Elonva 150mcg, 1 seringa preumpluta, Organon

Indicatii
Elonva este indicat pentru stimularea ovariana controlata (SOC) in asociere cu un antagonist al hormonului eliberator de gonadotropina (GnRH) pentru inducerea dezvoltarii de foliculi multipli la femeile care participa la un program de Tehnici de Reproducere Asistata (TRA).

Elonva este indicat pentru tratamentul adolescentilor de sex masculin (cu varsta de 14 ani si peste) cu hipogonadism hipogonadotropic, in asociere cu gonadotropina corionica umana (hCG).

Dozaj
Tratamentul cu Elonva pentru SOC trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul problemelor de fertilitate.

Tratamentul cu Elonva pentru hipogonadism hipogonadotropic trebuie initiat si supravegheat de catre un medic cu experienta in tratamentul hipogonadismului hipogonadotropic.

Doze

In tratamentul femeilor aflate la varsta fertila doza de Elonva se bazeaza pe greutate si varsta.

O singura doza de 100 micrograme este recomandata la femei cu greutatea corporala mai mica sau egala cu 60 kilograme si cu varsta de 36 ani sau mai putin.

O singura doza de 150 micrograme este recomandata la femei:

cu greutatea corporala de 60 kilograme, indiferent de varsta

cu greutatea corporala de 50 kilograme sau mai mult si cu varsta mai mare de 36 ani.

Femeile cu varsta mai mare de 36 ani, cu greutatea corporala mai mica de 50 kilograme nu au fost studiate.

Dozele recomandate de Elonva au fost stabilite numai intr-un ciclu de tratament cu un antagonist GnRH care a fost administrat incepand cu ziua 5 sau 6 de stimulare (vezi pct. 4.1, 4.4 si 5.1).

Stimulare ziua 1:

Elonva trebuie administrata ca injectie subcutanata unica, de preferinta la nivelul peretelui abdominal, in timpul fazei foliculare precoce a ciclului menstrual.

Stimulare ziua 5 sau 6:

Tratamentul cu un antagonist GnRH trebuie initiat in ziua 5 sau 6 a stimularii in functie de raspunsul ovarian, adica numarul si marimea foliculilor in crestere. Determinarea concomitenta a concentratiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utila. Antagonistul GnRH este utilizat pentru prevenirea prematura a oscilatiilor hormonului luteinizant (LH).

Stimulare ziua 8:

Sapte zile de la injectia cu Elonva in ziua 1 de stimulare, tratamentul SOC trebuie continuat cu injectii zilnice de hormon foliculostimulant uman recombinant (FSHr) pana la obtinerea criteriului pentru declansarea maturarii finale a ovocitului (3 foliculi ≥ 17 mm). Doza zilnica de FSHr poate depinde de raspunsul ovarian. La femeile cu raspuns normal, este recomandata o doza zilnica de FSHr de 150 UI. Poate fi omisa administrarea de FSHr in ziua administrarii gonadotropinei corionice umane (hCG), in functie de raspunsul ovarian. In general, dezvoltarea foliculara adecvata este obtinuta in medie in a noua zi de tratament (interval 6 pana la 18 zile).

De indata ce sunt observati trei foliculi ≥ 17 mm, se administreaza o singura injectie de 5000 pana la 10000 UI hCG in aceeasi zi sau ziua urmatoare pentru a induce maturarea finala a ovocitului. In cazul unui raspuns ovarian excesiv, vezi recomandarile de la pct. 4.4 pentru a reduce riscul de a dezvolta sindrom de hiperstimulare ovariana (SHSO).

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienti cu insuficienta renala. Deoarece rata de eliminare de corifollitropina alfa poate fi redusa la pacientii cu insuficienta renala, nu este recomandata utilizarea Elonva la acesti pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Desi nu sunt disponibile date la pacienti cu insuficienta hepatica, insuficienta hepatica este improbabil sa afecteze eliminarea de corifollitropina alfa (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

In tratamentul adolescentilor de sex masculin (cu varsta de 14 ani si peste) cu hipogonadism hipogonadotropic doza de Elonva este stabilita in functie de greutatea corporala.

Pentru adolescenti de sex masculin cu greutate corporala mai mica sau egala cu 60 kg 100 micrograme Elonva o data la doua saptamani timp de 12 saptamani, urmate de

administrarea concomitenta de Elonva (o data la 2 saptamani) cu hCG. Pentru pacientii care incep tratamentul cu 100 micrograme, trebuie luata in considerare cresterea dozei daca greutatea corporala a acestora creste mai mult de 60 kg in timpul tratamentului.

