Indicatii
- hipertensiune arteriala usoara pana la severa: ca monoterapie sau in asociere cu alte antihipertensive,
- profilaxia crizelor de angina pectorala stabila;
- dupa infarct miocardic-pentru preventie secundara- ca tratament de intretinere;
- tahiaritmii, in special tahicardie supraventriculara;
- profilaxia migrenei;
- adjuvant in tratamentul hipertiroidismului;
- tulburari cardiace functionale: eretism cardiac.
Dozaj
Doze
Doza trebuie ajustata individual si se creste gradat pentru a evita bradicardia.
Hipertensiune arteriala: doza initiala este de 25-50 mg tartrat de metoprolol de 2 ori pe zi (dimineata si seara). Daca nu se atinge efectul terapeutic dorit, se creste doza progresiv pana la 100 mg tartrat de metoprolol de 2 ori pe zi, sau poate fi asociat cu un alt antihipertensiv.
Pentru profilaxia crizelor de angina pectorala stabila: doza initiala este de 25-50 mg tartrat de metoprolol pe zi. Daca nu se atinge efectul terapeutic dorit, se creste doza progresiv pana la 200 mg tartrat de metoprolol pe zi, sau se administreaza in asociere alte antianginoase.
Dupa infarctul miocardic, ca terapie de intretinere: doza de intretinere recomandata este de 50-100 mg tartrat de metoprolol de 2 ori pe zi (dimineata si seara).
Tahiaritmii: doza recomandata este de 25-50 mg tartrat de metoprolol de 2 –3 ori pe zi. Daca nu se atinge efectul terapeutic dorit, doza zilnica poate fi crescuta progresiv pana la 200 mg tartrat de metoprolol, sau se administreaza in asociere cu alte medicamente antiaritmice.
Ca adjuvant in tratamentul hipertiroidismului, doza zilnica recomandata este de 150-200 mg tartrat de metoprolol, divizata in 3-4 administrari.
Doza va fi redusa treptat odata cu normalizarea concentratiei hormonilor tiroidieni.
Tulburari cardiace functionale: doza recomandata este de 50 mg tartrat de metoprolol de 2 ori pe zi (dimineata si seara), doza care poate fi crescuta progresiv pana la 100 mg metoprolol de 2 ori pe zi.
Profilaxia migrenei: doza recomandata este de 50 mg tartrat de metoprolol de 2 ori pe zi (dimineata si seara), doza care poate fi crescuta progresiv pana la 100 mg tartrat de metoprolol de 2 ori pe zi.
Insuficienta renala, hemodializati sau pacienti varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala, hemodializati sau la pacientii varstnici.
Insuficienta hepatica
In general nu este necesara ajustarea dozei in cazul cirozei hepatice, chiar daca legarea de proteinele plasmatice este in proportie mica (5-10%).
La pacientii cu insuficienta hepatica severa este recomandata reducerea dozei.
Copii si adolescenti
Experienta privind utilizarea tartratului de metoprolol la copii si adolescenti este limitata.
Mod de administrare Administrare orala.
Administrarea comprimatelor este independenta de mese, putand fi administrate atat inainte cat si dupa masa.
Contraindicatii
- hipersensibilitate la metoprolol (sau alte beta-blocante) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1,
- astm bronsic sever sau bronhopneumopatie cronica obstructiva,
- bloc AV de grad II si III,
- insuficienta cardiaca decompensata,
- bradicardie severa inainte de inceperea tratamentului (alura ventriculara sub 50 batai/min)
- sindrom de sinus bolnav,
- soc cardiogen,
- tulburari circulatorii severe arteriale periferice,
- in infarctul miocardic acut, daca ritmul cardiac este mai mic de 45 batai/minut, intervalul PQ este mai mare de 0,24 secunde, tensiune arteriala sistolica
- hipersensibilitate la metoprolol (sau alte beta-blocante) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1,
- astm bronsic sever sau bronhopneumopatie cronica obstructiva,
- bloc AV de grad II si III,
- insuficienta cardiaca decompensata,
- bradicardie severa inainte de inceperea tratamentului (alura ventriculara sub 50 batai/min)
- sindrom de sinus bolnav,
- soc cardiogen,
- tulburari circulatorii severe arteriale periferice,
- in infarctul miocardic acut, daca ritmul cardiac este mai mic de 45 batai/minut, intervalul PQ este mai mare de 0,24 secunde, tensiune arteriala sistolica mai mica de 100 mmHg si/sau daca exista insuficienta cardiaca severa,
- administrare simultana de inhibitori MAO (cu exceptia inhibitorilor MAO-B),
- bloc sinoatrial,
- feocromocitom netratat,
- acidoza metabolica,
- hipotensiune arteriala (tensiune arteriala sistolica < 90 mmHg),
- la pacientii carora li se administreaza permanent sau intermitent medicatie inotrop negativa.
