitatea tratamentului. In absenta toxicitatii severe, dozele ulterioare pot fi crescute, cu monitorizarea atenta a pacientului.

Testarea deficitului de DPD

Inainte de initierea tratamentului cu Ecansya se recomanda testarea fenotipului si/sau genotipului, in ciuda incertitudinii privind metodologiile optime de testare pre-tratament. Trebuie avute in vedere ghidurile clinice aplicabile.

Caracterizarea genotipica a deficitului de DPD

Testarea pentru mutatii rare ale genei DPYD inainte de inceperea tratamentului poate identifica pacientii cu deficit de DPD.

Cele patru variante ale DPYD c.1905+1G mai mare A [cunoscuta si ca DPYD*2A], c.1679T mai mare G [DPYD*13], c.2846A mai mare T si c.1236G mai mare A/HapB3 pot determina absenta completa sau reducerea activitatii enzimatice a DPD. Alte variante rare pot fi, de asemenea, asociate unui risc crescut de toxicitate severa sau care poate pune in pericol viata.

Anumite mutatii homozigote si anumite mutatii heterozigote compuse ale locusului genei DPYD (de exemplu, combinatii ale celor patru variante cu cel putin o alela a variantei c.1905+1G mai mare A sau c.1679T mai mare G) determina absenta completa sau aproape completa a activitatii enzimatice a DPD.

Pacientii cu anumite variante heterozigote ale DPYD (incluzand variantele c.1905+1G mai mare A, c.1679T mai mare G, c.2846A mai mare T si c.1236G mai mare A/HapB3) prezinta un risc crescut de toxicitate severa, atunci cand sunt tratati cu fluoropirimidine.

La pacientii caucazieni, frecventa genotipului heterozigot c.1905+1G mai mare A in gena DPYD este in jur de 1%, 1,1% pentru variantele c.2846A mai mare T, de 2,6-6,3% pentru variantele c.1236G mai mare A/HapB3 si de 0,07 pana la 0,1% pentru variantele c.1679T mai mare G.

Datele privind frecventa celor patru variante ale DPYD la alte populatii decat cea caucaziana sunt limitate. La momentul actual, cele patru variante ale DPYD (c.1905+1G mai mare A, c.1679T mai mare G, c.2846A mai mare T si c.1236G mai mare A/HapB3) sunt considerate practic absente in populatiile de origine africana (-americana) sau asiatica.

Caracterizarea fenotipica a deficitului de DPD

Pentru caracterizarea fenotipica a deficitului de DPD, se recomanda masurarea concentratiei plasmatice de uracil (U), substrat endogen al DPD, inainte de inceperea tratamentului.

Concentratiile plasmatice mari de uracil inainte de inceperea tratamentului sunt asociate cu un risc crescut de toxicitate. Cu toate ca valorile-prag ale concentratiilor plasmatice de uracil nu pot indica exact deficitul total sau partial de DPD, o concentratie sanguina de uracil ≥ 16 ng/ml si mai mic 150 ng/ml

trebuie considerata un indicator al deficitului partial de DPD si trebuie asociata unui risc crescut de toxicitate la fluoropirimidine. O concentratie sanguina de uracil ≥ 150 ng/ml trebuie considerata un indicator al deficitului total de DPD si trebuie asociat unui risc de toxicitate la fluoropirimidine care poate pune in pericol viata sau care duce la deces.

Complicatii oftalmologice

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru identificarea complicatiilor oftalmologice, cum sunt keratita si tulburarile corneene, in special daca acestia prezinta antecedente de tulburari oculare.

Tratamentul tulburarilor oculare trebuie initiat conform evaluarii clinice.

Reactii adverse cutanate severe

Ecansya poate determina aparitia de reactii adverse cutanate severe, precum sindromul

Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Administrarea Ecansya trebuie intrerupta definitiv la pacientii la care apar reactii adverse cutanate severe in timpul tratamentului.

Intrucat acest medicament contine lactoza ca excipient, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Comprimatele de Ecansya nu trebuie sa fie zdrobite sau taiate. In cazul expunerii fie a pacientilor, fie a persoanelor care ii ingrijesc la comprimate de Ecansya zdrobite sau taiate, pot aparea reactii adverse la medicament (vezi pct. 4.8).

Interactiuni
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti. Interactiuni cu alte medicamente
Brivudina: a fost descrisa o interactiune medicamentoasa semnificativa clinic intre brivudina si fluoropirimidine (de exemplu capecitabina, 5-fluorouracil, tegafur), rezultata din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de catre brivudina. Aceasta interactiune, care duce la cresterea toxicitatii fluoropirimidinei, este potential letala. De aceea, brivudina nu trebuie administrata in asociere cu capecitabina (vezi pct. 4.3 si 4.4). Trebuie sa existe o perioada de asteptare de cel putin

4 saptamani intre sfarsitul tratamentului cu brivudina si inceputul terapiei cu capecitabina. Tratamentul cu brivudina poate fi inceput la 24 ore dupa ultima doza de capecitabina.

Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450

Cu exceptia warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interactiunile intre capecitabina si alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordata o atentie deosebita atunci cand capecitabina este administrata concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoina). Vezi, de asemenea, interactiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos si pct. 4.4.

Anticoagulante cumarinice

La pacientii care utilizeaza capecitabina concomitent cu anticoagulante derivati cumarinici, cum sunt warfarina si fenprocumona s-au raportat modificari ale parametrilor de coagulare si/sau sangerare.

Aceste reactii apar in decurs de cateva zile pana la cateva luni de la initierea tratamentului cu capecitabina, si, in putine cazuri, in decurs de o luna dupa intreruperea tratamentului. Intr-un studiu clinic de interactiune farmacocinetica, dupa o doza unica de 20 mg warfarina, tratamentul cu capecitabina a crescut ASC a S-warfarinei cu 57%, cu o crestere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectata, aceste rezultate indica faptul ca tratamentul cu capecitabina reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 si 3A4. Pacientii care sunt tratati concomitent cu anticoagulante cumarinice si capecitabina trebuie monitorizati regulat pentru observarea modificarilor parametrilor de coagulare (timp de protrombina sau INR) si trebuie sa li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

Fenitoina

In timpul tratamentului concomitent cu capecitabina si fenitoina au fost raportate in cazuri izolate de concentratii plasmatice crescute de fenitoina care s-au manifestat prin simptome ale intoxicatiei cu fenitoina. Pacientii care utilizeaza fenitoina concomitent cu capecitabina trebuie monitorizati regulat pentru evidentierea concentratiilor plasmatice crescute de fenitoina.