Pentru adolescenti de sex masculin cu greutate corporala mai mare de 60 kg

150 micrograme Elonva o data la doua saptamani timp de 12 saptamani, urmate de administrarea concomitenta de Elonva (o data la 2 saptamani) cu hCG.

Tratamentul in asociere cu hCG de doua ori pe saptamana (500-5000 UI) poate fi necesar timp de 52 saptamani sau mai mult pentru a obtine dezvoltarea gonadelor adulte.

Nu exista date care sa sustina siguranta si eficacitatea cand tratamentul este utilizat pentru mai mult de 52 saptamani si/sau dupa varsta de 17 ani.

Mod de administrare

La femei

Injectiile subcutanate cu Elonva pot fi realizate de catre pacienta sau partenerul acesteia, cu conditia asigurarii unor instructiuni adecvate de catre medic. Autoadministrarea Elonva trebuie efectuata numai de catre femei care sunt bine motivate, instruite adecvat si cu acces la consiliere de specialitate.

Copii si adolescenti

La adolescenti de sex masculin (cu varsta de 14 ani si peste)

Injectia subcutanata in peretele abdominal poate fi efectuata de catre pacient sau de un ingrijitor, cu conditia sa fi fost instruiti in mod corespunzator. Elonva trebuie administrata o data la doua saptamani, dimineata, in aceeasi zi a saptamanii, in asociere cu hCG de doua ori pe saptamana (500-5000 UI).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Tumori ovariene, de san, uterine, hipofizare sau hipotalamice.

Sangerari vaginale anormale (nu menstruale) fara o cauza cunoscuta/diagnosticata.

Insuficienta ovariana primara.

Chisturi ovariene sau ovare marite in volum.

Tumori fibromatoase uterine incompatibile cu sarcina.

Malformatii ale organelor de reproducere incompatibile cu sarcina.

Factori de risc pentru SHSO:

Antecedente de sindrom de hiperstimulare ovariana (SHSO).

Un ciclu anterior de SOC care a determinat mai mult de 30 foliculi ≥ 11 mm masurati prin examinare ecografica.

Un numar initial de foliculi antrali mai mare 20.

Sindromul ovarelor polichistice (SOP).

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Evaluarea infertilitatii inainte de inceperea tratamentului

Inainte de inceperea tratamentului, trebuie evaluata corespunzator infertilitatea cuplului. In special, femeile trebuie evaluate pentru hipotiroidism, insuficienta adrenocorticala, hiperprolactinemie si tumori pituitare sau hipotalamice si trebuie administrat tratamentul specific corespunzator. De

asemenea, afectiunile care contraindica sarcina trebuie sa fie evaluate inainte de inceperea tratamentului cu Elonva.

Dozare in timpul ciclului de stimulare

Elonva se va administra numai prin injectii subcutanate unice. Nu trebuie administrate injectii suplimentare de Elonva in decursul aceluiasi ciclu de tratament (vezi si pct. 4.2).

Dupa administrarea Elonva, nu trebuie administrat suplimentar niciun medicament care contine FSH inainte de ziua 8 de stimulare (vezi si pct. 4.2).

Insuficienta renala

La pacienti cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa, se poate ca rata de eliminare de corifollitropina alfa sa fie redusa (vezi pct. 4.2 si 5.2). Prin urmare, nu se recomanda administrarea Elonva la acesti pacienti.

Nu se recomanda un protocol cu un agonist de GnRH la femeile care efectueaza TRA

Exista date limitate privind administrarea Elonva in asociere cu un agonist de GnRH. Rezultatele unui studiu de mici dimensiuni, necontrolat sugereaza un raspuns ovarian mai mare, comparativ cu cel din administrarea in asociere cu un antagonist de GnRH. Prin urmare, utilizarea Elonva nu este recomandata in asociere cu un agonist de GnRH (vezi pct. 4.2).

Nu se recomanda la adolescenti de sex masculin tratati anterior cu GnRH, gonadotropine sau tratament cu testosteron.

Nu sunt disponibile date privind pacienti tratati anterior cu GnRH, gonadotropine (de exemplu hCG, FSH) si androgeni (de exemplu testosteron, etc.) cu exceptia testelor in scop diagnostic.