Atentionari
Desi beta-blocantele cardioselective influenteaza mai putin functia respiratorie decat beta-blocantele neselective, se recomanda precautie speciala in cazul administrarii Egilok la pacientii cu bronhopneumopatii obstructive.
Daca metoprolul este administrat la pacientii cu astm bronsic, poate fi necesara asocierea de agonisti beta2 –adrenergici (comprimate si/sau spray nazal, suspensie) sau ajustarea dozei de agonisti beta2– adrenergici administrati anterior.
Socul anafilactic poate fi mult mai sever la pacientii ce primesc terapie cu metoprolol, de aceea este necesara prudenta deosebita in cazul administrarii tartratului de metoprolol la pacientii cu reactii de hipersensibilitate severe in antecedente sau la pacientii aflati sub tratament pentru desensibilizare.
La pacientii cu diabet zaharat, metabolismul carbohidratilor trebuie monitorizat mult mai frecvent si daca este necesar, doza de insulina si de antidiabetice orale trebuie ajustata.
Similar altor β-blocante, metoprololul poate masca semnele de avertizare ale hipoglicemiei (anxietate, tahicardie, transpiratii etc.) la pacientii cu diabet zaharat. Cu toate acestea, riscul este mai mic decat in cazul β-blocantelor neselective.
In insuficienta cardiaca, administrarea de metoprolol poate fi introdusa numai dupa compensare. In general, terapia de intretinere trebuie condusa astfel incat starea pacientului sa fie mentinuta stabila.
Egilok se administreaza ca adjuvant la tratamentul standard cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) si diuretice si, daca este necesar, cu glicozide cardiotonice.
Tratamentul cu metoprolol poate masca simptomele de tireotoxicoza.
Foarte rar, tulburarile de conducere atrio-ventriculare existente ar putea deveni mai severe si poate apare un bloc A-V.
Metoprololul poate inrautati simptomele tulburarilor circulatorii periferice.
La pacientii cu angina Prinzmetal, agonistii beta1 - selectivi trebuie utilizati cu precautie.
La pacientii cu feocromocitom, metoprololul trebuie asociat cu antagonisti ai receptorilor alfa – adrenergici.
La pacientii tratati cu beta-blocante nu se administreaza intravenos blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului, deoarece acest lucru poate provoca bradicardie, hipotensiune arteriala si asistola.
Riscurile si beneficiile tratamentului cu metoprolol trebuie luate in considerare la pacientii cu miastenia gravis si psoriasis.
Datorita metabolizarii mai lente, biodisponibilitatea metoprololului poate creste la pacientii cu insuficienta hepatica severa, fiind necesara reducerea dozei.
In cazul in care pacientii prezinta bradicardie care se accentueaza pe parcursul tratamentului, metoprololul trebuie administrat in doze mai mici sau intrerupt gradat, prin administrarea de doze reduse treptat, in decurs de 10-14 zile.
Intreruperea brusca a administrarii Egilok poate conduce la ischemie miocardica cu exacerbarea anginei pectorale, producerea infarctului miocardic sau exacerbarea hipertensiunii arteriale. Trebuie evitata intreruperea brusca a administrarii beta-blocantelor.
La varstnici tratamentul trebuie inceput cu doze mici si efectuat sub supraveghere medicala.