Acid folinic/acid folic

Un studiu asupra administrarii concomitente a capecitabinei cu acid folinic arata ca acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei si a metabolitilor sai. Cu toate acestea, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei, iar toxicitatea acesteia poate fi amplificata de acidul folinic: doza maxima tolerata (DMT) de capecitabina administrata in monoterapie in cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, in timp ce in cazul administrarii concomitente cu acid folinic (30 mg administrat oral de doua ori pe zi), doza este de numai

2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescuta poate fi relevanta atunci cand are loc trecerea de la o schema de tratament cu 5-FU/LV la o schema de tratament ce contine capecitabina. De asemenea, aceasta poate fi relevanta in cazul administrarii suplimentare de acid folic pentru deficienta de folat, din cauza similaritatii dintre acidul folinic si acidul folic.

Antiacide

A fost studiat efectul antiacidelor care contin hidroxid de aluminiu si hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mica crestere a concentratiei plasmatice a capecitabinei si a unuia dintre metaboliti (5’- DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliti majori (5’- DFUR, 5-FU si FBAL).

Alopurinol

S-au observat interactiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibila scadere a eficacitatii 5-FU. Trebuie evitata utilizarea concomitenta de capecitabina si alopurinol.

Interferon alfa

In administrare concomitenta cu interferon alfa-2a (3 milioaneUI/m2 pe zi), DMT de capecitabina a fost de 2000 mg/m2 pe zi, in comparatie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru capecitabina administrata in monoterapie.

Radioterapie

DMT de capecitabina in monoterapie, utilizand schema terapeutica intermitenta, este de 3000 mg/m2 pe zi, in timp ce in asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabina este de

2000 mg/m2 pe zi, utilizand, fie schema continua, fie administrarea zilnica, de luni pana vineri, in cursul unui ciclu de 6 saptamani de radioterapie.

Oxaliplatina

Nu apar diferente semnificative clinic privind expunerea la capecitabina sau la metabolitii sai, la saruri de platina libere sau saruri de platina totale, atunci cand capecitabina este administrata in asociere cu oxaliplatina sau in asociere cu oxaliplatina si bevacizumab.

Bevacizumab

Nu exista efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metabolitilor sai in prezenta oxaliplatinei.

Interactiunea cu alimente

In toate studiile clinice, pacientii au fost instruiti sa ia capecitabina intr-un interval de 30 minute dupa masa. Deoarece datele de siguranta si eficacitate actuale se bazeaza pe administrarea cu alimente, se recomanda ca doza de capecitabina sa fie administrata impreuna cu alimentele. Administrarea cu alimentele reduce viteza de absorbtie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

Sarcina
Femei cu potential fertil /Contraceptia la barbati si femei

Femeile cu potential fertil trebuie sfatuite sa nu ramana gravide in timpul tratamentului cu

capecitabina. Daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu capecitabina, trebuie sa i se explice riscul potential pentru fat. Trebuie utilizata o metoda de contraceptie eficienta in timpul tratamentului si timp de 6 luni dupa administrarea ultimei doze de capecitabina.

Pe baza rezultatelor de toxicitate genetica, pacientii barbati ale caror partenere sunt la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficiente in timpul tratamentului si timp de 3 luni dupa administrarea ultimei doze de capecitabina.

Sarcina

Nu exista studii privind utilizarea capecitabinei la femeile gravide; totusi, trebuie presupus ca aceasta poate dauna fatului daca se administreaza la femeia gravida. In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului si a avut efecte teratogene.

Aceste efecte sunt cele asteptate pentru derivatii de fluoropirimidina. Capecitabina este contraindicata in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca capecitabina se excreta in laptele matern. Nu s-au efectuat studii pentru a evalua impactul capecitabinei asupra producerii de lapte sau a prezentei sale in laptele matern. La femelele de soarece s-au gasit in lapte cantitati mari de capecitabina si de metaboliti ai acesteia. Deoarece potentialul de afectare a sugarilor alaptati nu este cunoscut, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu capecitabina si timp de 2 saptamani dupa administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Nu exista date privind impactul Ecansya asupra fertilitatii. Studiile clinice pivot cu Ecansya au inclus femei si barbati cu potential fertil doar daca acestia au acceptat sa utilizeze o metoda acceptabila de contraceptie, pentru a evita o potentiala sarcina, pe toata durata studiului si o perioada rezonabila de timp dupa. In studiile efectuate la animale au fost observate efect asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Ecansya are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameteli, oboseala si greata.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul general de siguranta pentru capecitabina se bazeaza pe datele de la peste 3000 pacienti tratati cu capecitabina in monoterapie sau capecitabina in asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicatii multiple. Profilurile de siguranta pentru capecitabina in monoterapie sunt comparabile pentru cancerul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat si tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului si rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate si/sau relevante clinic reactii adverse la medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburari gastrointestinale (in special diaree, greata, varsaturi, dureri abdominale, stomatita), sindromul mana-picior (eritrodisestezie palmo-plantara), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfunctiei renale la cei cu functie renala compromisa preexistenta si tromboza/embolism.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

RA considerate de investigator a fi posibile, probabile, sau in mica masura legate de administrarea de capecitabina sunt enumerate in tabelul 4, pentru capecitabina administrata in monoterapie si in tabelul 5 pentru capecitabina in asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicatii multiple. Pentru a clasifica RA in functie de frecventa, se foloseste urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, RA sunt prezentate in ordinea

descrescatoare a gravitatii.

Capecitabina in monoterapie:

Tabelul 4 enumera RA asociate cu administrarea capecitabinei in monoterapie pe baza analizei globale a datelor de siguranta din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienti (studiile M66001, SO14695 si SO14796). Fiecare RA a fost adaugata la grupa de frecventa corespunzatoare conform incidentei generale din analiza globala.