Sindrom de hiperstimulare ovariana (SHSO)

SHSO este un eveniment medical diferit fata de marirea in volum a ovarelor necomplicata. Semnele clinice si simptomele SHSO de intensitate usoara si moderata sunt durere abdominala, greata, diaree, marire usoara pana la moderata in volum a ovarelor si chisturi ovariene. SHSO sever poate pune viata in pericol. Semnele clinice si simptomele SHSO sever sunt chisturi ovariene mari, durere abdominala acuta, ascita, pleurezie, hidrotorax, dispnee, oligurie, anomalii hematologice si crestere ponderala. In rare ocazii, poate surveni, in asociere cu SHSO, tromboembolismul venos sau arterial. Anomalii tranzitorii ale testelor functionale hepatice sugestive pentru disfunctia hepatica, cu sau fara modificari morfologice la biopsia hepatica, au fost de asemenea raportate in asociere cu SHSO.

SHSO poate fi cauzat de administrarea hCG si de sarcina (hCG endogen). SHSO precoce apare, de regula, in primele 10 zile de la administrarea hCG si se poate asocia cu un raspuns ovarian excesiv la stimularea gonadotropinica. SHSO tardiv apare la peste 10 zile dupa administrarea hCG, drept consecinta a schimbarilor hormonale din sarcina. Din cauza acestui risc de aparitie a SHSO, pacientele trebuie monitorizate timp de cel putin doua saptamani dupa administrarea hCG.

Femeile cu factori de risc cunoscuti pentru un raspuns ovarian mare pot fi predispuse, in mod special, la aparitia SHSO dupa tratamentul cu Elonva. Pentru femeile la care se efectueaza primul ciclu de stimulare ovariana, pentru care factorii de risc sunt numai partial cunoscuti, se recomanda monitorizarea atenta pentru semne si simptome de SHSO precoce.

Urmariti practica clinica curenta pentru reducerea riscului de SHSO in timpul Tehnicilor de Reproducere Asistata (TRA). Complianta fata de doza de Elonva si schema de tratament recomandate si monitorizarea atenta a raspunsului ovarian sunt importante pentru a reduce riscul de SHSO. Pentru a monitoriza riscul de SHSO, trebuie efectuate evaluari ecografice ale dezvoltarii foliculilor inainte de tratament si la intervale regulate in timpul tratamentului; determinarea concomitenta a concentratiilor

plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utila. In TRA exista un risc crescut de SHSO cu 18 sau mai multi foliculi cu diametrul de 11 mm sau mai mare.

In cazul in care se dezvolta SHSO, abordarea terapeutica standard si adecvata a SHSO trebuie implementata si urmata.

Torsiune ovariana

Torsiunea ovariana a fost raportata dupa tratamentul cu gonadotropine, inclusiv Elonva. Torsiunea ovariana poate fi legata de alte afectiuni, cum sunt SHSO, sarcina, interventii chirurgicale abdominale anterioare, antecedente de torsiune ovariana si chisturi ovariene anterioare sau actuale. Deteriorarea ovarelor din cauza cantitatii reduse de sange poate fi limitata prin diagnosticare precoce si detorsionare imediata.

Sarcina multipla

Sarcinile si nasterile multiple au fost raportate in cazul tuturor tratamentelor cu gonadotropine, inclusiv Elonva. Femeia si partenerul acesteia trebuie informati asupra riscurilor posibile pentru mama (complicatii ale sarcinii si nasterii) si pentru nou-nascut (greutate mica la nastere) inaintea initierii tratamentului. La femeile la care se efectueaza proceduri TRA, riscul de sarcina multipla este legat, in principal, de numarul embrionilor transferati.

Sarcina ectopica

Femeile infertile la care se efectueaza TRA au o incidenta crescuta a sarcinilor ectopice . Este importanta confirmarea ecografica precoce a faptului ca sarcina este intrauterina si excluderea posibilitatii sarcinii extrauterine.

Malformatii congenitale

Incidenta malformatiilor congenitale dupa TRA poate fi usor mai crescuta decat in cazul conceptiei spontane. Se considera ca acest lucru se datoreaza diferentelor intre caracteristicile parentale (de exemplu varsta mamei, caracteristicile spermei) si incidentei mai mari a sarcinilor multiple.