Medicul anestezist trebuie prevenit in cazul in care pacientul este tratat cu un blocant beta-adrenergic. In conditiile in care oprirea tratamentului este considerata necesara, este suficienta o intrerupere de 48 ore inaintea anesteziei.
Totusi, la unii pacienti beta-blocantele pot fi folosite ca premedicatie; beta-blocantele pot preveni stimularea simpatica excesiva, generatoare de aritmii cardiace sau accident coronarian acut.
Daca beta-blocantele se administreaza in acest scop, depresia miocardica poate fi prevenita folosind un anestezic cu activitate inotrop negativa mai mica.
Atentionare pentru sportivi:
Medicamentul contine metoprolol care poate pozitiva testele antidoping.
Interactiuni
Asocieri contraindicate:
Floctafenina poate determina soc cardiogen sau hipotensiune arteriala. In cazul administrarii concomitente de beta-blocante acestea reduc reactiile compensatorii cardiovasculare.
Administrarea concomitenta de sultoprida creste riscul aparitiei tulburarilor de ritm ventricular, in special torsada varfurilor.
Administrarea concomitenta intravenoasa a unor blocante ale canalelor de calciu (diltiazemul si verapamilul) –prezinta risc de stop cardiac.
Asocieri nerecomandate:
Administrarea concomitenta cu amiodarona poate sa determine tulburari ale contractilitatii, automatismului si conducerii prin supresia mecanismelor simpatice compensatoare.
Administrarea orala concomitenta a unor blocante ale canalelor de calciu (diltiazemul si verapamilul) determina tulburari ale conducerii atrioventriculare si deprimarea excesiva a contractilitatii miocardiace, prin efect sinergic. Asocierea se face sub supraveghere medicala si este necesara monitorizare ECG, indeosebi la varstnici sau la inceputul tratamentului.
Asocieri care necesita precautii la utilizare:
Asocierea cu anestezicele generale inhalatorii halogenate reduce reactiile cardiovasculare compensatorii ale blocantelor beta-adrenergice. Tratamentul cu blocante beta-adrenergice nu trebuie intrerupt brusc, iar medicul anestezist trebuie informat despre acest tratament (vezi pct. 4.4)
In cazul asocierii cu antiaritmice apartinand clasei IA (chinidina, disopiramida) pot sa apara tulburari ale contractilitatii, automatismului si conducerii prin supresia mecanismelor simpatice compensatoare. Se impune supraveghere clinica si monitorizarea electrocardiogramei.
Baclofenul creste efectul antihipertensiv al metoprololului. Sunt necesare supravegherea tensiunii arteriale si, eventual, adaptarea dozei de metoprolol.
Cimetidina creste concentratia plasmatica a metoprololului prin inhibarea metabolizarii sale hepatice, cu cresterea actiunii si reactiilor adverse: de exemplu, bradicardie marcata. Asocierea necesita supraveghere medicala; daca este necesar, doza de blocant beta-adrenergic se ajusteaza in timpul tratamentului cu cimetidina.
Ca toate beta-blocantele, Egilok poate determina tulburari ale circulatiei periferice, asa incat se impune prudenta la administrarea concomitenta cu derivatii de ergot.
Asocierea cu glicozide cardiotonice determina: bradicardie si tulburari de conducere atrio-ventriculara.
Metoprololul poate sa creasca concentratiile plasmatice ale lidocainei cu eventuala crestere a reactiilor ei adverse neurologice si cardiace. Se impune adaptarea dozei de lidocaina, supraveghere clinica, efectuarea electrocardiogramei si eventual, determinarea concentratiilor plasmatice ale lidocainei in timpul tratamentului si dupa oprirea acestuia.
Antiacidele, compusi de aluminiu, de magneziu si carbonatul de calciu scad absorbtia metoprololului, de aceea antiacidele trebuie administrate la distanta de cel putin 2 ore fata de administrarea metoprololului.