Tabelul 4. Rezumatul RA raportate la pacientii tratati cu capecitabina in monoterapie

** Luand in considerare experienta ulterioara punerii pe piata, sindromul de eritrodisestezie palmo- plantara persistent sau sever poate determina pierderea amprentelor (vezi pct. 4.4)

Capecitabina in terapie asociata

Tabelul 5 enumera RA asociate cu utilizarea capecitabinei in asociere cu diferite scheme de chimioterapie in indicatii multiple, pe baza datelor de siguranta de la peste 3000 pacienti. RA au fost adaugate la grupa de frecventa corespunzatoare (foarte frecvente sau frecvente), in functie de cea mai mare incidenta observata in oricare dintre studiile clinice majore, si au fost adaugate numai in cazul in care s-au observat a fi in plus fata de cele raportate pentru capecitabina in monoterapie sau intr-o grupa superioara de frecventa comparativ cu capecitabina in monoterapie (vezi tabelul 4). RA mai putin frecvente raportate pentru terapia asociata cu capecitabina sunt similare cu RA raportate pentru capecitabina in monoterapie sau raportate pentru medicamentul asociat atunci cand acesta este administrat in monoterapie (in literatura si/sau in Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

Unele RA sunt reactii observate frecvent cu medicamentul asociat (de exemplu neuropatie senzoriala periferica cu docetaxel sau oxaliplatina, hipertensiune arteriala observata cu bevacizumab); cu toate acestea, nu poate fi exclusa o exacerbare in cazul terapiei cu capecitabina.

Tabelul 5. Rezumatul RA raportate la pacientii tratati cu capecitabina in asociere, in plus fata de cele observate cu capecitabina monoterapie sau raportate intr-o grupa superioara de frecventa comparativ cu capecitabina in monoterapie

+ Pentru fiecare termen, numaratoarea frecventei s-a bazat pe RA de toate gradele. Pentru termenii marcati cu un „+”, numaratoarea frecventei s-a bazat pe RA de grad 3-4. RA au fost adaugate in functie de cea mai mare incidenta observata in oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutica.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Sindrom mana-picior (vezi pct. 4.4)

Pentru doza de capecitabina de 1250 mg/m2 de doua ori pe zi in zilele 1 pana la 14 la intervale de 3 saptamani, s-a observat o frecventa de 53% pana la 60% de SMP de toate gradele in studiile cu capecitabina in monoterapie (continand studiile de terapie adjuvanta in cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastazat si tratamentul cancerului mamar) si o frecventa de 63% a fost observata in bratul capecitabina/docetaxel pentru tratamentul cancerului mamar metastazat. Pentru doza de capecitabina de 1000 mg/m2 de doua ori pe zi in zilele 1 pana la 14 la intervale de 3 saptamani, s-a observat o frecventa de 22% pana la 30% a SMP de toate gradele in cazul terapiei asociate cu capecitabina.

O meta-analiza a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienti tratati cu capecitabina in monoterapie sau capecitabina in asociere cu diferite scheme de chimioterapie utilizate in multiple indicatii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a aratat ca SMP (de toate gradele) a aparut la 2066 (43%) pacienti dupa un timp median de 239 zile [II 95% 201, 288] de la inceperea tratamentului cu capecitabina. In toate studiile in care s-a administrat asocierea terapeutica, urmatoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doza initiala crescuta de capecitabina (gram), doza cumulativa scazuta de capecitabina (0,1*kg), intensitate crescuta a dozei relative in primele sase saptamani, durata crescuta a tratamentului din studiu (saptamani), varsta crescuta (cu cresteri de 10 ani), sexul feminin si statusul bun al performantei ECOG la momentul initial (0 comparativ cu ≥ 1).

Diaree (vezi pct. 4.4)

Capecitabina poate determina aparitia diareei, care a fost observata la pana la 50% dintre pacienti. Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienti tratati cu

capecitabina au aratat ca in toate studiile combinate, urmatoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de aparitie a diareei: doza initiala crescuta de capecitabina (gram), durata crescuta a tratamentului din studiu (saptamani), varsta crescuta (cu cresteri de 10 ani) si sexul feminin. Urmatoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scazut de dezvoltare a diareei: doza cumulativa scazuta de capecitabina (0,1*kg) si intensitate crescuta a dozei relative in primele sase saptamani.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4)

Suplimentar fata de RA descrise in tabelele 4 si 5, urmatoarele RA cu o incidenta mai mica de 0, 1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabina, pe baza analizei globale a datelor de siguranta clinica din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienti (2 studii clinice de faza III si 5 de faza II in cancerul colorectal metastazat si in cancerul mamar metastazat): cardiomiopatie, insuficienta cardiaca, moarte subita si extrasistole ventriculare.

Encefalopatie

Suplimentar fata de RA descrise in tabelele 4 si 5, si pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranta clinica din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociata cu utilizarea monoterapiei cu capecitabina, cu o incidenta mai mica de 0, 1%.

Expunerea la comprimate zdrobite sau taiate de capecitabina

In cazul expunerii la comprimate zdrobite sau taiate de capecitabina, au fost raportate urmatoarele reactii adverse: iritatie oculara, inflamatie oculara, eruptie cutanata tranzitorie, cefalee, parestezie, diaree, greata, iritatie gastrica si varsaturi.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici (vezi pct. 4.2)

O analiza a datelor de siguranta la pacientii cu varsta ≥ 60 ani tratati cu capecitabina in monoterapie si o analiza a pacientilor tratati cu terapie asociata de capecitabina plus docetaxel, a aratat o crestere in incidenta reactiilor adverse la tratament de grad 3 si 4 si a reactiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacientii cu varsta mai mic 60 de ani. De asemenea, pacientii cu varsta ≥ 60 ani tratati cu capecitabina plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reactiilor adverse, comparativ cu pacientii cu varsta mai mic 60 ani.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienti tratati cu capecitabina au aratat ca in toate studiile, combinate varsta crescuta (cu cresteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociata cu un risc crescut de dezvoltare a SMP si diareea si cu un risc scazut de dezvoltare a neutropeniei.

Sex

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienti tratati cu capecitabina au aratat ca in toate studiile combinate, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP si diareei si cu un risc scazut de dezvoltare a neutropeniei.

Pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2)

O analiza a datelor de siguranta la pacientii tratati cu capecitabina in monoterapie (cancer colorectal) cu insuficienta renala initiala a aratat o crestere in incidenta reactiilor adverse la tratament de grad 3 si 4 comparativ cu pacientii cu functie renala normala (36% la pacientii fara insuficienta renala n=268, comparativ cu 41% in usoara n=257, respectiv 54% in moderata n=59) (vezi pct. 5.2). Pacientii cu afectarea moderata a functiei renale prezinta o rata crescuta a scaderii dozei (44%) comparativ cu 33% si 32% la pacientii fara sau cu insuficienta renala usoara, si o crestere a retragerilor timpurii din tratament (21% retrageri in timpul primelor doua cicluri) comparativ cu 5% si 8% la pacientii fara sau cu insuficienta renala usoara.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului.. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din

domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome

Manifestarile supradozajului acut includ greata, varsaturi, diaree, mucozita, iritatii si sangerari la nivelul tractului gastro-intestinal si deprimarea maduvei osoase.

Tratament

Tratamentul supradozajului include interventii terapeutice si de sustinere obisnuite, avand scopul de a corecta manifestarile clinice prezente si de a preveni posibilele complicatii ale acestora.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice, antimetaboliti, codul ATC: L01BC06.

Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidina necitotoxic care, administrat oral, actioneaza ca un precursor al fractiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activata prin intermediul catorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicata in ultima etapa de transformare in 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase) se gaseste in tesuturile tumorale, dar si in tesuturile normale, dar la o valoare scazuta. In cazul modelelor de cancer xenogrefa la om, capecitabina a demonstrat un efect sinergic in asociere cu docetaxel, care poate fi in legatura cu cresterea valorii timidin-fosforilazei de catre docetaxel.

Exista dovezi ca metabolismul 5-FU pe cale anabolica blocheaza reactia de metilare a acidului dezoxiuridilic in acidul timidilic, interferand consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Incorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN si proteine. Deoarece ADN si ARN sunt esentiale pentru diviziunea si cresterea celulara, 5-FU poate determina o deficienta de timidina, care provoaca crestere dezechilibrata si moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN si ARN sunt mai evidente asupra acelor celule care prolifereaza mai rapid si care metabolizeaza 5-FU cu viteza mai mare.

Cancer colorectal si de colon:

Monoterapia cu capecitabina in tratamentul adjuvant al cancerului de colon

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de faza III, multicentric, randomizat, efectuat la pacientii cu cancer de colon stadiul III (Duke C) sustin utilizarea capecitabinei in tratamentul adjuvant al pacientilor cu cancer de colon (studiul XACT; M66001). In acest studiu, 1987 pacienti au fost repartizati prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabina (1250 mg/m2 de doua ori pe zi timp de 2 saptamani urmate de 1 saptamana de pauza si administrate in cicluri de trei saptamani, timp de 24 saptamani) sau 5-FU si leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m2 intravenos urmat de 5-FU 425 mg/m2 in bolus intravenos. in zilele 1 pana la 5 la intervale de 28 zile, timp de 24 saptamani).

Capecitabina a fost cel putin echivalenta cu 5-FU/LV intravenos in ceea ce priveste perioada de supravietuire fara semne de boala in populatia din protocol (rata de risc 0,92; II 95% 0,80-1,06). In toata populatia randomizata, testele pentru diferentele dintre capecitabina si 5-FU/LV privind supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea generala au aratat rate de risc de 0,88 (II 95% 0,77-1,01; p=0,068), respectiv de 0,86 (II 95% 0,74-1,01, p=0,060). Valoarea mediana a perioadei de urmarire la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Intr-o analiza Cox multivariabila, pre-planificata, a fost demonstrata superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat in bolus. Urmatorii factori au fost pre-specificati in planul de analiza statistica pentru includerea in model: varsta, perioada de timp de la interventia chirurgicala pana la randomizare, sex, valorile initiale CEA, prezenta initiala a ganglionilor limfatici si tara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei fata de 5-FU/LV in ceea ce priveste supravietuirea fara manifestari de boala, in toata populatia randomizata (rata de risc 0,849; II

95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum si pentru supravietuirea generala (rata de risc 0,828; II 95%

0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Terapia adjuvanta asociata in cancerul de colon

Datele rezultate in urma unui studiu clinic controlat, de faza 3, multicentric, randomizat, efectuat la pacienti cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) sustin utilizarea capecitabinei in asociere cu oxaliplatina (XELOX) in tratamentul adjuvant al pacientilor cu neoplasm de colon (studiul NO16968). In cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienti au fost repartizati prin randomizare in cicluri cu durata de 3 saptamani, timp de 24 de saptamani in grupul de tratamentul cu capecitabina (1000 mg/m2 de doua ori pe zi timp de 2 saptamani urmate de o saptamana de pauza) in asociere cu oxaliplatina

(130 mg/ m2 perfuzie intravenoasa cu durata de peste 2 ore, in ziua 1 a fiecarui ciclu de 3 saptamani); 942 de pacienti au fost repartizati prin randomizare in grupul de tratament cu leucovorin si 5-FU in bolus. In urma analizei primare a DFS (supravietuirea fara semne de boala) in populatia tip ITT, s-a demonstrat ca XELOX este semnificativ superior fata de 5-FU/LV (RR=0,80; II 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX comparativ cu 67% pentru 5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravietuirea fara progresia bolii) sustine aceste rezultate prin o RR de 0,78 (II 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinta superioara a SG cu o RR de 0,87 (II 95% =[0,72; 1,05]; p=0,1486) care se traduce prin scaderea cu 13% a riscului de deces.

Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind eficacitatea au fost obtinute in urma monitorizarii pentruoada un timp median de observatie de 59 de luni pentru SG si de 57 de luni pentru DFS. Rata retragerilor din studiu din cauza evenimentelor adverse a fost mai crescuta in bratul de tratament cu XELOX in asociere (21%) comparativ cu bratul de tratament cu 5-FU/LV (9%) in monoterapie la populatia tip ITT.