Neoplasm ovarian si alte neoplasme ale sistemului de reproducere

Au existat raportari de neoplasme ovariene si alte tumori ale sistemului de reproducere, atat benigne, cat si maligne, la femeile care au urmat scheme terapeutice multiple pentru tratamentul infertilitatii. Nu s-a stabilit daca tratamentul cu gonadotropine creste sau nu riscul de astfel de tumori la femeile infertile.

Complicatii vasculare

Evenimente tromboembolice, atat in asociere cu precum si separat de SHSO, au fost raportate dupa tratamentul cu gonadotropine, inclusiv Elonva. Tromboza intravasculara, care poate proveni din vasele venoase sau arteriale, poate duce la reducerea fluxului de sange catre organele vitale sau extremitati.

La femeile cu factori de risc pentru evenimente tromboembolice, general recunoscuti, cum sunt antecedentele heredocolaterale sau personale, obezitatea severa sau trombofilia, tratamentul cu gonadotropine poate creste suplimentar acest risc. La aceste femei, beneficiile administrarii gonadotropinelor trebuie considerate in raport cu riscurile. Trebuie remarcat, cu toate acestea, ca sarcina in sine asociaza, de asemenea, un risc de tromboza.

Copii si adolescenti

Concentratiile crescute de FSH endogen sunt elocvente pentru disfunctia testiculara primara. Acesti pacienti nu raspund la tratamentul cu Elonva/hCG.

Dupa finalizarea perioadei pubertale de tranzitie cu tratament asociat cu Elonva si hCG, este necesar tratament cu testosteron de lunga durata la pacienti cu HH pentru a mentine caracteristicile sexuale secundare. Cu toate acestea, nu au fost evaluate protocoale de tratament de monitorizare a suportului hormonal.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per injectie, si se considera ca, practic,

„nu contine sodiu”.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile dintre Elonva si alte medicamente. Deoarece corifollitropina alfa nu este un substrat pentru enzimele sistemului citocromului P450, nu se anticipeaza interactiuni metabolice cu alte medicamente.

Elonva poate determina un rezultat fals pozitiv al testului de sarcina hCG daca testul este efectuat in timpul perioadei de stimulare ovariana a ciclului TRA. Aceasta se poate datora reactivitatii incrucisate a unor teste de sarcina hCG cu peptida carboxi-terminala a subunitatii beta din Elonva.

Sarcina
Sarcina

In caz de expunere inadecvata la Elonva in timpul sarcinii, nu exista date clinice suficiente care sa excluda un rezultat anormal al sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Utilizarea Elonva in timpul sarcinii nu este indicata.

Alaptarea

Utilizarea Elonva in timpul alaptarii nu este indicata. Fertilitatea

Elonva este indicat pentru utilizare in infertilitate la femei:

La femei Elonva este utilizat in tratamentul stimularii ovariene controlate in asociere cu GnRH in programele TRA (vezi pct. 4.1).

Elonva este indicat pentru tratamentul HH la adolescenti de sex masculin:

La adolescenti de sex masculin (cu varsta de 14 ani si peste), Elonva este utilizat in tratamentul hipogonadismului hipogonadotropic in asociere cu hCG (vezi pct. 4.1). Cu toate acestea, nu se cunoaste daca acest tratament are efect asupra fertilitatii.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Elonva poate produce ameteli. Pacientii trebuie sfatuiti ca, in cazul in care prezinta ameteli, sa nu conduca vehicule sau sa nu foloseasca utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent in timpul tratamentului cu Elonva in studiile clinice la femei (N=2397) sunt discomfort pelvin (6,0%), SHSO (4,3%, vezi si pct. 4.4), cefalee (4,0%), durere pelvina (2,9%), greata (2,3%), fatigabilitate (1,5%) si sensibilitate la nivelul sanului (1,3%).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Tabelul de mai jos prezinta principalele reactii adverse la adulti tratati cu Elonva in studiile clinice si dupa punerea pe piata, in functie de aparate, sisteme si organe si de frecventa: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000) si foarte rare (mai mic 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarui grup de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii.

1 Reactiile adverse care sunt raportate o singura data sunt enumerate ca fiind frecvente, deoarece un singur raport creste frecventa peste 1%.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
La femei

Mai mult de o injectie de Elonva intr-un ciclu de tratament sau o doza prea mare de Elonva si/sau FSHr pot creste riscul de SHSO (vezi pct. 4.4, SHSO).