Inainte de efectuarea examenului radiologic cu substante de contrast iodate, tratamentul cu blocante beta-adrenergice trebuie intrerupt. In cazul in care utilizarea metoprololului este absolut necesara si nu poate fi intrerupta, administrarea se va face cu prudenta, cu conditia sa fie disponibile masuri adecvate de resuscitare.
In cazul tratamentului asociat cu clonidina, tratamentul cu beta-blocante trebuie intrerupt cu cateva zile inainte de clonidina, cresterea brusca a tensiunii arteriale la intreruperea brusca a tratamentului cu clonidina fiind potentata de beta-blocante.
Asocieri de avut in vedere:
Antiinflamatoarele nesteroidiene scad efectul hipotensiv al metoprololului prin inhibarea prostaglandinelor vasodilatatoare si retentie hidrosalina.
Asocierea cu blocantele canalelor de calciu de tip dihidropiridinic poate determina hipotensiune arteriala si eventual deprimarea excesiva a contractilitatii miocardice la bolnavii cu insuficienta cardiaca latenta sau necontrolata prin tratament.
Utilizarea concomitenta cu antidepresive imipraminice (triciclice) si neuroleptice determina hipotensiune arteriala si risc de hipotensiune arteriala ortostatica severa.
Glucocorticoizii si tetracosactidul scad efectul antihipertensiv al metoprololului datorita retentiei hidrosaline pe care o determina.
Fenobarbitalul si rifampicina scad concentratiile plasmatice ale metoprololului prin inductie enzimatica, reducand astfel efectele acestuia.
Utilizarea concomitenta cu alte blocante beta-adrenergice (de exemplu picaturi oftalmice, care contin timolol), antidepresive inhibitoare ale monoaminoxidazei (IMAO), impune precautie in administrare.
Sarcina
Sarcina
Daca se administreaza metoprolol pe durata sarcinii este posibila aparitia unor efecte ale beta- blocantelor la nou-nascut, actiune ce persista cateva zile dupa nastere; este posibila o reducere a contractilitatii miocardice care necesita instituirea unei terapii intensive; de asemenea, pot sa apara bradicardie, detresa respiratorie, hipoglicemie. Metoprololul traverseaza bariera feto-placentara , reduce perfuzia placentara, putand determina moarte intrauterina sau nasteri premature. Determina risc crescut de complicatii cardiace si pulmonare la nou-nascut. Nu s-au raportat anomalii fetale.
De aceea, este necesara o supraveghere medicala atenta si specializata (frecventa cardiaca si glicemie) a nou-nascutului in primele 3-5 zile de viata.
Metoprololul se administreaza la gravide doar daca beneficiul potential pentru mama depaseste riscul potential pentru fat.
Alaptarea
Metoprololul se excreta in laptele matern. In cazul mamelor tratate cu doze terapeutice, cantitatea de metoprolol ce ajunge in laptele matern nu produce efecte beta-blocante semnificative.
Alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu Egilok.
Condus auto
Metoprololul poate influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie informati despre posibilitatea aparitiei ametelilor sau fatigabilitatii.
Reactii adverse
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Reactiile adverse sunt usoare si apar rar. Acestea tind sa devina tranzitorii sau dispar o data cu intreruperea tratamentului.
Cele mai frecvente reactii adverse sunt: oboseala, tulburari gastro-intestinale (greata, varsaturi, dureri abdominale), perturbari ale somnului (insomnie, cosmaruri).
Celelalte reactii adverse au fost clasificate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10)
Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000)
Foarte rare (mai putin de 1/10000)
Frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare: trombocitopenie, leucopenie.
Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte rare: crestere in greutate.
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: perturbari ale somnului (insomnie, somnolenta, cosmaruri), Rare: scadere a concentrarii, depresie, crampe musculare, parestezie,
Foarte rare: ameteli, cefalee, tulburari de personalitate (pierdere a memoriei, amnezie pe termen scurt), dificultati de concentrare, confuzie, halucinatii, nervozitate si anxietate.
Tulburari oculare
Foarte rare: conjunctivite, xeroftalmie, ochi iritati, tulburari de vedere, fotosensibilitate.