Monoterapia cu capecitabina in cancerul colorectal metastazat

Datele obtinute in doua studii multicentrice, randomizate, controlate, de faza III, cu protocol identic (SO14695; SO14796), sustin utilizarea capecitabinei ca tratament de prima linie al cancerului colorectal metastazat. In aceste studii, 603 pacienti au fost repartizati prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabina (1250 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de doua saptamani, urmate de o saptamana de pauza, in cicluri de 3 saptamani). 604 pacienti au fost repartizati prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU si leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m2 leucovorin intravenos, urmate de 425 mg/m2 5-FU in bolus intravenos, in zilele 1 pana la 5, la intervale de 28 zile). Obiectivul general al studiului, rata de raspuns in toata populatia randomizata (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7% (capecitabina) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p mai mic 0,0002. Valoarea mediana a timpului pana la progresie a fost de 140 zile (capecitabina) comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediana a perioadei de supravietuire a fost de 392 zile (capecitabina), fata de 391 zile (schema Mayo). In prezent, nu exista date comparative privind monoterapia cu capecitabina in cancerul colorectal fata de asocierile terapeutice de prima linie.

Terapie asociata de prima linie in tratamentul cancerului colorectal metastazat

Datele din studiul clinic (NO16966) de faza III, multicentric, randomizat, controlat, sustin utilizarea capecitabinei in asociere cu oxaliplatina sau in asociere cu oxaliplatina si bevacizumab pentru tratamentul de prima linie in cancerul colorectal metastazat. Studiul a avut doua parti: o parte initiala cu 2 brate, in care 634 pacienti au fost repartizati prin randomizare in doua grupuri diferite de tratament, incluzand XELOX sau FOLFOX-4 si, consecutiv, o parte factoriala 2x2 in care 1401 pacienti au fost repartizati prin randomizare in patru grupuri diferite de tratament, incluzand XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab si FOLFOX-4 plus bevacizumab. Vezi tabelul 6 pentru schemele terapeutice.

Tabelul 6. Schemele terapeutice in studiul clinic NO 16966 (mCRC)

In cadrul comparatiei generale a fost demonstrata non-inferioritatea bratului care contine XELOX, comparativ cu bratul care contine FOLFOX-4, exprimata in termenii supravietuirii fara progresie, in cazul populatiei de pacienti eligibili si populatiei tip intentie de tratament (vezi tabelul 7). Rezultatele arata ca asocierea XELOX este echivalenta cu asocierea FOLFOX-4 in ceea ce priveste supravietuirea generala (vezi tabelul 7). O comparatie a asocierii XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab a fost o analiza exploratorie pre-specificata. Aceasta comparatie desfasurata in subgrupul de tratament, a aratat ca asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similara cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, in ceea ce priveste supravietuirea fara progresie (rata de rise 1,01; II 97,5% 0,84 - 1,22). Valoarea mediana a perioadei de urmarire in momentul analizei primare in populatia tip intentie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmarire sunt, de asemenea, incluse in tabelul 7. Cu toate acestea, analiza SFP in timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generala si SG: rata de risc pentru XELOX comparativ cu FOLFOX-4 a fost de 1,24 cu II 97,5% 1,07 - 1,44. Desi analizele de sensibilitate arata ca diferentele dintre schemele terapeutice si dintre momentele evaluarii tumorii influenteaza analiza SFP in timpul tratamentului, o explicatie completa pentru acest rezultat nu a fost gasita.

Tabelul 7. Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferioritatii studiului clinic NO16966

*EPP= populatia de pacienti eligibili; **ITT= populatie tip intentie de tratament

Intr-un studiu clinic de faza III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost studiat efectul utilizarii capecitabinei, la o doza initiala de 1000 mg/m2 timp de 2 saptamani, la intervale de 3 saptamani, in asociere cu irinotecan, pentru tratamentul de prima linie al pacientilor cu cancer colorectal metastazat. Au fost randomizati 820 de pacienti pentru a li se administra, fie tratament secvential (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvential consta in tratament de prima linie cu capecitabina (1250 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 in ziua 1) si tratament de linia a treia cu capecitabina (1000 mg/m2 de doua ori pe zi timp de 14 zile) in asociere cu oxaliplatina (130 mg/m2 in ziua 1). Tratamentul asociat consta in tratament de prima linie cu capecitabina (1000 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de 14 zile) in asociere cu irinotecan (250 mg/m2 in ziua 1) (XELIRI) si tratament de linia a doua cu capecitabina (1000 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de 14 zile) plus oxaliplatina (130 mg/m2 in ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 saptamani. Valoarea mediana a supravietuirii fara progresie pentru populatia tip intentie de tratament, pentru tratamentul de prima linie cu capecitabina in monoterapie, a fost de 5,8 luni (II 95% 5,1 - 6,2 luni) si pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (II 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totusi, aceasta a fost asociata cu o crestere a incidentei toxicitatii gastro-intestinale si a neutropeniei in timpul tratamentului de prima linie cu XELIRI (26% si 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de prima linie cu capecitabina).

XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) in trei studii clinice randomizate, la pacienti cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabina 1000 mg/m2 de doua ori pe zi, in zilele 1 pana la 14 dintr-un ciclu de 3 saptamani, in asociere cu irinotecan 250 mg/m2 in ziua 1. In cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacientii au fost randomizati pentru a li se administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) in bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) si au fost randomizati suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediana a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004 atunci cand a fost comparat cu FOLFIRI) si de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediana a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) si de 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacientii tratati cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesiva la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% si 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).

In studiul clinic EORTC, pacientii au fost randomizati pentru a li se administra tratament deschis cu FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) si au fost randomizati suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP si de supravietuire generala (SG) au fost mai mici in cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9

comparativ cu 9,6 luni si SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) si, in plus, au fost raportate incidente excesiv de mari ale diareei la pacientii carora li s-a administrat schema terapeutica cu XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

In studiul publicat de Skof et al., pacientii au fost randomizati pentru a li se administra FOLFIRI sau XELIRI. Rata generala de raspuns a fost de 49% in bratul cu XELIRI si de 48% in bratul cu FOLFIRI (p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacientii din bratul cu XELIRI si 26% dintre cei din bratul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovada a prezentei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similara in cazul celor doua tipuri de tratament, cu exceptia neutropeniei, care a fost raportata mai frecvent la pacientii tratati cu FOLFIRI.

Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice mentionate mai sus pentru a furniza o analiza globala a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament FOLFIRI si XELIRI in tratamentul CRCm. O reducere semnificativa a riscului de progresie a bolii a fost asociata tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; II 95%, 0,62-0,95; P mai mic 0,01), datorata partial tolerantei scazute la schemele de tratament XELIRI utilizate.

Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au aratat diferente semnificative intre tratamente in ceea ce priveste SFP sau SG. Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra FOLFIRI plus bevacizumab (Bratul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Bratul-B, n=166). Pentru Bratul B, schema terapeutica XELIRI a utilizat capecitabina 1000 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 in ziua 1. Valorile mediane ale supravietuirii fara progresie a bolii (SFP) au fost de 10,0 si de 8,9 luni; p=0,64, ale supravietuirii generale de 25,7 si 27,5 luni; p=0,55 si ale ratelor de raspuns de 45,5% si 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru XELIRI-Bev. La pacientii tratati cu XELIRI + bevacizumab a fost raportata o incidenta semnificativ mai mare de diaree, neutropenie febrila si de reactii adverse cutanate de tip mana-picior, cu intarzieri ale administrarii tratamentului, reduceri ale dozelor si intreruperi ale tratamentului semnificativ crescute comparativ cu pacientii tratati cu FOLFIRI + bevacizumab.

Datele provenite dintr- un studiu clinic de faza II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604) sustin utilizarea capecitabinei cu o doza initiala de 800 mg/m2 timp de 2 saptamani, administrata la interval de 3 saptamani, in asociere cu irinotecan si bevacizumab, pentru tratamentul de prima linie al pacientilor cu cancer colorectal metastazat. 120 de pacienti au fost repartizati prin randomizare pentru a li se administra o schema de tratament XELIRI modificata cu: capecitabina (800 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de doua saptamani, urmate de o perioada de 7 zile de pauza), irinotecan (200 mg/m2 sub forma de perfuzie cu durata de 30 minute, in ziua 1, la intervale de 3 saptamani) si bevacizumab

(7,5 mg/kg sub forma de perfuzie cu durata de 30 pana la 90de minute, in ziua 1 la interval de 3 saptamani); 127 de pacienti au fost randomizati pentru a li se administra tratament cu capecitabina (1000 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de doua saptamani, urmate de o perioada de 7 zile de pauza), oxaliplatina (130 mg/m2 sub forma de perfuzie cu durata de 2 ore, in ziua 1, la interval de 3 saptamani) si bevacizumab (7,5 mg/kg sub forma de perfuzie cu durata de 30 pana la 90 de minute, in ziua 1, la interval de 3 saptamani). Dupa o perioada medie de urmarire a populatiei din studiul clinic de

Terapie asociata in tratamentul de linia a doua in cancerul colorectal metastazat

Datele din studiul clinic (NO16967) de faza III, multicentric, randomizat, controlat, sustin utilizarea capecitabinei in asociere cu oxaliplatina pentru tratamentul de linia a doua in cancerul colorectal metastazat.In acest studiu, 627 pacienti cu carcinom colorectal metastazat, carora li s-a administrat anterior tratament cu irinotecan in asociere cu o schema terapeutica cu fluoropirimidine ca terapie de prima linie, au fost repartizati prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema de administrare pentru XELOX sau FOLFOX-4 (fara asocierea cu placebo sau bevacizumab), vezi tabelul 6. S-a demonstrat ca XELOX nu este inferior fata de FOLFOX-4, in ceea ce priveste supravietuirea fara progresie in populatia per-protocol si in populatia tip intentie de tratament (vezi tabelul 9). Rezultatele arata ca pentru supravietuirea generala, asocierea XELOX este echivalenta cu asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 9). Valoarea mediana a perioadei de urmarire in momentul analizei principale in populatia tip intentie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmarire sunt, de asemenea, incluse in tabelul 9.

Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferioritatii studiului clinic NO16967

*PPP= populatie per-protocol; **ITT= populatie tip intentie de tratament Cancer gastric avansat:

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de faza III, randomizat, multicentric, efectuat la pacientii cu cancer gastric avansat sustin utilizarea capecitabinei in tratamentul de prima linie al pacientilor cu cancer gastric avansat (ML 17032). In acest studiu, 160 pacienti au fost repartizati prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabina (1000 mg/m2 de doua ori pe zi timp de 2 saptamani urmate de 7 zile de pauza) si cisplatina (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 saptamani). In total, 156 pacienti au fost repartizati prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi, perfuzie continua, in zilele 1 pana la 5, la fiecare 3 saptamani) si cisplatina (80 mg/m2 sub forma de perfuzie cu durata de 2 ore, in ziua 1, la fiecare 3 saptamani). Capecitabina in asociere cu cisplatina nu a fost inferioara asocierii 5-FU cu cisplatina in ceea ce priveste supravietuirea fara progresie in analiza per protocol (raport de risc 0,81; II 95% 0,63-1,04). Valoarea mediana a supravietuirii fara progresie a fost

de 5,6 luni (capecitabina +cisplatina) versus 5,0 luni (5-FU+cisplatin). Raportul de risc pentru durata supravietuirii (supravietuirea generala) a fost similar cu raportul de risc pentru supravietuirea fara progresie (raport de risc 0,85; II 95% 0,64-1,13). Durata mediana a supravietuirii a fost de 10,5 luni (capecitabina +cisplatina) versus 9,3 luni (5-FU+cisplatina).

Datele dintr-un studiu clinic de faza III, randomizat, multicentric, ce compara capecitabina cu 5-FU si oxaliplatina cu cisplatina la pacientii cu cancer gastric avansat sustin utilizarea capecitabinei in tratamentul de prima linie al pacientilor cu cancer gastric avansat (REAL-2). In acest studiu, 1002 pacienti au fost repartizati prin randomizare, dupa o schema factoriala 2x2, intr-unul din urmatoarele 4 brate:

ECF: epirubicina (50 mg/m2 in bolus i.v., in ziua 1, la fiecare 3 saptamani), cisplatina

(60 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de doua ore, in ziua 1, la fiecare 3 saptamani) si 5-FU (200 mg/m2 administrata zilnic in perfuzie intravenoasa continua, printr-o linie centrala).

ECX: epirubicina (50 mg/m2 in bolus i.v., in ziua 1, la fiecare 3 saptamani), cisplatina

(60 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de doua ore, in ziua 1, la fiecare 3 saptamani) si capecitabina (625 mg/m2, de doua ori pe zi, administrata continuu).