Tulburari acustice si vestibulare
Foarte rare: tinitus
Tulburari cardiace:
Rare: insuficienta cardiaca, blocuri atrio-ventriculare de grad inalt, palpitatii, aritmii cardiace, si dureri precordiale,
Foarte rare: bradicardie, hipotensiune posturala (ocazional cu sincopa), tulburari de conducere atrio- ventriculara,
Tulburari vasculare:
Rare: sindrom Raynaud, edeme periferice,
Foarte rare: gangrena la pacientii cu tulburari severe ale circulatiei periferice, si agravare a claudicatiei intermitente.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Rare: dispnee de efort,
Foarte rare: rinite, bronhospasm (chiar in absenta unor boli pulmonare obstructive).
Tulburari gastro-intestinale:
Frecvente: greata trecatoare, varsaturi, dureri abdominale, Rare: constipatie, diaree
Foarte rare: xerozis.
Tulburari hepatobiliare
Foarte rare: crestere a valorii transaminazelor serice
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Rare: reactii alergice ale pielii (eritem cutanat, prurit, urticarie, leziuni cutanate distrofice, exantem psoriazic),
Foarte rare: diaforeza, alopecie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte rare: artralgie
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Rare: perturbari ale libidoului si potentei
Investigatii diagnostice
Rare: prezenta anticorpilor antinucleari (fara legatura cu LES).
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: tulburari ale gustului, oboseala.
Investigatii diagnostice
Rare: prezenta anticorpilor antinucleari (fara legatura cu LES).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Simptome: supradozajul cu metoprolol poate produce hipotensiune arteriala marcata, bradicardie sinusala, bloc atrio-ventricular, insuficienta cardiaca, soc cardiogen, stop cardiac , bronhospasm, pierdere a constientei (chiar coma), greata, varsaturi si cianoza.
Simptomele se pot exacerba daca se administreaza concomitent alcool etilic, antihipertensive, chinidina sau barbiturice.
Primele semne de supradozaj apar intre 20 minute si 2 ore de la administrarea medicamentului. Tratamentul supradozajului:
Carbune medicinal activat, daca este necesar - lavaj gastric. Daca apare hipotensiune arteriala sau bradicardie severa sau exista risc de insuficienta cardiaca, pacientului i se administreaza intravenos un agonist beta1-adrenergic sau sulfat de atropina (0,5-2 mg) i.v. Daca nu se obtine efectul terapeutic dorit, se mai pot administra: dopamina, dobutamina.
Pacientului i se poate administra si glucagon 1-10 mg i.v. pentru a contracara reactiile adverse severe ale beta-blocantelor.
Utilizarea unui stimulator cardiac poate fi necesara. Pentru a evita bronhospasmul, pacientului i se poate administra intravenos un agonist beta2-adrenergic (terbutalina).
Dozele necesare pentru tratarea supradozajului sunt mult mai mari decat cele terapeutice. Metoprololul nu poate fi eliminat prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: beta-blocante selective, codul ATC: C07AB02.
Metoprolol este un blocant selectiv al receptorilor beta1-adrenergici, care actioneaza prin blocarea receptorilor beta1 de la nivelul cordului la doze considerabil mai mici decat cele necesare pentru blocarea receptorilor beta2.
Metoprolol nu are efect semnificativ de stabilizare a membranelor si nu prezinta efect agonist.
Metoprolol reduce sau blocheaza efectul stimulator al catecolaminelor (eliberate in special in asociere cu stresul fizic si mental) asupra cordului. Metoprololul reduce tahicardia, debitul cardiac si contractilitatea crescuta a inimii produsa de obicei de cresterea brusca a catecolaminelor si scade tensiunea arteriala.
Tratamentul pe termen lung cu tartrat de metoprolol determina o reducere a rezistentei totale periferice, ca urmare a efectului benefic asupra hipertrofiei arterelor de rezistenta. Tratamentul pe termen scurt si lung cu tartrat de metoprolol reduce activitatea reninei plasmatice.
La pacientii hipertensivi, tratamentul pe termen lung cu tartrat de metoprolol reduce de asemenea hipertrofia ventriculului stang, imbunatatind functia diastolica si umplerea diastolica.