EOF: epirubicina (50 mg/m2 in bolus i.v., in ziua 1, la fiecare 3 saptamani), oxaliplatina (130 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de doua ore, in ziua 1, la fiecare 3 saptamani) si 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic in perfuzie intravenoasa continua, printr-o linie centrala).

EOX: epirubicina (50 mg/m2 in bolus i.v., in ziua 1, la fiecare 3 saptamani), oxaliplatina (130 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de doua ore, in ziua 1, la fiecare 3 saptamani) si capecitabina (625 mg/m2, de doua ori pe zi, administrata continuu).

Analizele de eficacitate primare ale populatiei per protocol, au demonstrat o non-inferioritate a supravietuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabina versus schemele terapeutice cu 5- FU (raport de risc 0,86; II 95% 0,8 - 0,99) si pentru schemele terapeutice cu oxaliplatin versus schemele terapeutice cu cisplatina (raport de risc 0,92; II 95% 0,80 - 1,1). Valoarea mediana a supravietuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabina si 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediana a supravietuirii generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatina si de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatina.

Capecitabina a fost, de asemenea, utilizata in asociere cu oxaliplatin pentru tratamentul pacientilor cu cancer gastric avansat. Studiile efectuate cu capecitabina in monoterapie au aratat ca aceasta prezinta activitate in cancerul gastric avansat.

Cancer de colon, colorectal si gastric avansat: meta-analiza

O meta-analiza efectuata pentru sase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) sustin inlocuirea 5-FU cu capecitabina in monoterapie si terapie asociata in cancerul gastro-intestinal. Analiza completa include 3097 pacienti carora li s-au administrat scheme terapeutice care contin capecitabina si 3074 pacienti carora li s-au administrat scheme terapeutice care contin 5-FU.Valoarea mediana a perioadei de supravietuire generala a fost de 703 zile (II 95%: 671; 745) la pacientii carora li s-au administrat scheme terapeutice care contin capecitabina si 683 zile (II 95%: 646; 715) la pacientii carora li s-au administrat scheme terapeutice care contin 5-FU. Rata de risc pentru supravietuirea generala a fost de 0,94 (II 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arata ca schemele terapeutice care contin capecitabina sunt non-inferioare schemelor terapeutice care contin 5- FU.

Cancer mamar

Terapia asociata cu capecitabina si docetaxel in cancerul mamar local avansat sau metastazat

Date dintr-un studiu controlat de faza III randomizat multicentric, sustin utilizarea capecitabinei in asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacientilor cu cancer mamar localizat avansat sau metastazat dupa esecul chimioterapiei citotoxice, incluzand o antraciclina. In acest studiu, 255 pacienti au fost randomizati pentru a li se administra tratament cu capecitabina (1250 mg/m2 de doua ori pe zi timp de

2 saptamani urmate de 1 saptamana de pauza si docetaxel 75 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasa de 1 ora la intervale de 3 saptamani). 256 pacienti au fost randomizati pe tratament cu docetaxel in monoterapie (100 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasa de 1 ora la intervale de 3 saptamani). Supravietuirea a fost superioara in bratul de terapie asociata capecitabina + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediana a perioadei de supravietuire a fost de 442 zile (capecitabina + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel in monoterapie). Obiectivul general al studiului, rata de raspuns in toata populatia randomizata (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabina + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel in monoterapie); p=0,0058. Timpul pana la progresia bolii a fost mai mare in bratul de terapie asociata capecitabina+docetaxel (p mai mic 0,0001). Valoarea mediana a timpului pana la progresie a fost de 186 zile (capecitabina + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel in monoterapie).

Monoterapia cu capecitabina dupa esecul chimioterapiei care contine taxani, antracicline si pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicata

Datele din doua studii multicentrice de faza II sustin utilizarea monoterapiei cu capecitabina pentru tratamentul pacientilor, dupa esecul terapiei cu taxani si antracicline sau pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicata. In aceste studii, 236 pacienti au fost tratati cu capecitabina (1250 mg/m2 de doua ori pe zi timp de 2 saptamani urmate de 1 saptamana de pauza). Obiectivul general al studiului, rata de raspuns (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) si 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediana a timpului pana la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile.

Valoarea mediana a perioadei de supravietuire a fost de 384 si 373 zile. Toate indicatiile terapeutice:

O meta-analiza a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienti tratati cu capecitabina in monoterapie sau capecitabina in asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate in multiple indicatii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a aratat ca pacientii tratati cu capecitabina la care a aparut sindromul mana-picior (SMP) au avut o perioada globala de supravietuire mai lunga comparative cu pacientii la care nu a aparut SMP; perioada mediana globala de supravietuire de 1100 zile (II 95% 1007;1200), comparativ cu 691 zile (II 95% 638; 754), cu o rata a riscului de 0,61 (II 95%

0,56; 0,66).

Copii si adolescenti:

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinta la toate subgrupele de copii si adolescenti in adenocarcinom de colon si rect, adenocarcinom gastric si carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluata pentru un interval doze de 502-3514 mg/m2 si zi. Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5’-DFCR) si ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei (5’- DFUR), masurati in zilele 1 si 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare in ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabina determina scaderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decat proportional cu doza, ca urmare a farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.

Absorbtie

Dupa administrare orala, capecitabina este absorbita rapid si in proportie mare, dupa care urmeaza transformarea in proportie mare in metaboliti, 5’-DFCR si 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza de absorbtie a capecitabinei, dar cu consecinte minore asupra ASC a 5’-DFUR si a metabolitului urmator, 5-FU. La doza de 1250 mg/m2 in ziua a 14-a, administrata dupa ingerarea de alimente, concentratiile plasmatice maxime (Cmax exprimate in µg/ml) ale capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU si FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime (Tmax exprimat in ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 si 3,34.

Valorile ASC0-∞ exprimate in µg·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 si 36,3.

Distributie

Studiile in vitro asupra plasmei umane au dovedit ca legarea de proteine, in special de albumina, pentru capecitabina, 5’- DFCR, 5’-DFUR si 5-FU, se face in proportie de 54%, 10%, 62% si 10%.

Metabolizare

Capecitabina este mai intai metabolizata de catre carboxilesteraza hepatica la 5’-DFCR, care este apoi transformat in 5’-DFUR de catre citidin dezaminaza, localizata mai ales in ficat si tesuturile tumorale. In continuare, se produce activarea catalitica a 5’-DFUR de catre timidin fosforilaza (ThyPase).

Enzimele implicate in activarea catalitica sunt prezente in tesuturile tumorale dar si in tesuturile normale, desi in mod uzual in cantitati mici. Biotransformarile enzimatice secventiale ale capecitabinei la 5-FU realizeaza concentratii mai mari ale acestuia in tesuturilor tumorale. In cazul tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizata in mare parte in celulele stromale ale tumorii. Dupa administrarea orala de capecitabina la pacientii cu cancer colorectal, raportul dintre concentratia 5-FU in tumorile colorectale, fata de tesuturile adiacente, a fost de 3,2 (intr-un interval de la 0,9 la 8,0).

Raportul dintre concentratia 5-FU in tumora si plasma este de 21,4 (intr-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) in timp ce raportul dintre concentratia in tesuturile sanatoase si plasma este de 8,9 (intr-un interval de la 3,0 – 25,8; n =8). Activitatea masurata a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare in tumora colorectala primara, decat in tesutul normal adiacent. Studii imunohistochimice au aratat ca timidin fosforilaza este localizata in mare parte in celulele stromale ale tumorii.

5-FU este catabolizat, in continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea unui metabolit mult mai putin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H2FU). Dihidropirimidinaza scindeaza inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). In final, β-ureido-propionaza scindeaza FUPA la α-fluoro-β-alanina (FBAL), care este eliminata pe cale urinara. Activitatea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) este etapa limitanta a vitezei biotransformarii. Deficienta de DPD poate duce la cresterea toxicitatii capecitabinei (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica (t1/2 exprimat in ore) al capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU si FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 si 3,23. Capecitabina si metabolitilor sai sunt excretati predominant in urina; 95,5% din doza de capecitabina administrata se regaseste in urina. Eliminarea prin materiile fecale este minima (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat in urina este FBAL, care reprezinta 57% din doza administrata. Aproximativ 3% din doza administrata se excreta in urina in forma netransformata.

Terapia asociata

Studiile de faza I care evalueaza efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel si invers nu au aratat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel (Cmax si ASC) si niciun efect al docetaxel sau paclitaxel asupra farmacocineticii 5’-DFUR.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

O analiza farmacocinetica populationala a fost realizata in urma tratarii cu capecitabina a 505 pacienti cu cancer colorectal, cu o doza de 1250 mg/m2 de doua ori pe zi. S-a constatat ca, farmacocinetica 5'- DFUR, 5-FU si FBAL nu este influentata semnificativ statistic de catre sex, prezenta sau absenta metastazelor hepatice la initierea tratamentului, indicele de performanta Karnofsky, bilirubina totala, albumina serica, ASAT si ALAT.

Pacienti cu insuficienta hepatica cauzata de metastaze hepatice.Un studiu farmacocinetic la pacienti cu cancer care prezinta insuficienta hepatica usoara pana la moderata datorata metastazelor hepatice, a aratat ca biodisponibilitatea capecitabinei si expunerea la 5-FU pot creste in comparatie cu pacientii fara insuficienta hepatica. Nu exista date de farmacocinetica la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Pacienti cu insuficienta renala.Un studiu farmacocinetic efectuat la pacientii cu cancer care prezinta insuficienta renala usoara pana la severa, a aratat ca, farmacocinetica capecitabinei si 5-FU nu este influentata de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenteaza expunerea sistemica la 5’- DFUR (ASC creste cu 35% la o scadere a clearance-ului creatininei cu 50%) si la FBAL (ASC creste

cu 114% la o scadere a clearance-ului creatininei cu 50%). FBAL este un metabolit fara activitate antiproliferativa.

Varstnici.Conform unei analize farmacocinetice asupra unei populatii incluzand pacienti cu un interval larg de varsta (27 pana la 86 ani), dintre care 234 (46%) avand 65 ani sau mai mult, varsta nu influenteaza farmacocinetica 5’-DFUR si 5-FU. ASC de FBAL creste odata cu varsta (cresterea varstei cu 20% duce la cresterea ASC de FBAL cu 15%). Aceasta se datoreaza, probabil, modificarii functiei renale.

Factori dependenti de rasa.Dupa administrarea orala (n=18) a 825 mg/m2 capecitabina de doua ori pe zi timp de 14 zile, pacientii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 36% mai mic si ASC cu aproximativ 24% mai mic decat pacientii caucazieni (n=22). In cazul FBAL, pacientii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 25% mai mica si ASC cu aproximativ 34% mai mica decat pacientii caucazieni. Relevanta clinica a acestor diferente nu este cunoscuta. Nu au aparut diferente semnificative intre expunerile la alti metaboliti (5’-DFCR, 5’-DFUR si 5-FU).

Date preclinice de siguranta
In studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orala zilnica de capecitabina la maimuta cynomolgus si soareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastrointestinal si tesuturilor limfatic si hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La administrarea de capecitabina s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanata, caracterizata prin modificari degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxica pentru ficat si SNC. In urma administrarii intravenoase de capecitabina (100 mg/kg) la maimuta cynomolgus, s-a constatat o toxicitate cardiovasculara (de exemplu prelungirea intervalelor PR si QT); aceasta nu se manifesta la administrarea orala repetata (1379 mg/m2 si zi).

Un studiu de carcinogenitate la soarece, desfasurat timp de 2 ani, nu a evidentiat un potential cancerigen pentru capecitabina.

In studii standard de fertilitate, la femelele de soarece carora li s-a administrat capecitabina s-a observat afectarea fertilitatii; totusi, acest efect a fost reversibil dupa o perioada fara tratament. In plus, in timpul unui studiu de 13 saptamani, s-au observat modificari atrofice si degenerative ale organelor de reproducere la soarecii masculi; totusi, aceste efecte au fost reversibile dupa o perioada fara tratament (vezi pct. 4.6).

In studii de embriotoxicitate si teratogenitate desfasurate la soareci s-au observat o crestere a resorbtiei fetale si a teratogenitatii, legate de doza. La maimuta s-au produs avorturi spontane si moarte embrionara la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.

Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de mamifer (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Cu toate acestea, ca si alti analogi nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in vitro) si o tendinta de pozitivare in testele pe micronucleii din maduva osoasa la soarece (in vivo).