Metoprololul reduce necesarul de oxigen al miocardului, ceea ce determina un efect pozitiv in tratamentul pe termen lung al anginei pectorale (reduce crizele anginoase).
Dozele terapeutice de tartrat de metoprolol determina vasoconstrictie periferica si bronhoconstrictie, care sunt semnificativ mai mici decat cele produse de beta –blocantele non-selective.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Metoprolol este absorbit aproape complet (95% din doza administrata oral) din tractul gastro-intestinal Parametrii farmacocinetici prezinta o curba liniara dupa administrarea dozelor terapeutice. Ingerarea concomitenta de alimente poate determina o crestere a biodisponibilitatii cu 30-40%.
Distributie
Concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa 1,5-2 ore de la administrarea orala. Administrarea orala prezinta variatii inter-individuale mari, in timp ce variatiile intra individuale sunt mici.
Legarea de proteinele plasmatice este in proportie de aproximativ 5-10 %.
Metoprololul este distribuit extensiv in tesutul extravascular, iar volumul aparent de distributie este de 5,6 l/kg.
Metabolizare
Din cauza metabolizarii extensive a metoprololului la primul pasaj hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice orale este de aproximativ 50% si de 70% dupa doze repetate.
Metoprololul este metabolizat pe cale hepatica sub actiunea citocromului P450. Metabolitii metoprololului formati la nivel hepatic nu au importanta clinica.
Eliminare
Timpul de injumatatire prin eliminare al metoprololului este de 3,5 ore (cu variatii intre 1 si 9 ore). Clearance-ul total este de 1 l/min.
Mai mult de 95% din doza administrata este excretata in urina, 5% este excretata sub forma nemetabolizata.
Insuficienta renala
Insuficienta renala nu modifica biodisponibilitatea sau excretia metoprololului. Totusi exista si cazuri in care excretia metabolitului este scazuta. O acumulare semnificativa a metabolitului se observa in cazul unor pacienti cu boli severe renale (RFG 5 ml/min). Acumularea metabolitului nu determina cresterea efectului beta-blocant.
Insuficienta hepatica
In ciroze severe sau dupa o interventie chirugicala la nivelul portal, biodisponibilitatea tartratului de metoprolol poate creste, clearance-ul total al tartratului de metoprolol poate sa scada la 0,3 l/min, iar aria de sub curba concentratiei plasmatice/timp creste de 6 ori fata de pacientii cu functie hepatica normala.
Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta
Sobolani: DL50 la administrarea orala este de 3090 mg/kg tartrat de metoprolol. DL50 la administrarea intravenoasa este de 90 mg/kg tartrat de metoprolol.
Soareci: DL50 la administrarea orala este de 2090 mg/kg tartrat de metoprolol.
DL50 la administrarea intravenoasa este de 118 mg/kg tartrat de metoprolol.
Toxicitate cronica
Toxicitatea cronica a metoprololului a fost testata prin administrarea orala la caini in doze de 5, 20 si 40 mg/kg si de doua ori pe zi, timp de sase luni (ultima doza a fost crescuta la 50 mg/kg si de doua ori pe zi, in saptamana a 7 a si la 80 mg/kg si de doua ori pe zi, dupa 3 luni). In aceste studii nu au fost observate semne clinice sau patologice de toxicitate in comparatie cu grupul de control.
Teratogenitate
Metoprololul a fost administrat la femelele gestante de sobolani si iepure in timpul organogenezei in doze zilnice de 10, 50 si 200 mg/kg , respectiv 5, 12,5 si 25 mg/kg. La sobolani nu au fost observate reactii adverse asupra supravietuirii fetale, malformatii congenitale, modificari ale inaltimii puilor sau ale greutatii acestora. La iepuri, in grupul tratat cu doza mare s-a observat o usoara reducere a greutatii fetale si o usoara crestere a avorturilor, dar tratamentul nu a fost asociat cu anomalii fetale.
Metoprololul nu a dovedit a avea potential mutagen sau carcinogen.