Copii si adolescenti

Efectele unei supradoze de Elonva la adolescenti de sex masculin nu sunt cunoscute.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hormoni sexuali si modulatori ai aparatului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA09.

Mecanism de actiune

Corifollitropina alfa este conceputa drept un stimulant sustinut al foliculilor, cu acelasi profil farmacodinamic ca al FSHr, dar cu o durata foarte mult prelungita a activitatii FSH. Durata lunga de actiune a FSH a fost obtinuta prin adaugarea peptidului carboxi-terminal al subunitatii β al gonadotropinei corionice umane (hCG) la lantul β al FSH uman. Corifollitropina alfa nu prezinta activitate intrinseca LH/hCG.

La femei

Datorita capacitatii corifollitropinei alfa de a initia si sustine cresterea foliculilor multipli timp de o saptamana, o singura injectie subcutanata din doza recomandata de Elonva poate inlocui primele sapte injectii din orice preparat FSHr administrat zilnic intr-un ciclu de tratament al SOC.

Copii si adolescenti de sex masculin (cu varsta de 14 ani si peste)

Activitatea sustinuta a corifollitropinei alfa asupra FSH stimuleaza celulele Sertoli imature din testicule pentru a initia dezvoltarea gonadei in sprijinul spermatogenezei viitoare. Asocierea FSH cu hCG este pentru initierea pubertatii cu stimularea functiei celulelor Leyding si cresterea productiei de testosteron pana cand volumele testiculare ating dimensiunea adulta.

Eficacitate si siguranta clinica

In trei studii clinice randomizate, dublu-orb, tratamentul cu o singura injectie subcutanata de Elonva, de 100 micrograme (studiul ENSURE) sau 150 micrograme (studiile ENGAGE si PURSUE), pentru primele sapte zile ale SOC, a fost comparat cu tratamentul cu o doza zilnica de FSHr de 150, respectiv 200 sau 300 UI. In fiecare dintre cele trei studii a fost utilizata supresia hipofizara cu un antagonist GnRH (acetat de ganirelix administrat injectabil in doza zilnica de 0,25 mg).

In studiul ENSURE, 396 femei sanatoase cu ovulatie normala, cu varsta cuprinsa intre 18 si 36 ani, cu o greutate corporala mai mica sau egala cu 60 kg, au fost tratate pentru un ciclu cu 100 micrograme Elonva si pentru supresia hipofizara cu un antagonist GnRH ca parte a unui program de TRA. Obiectivul final principal de eficacitate a fost numarul de ovocite recuperate. Durata mediana totala de stimulare a fost de 9 zile pentru ambele grupuri, indicand faptul ca au fost necesare doua zile de FSHr pentru a completa stimularea ovariana incepand din ziua 8 de stimulare (FSHr a fost administrat in ziua in care a fost administrat hCG pentru acest studiu).

In studiul ENGAGE, 1506 femei sanatoase cu ovulatie normala, cu varsta cuprinsa intre 18 si 36 ani, cu o greutate corporala mai mare de 60 kg si mai mica sau egala cu 90 kg, au fost tratate pentru un ciclu cu 150 micrograme Elonva si pentru supresia hipofizara cu un antagonist GnRH ca parte a unui program de TRA. Cele doua obiective finale principale de eficacitate au fost rata de sarcina in evolutie si numarul de ovocite recuperate. Durata mediana totala de stimulare a fost de 9 zile pentru ambele grupuri, indicand faptul ca au fost necesare doua zile de FSHr pentru a completa stimularea ovariana incepand din ziua 8 de stimulare (FSHr a fost administrat in ziua in care a fost administrat hCG pentru acest studiu).

In studiul PURSUE, 1390 femei sanatoase cu ovulatie normala, cu varsta cuprinsa intre 35 si 42 ani, cu o greutate corporala mai mare sau egala cu 50 kg, au fost tratate pentru un ciclu cu 150 micrograme Elonva si pentru supresia hipofizara cu un antagonist GnRH ca parte a unui program de TRA. Obiectivul final principal de eficacitate a fost rata de sarcina viabila. Numarul de ovocite recuperate a fost un obiectiv final secundar de eficacitate. Durata mediana totala de stimulare a fost de 9 zile pentru ambele grupuri, indicand faptul ca a fost necesara o zi de FSHr pentru a completa stimularea ovariana incepand din ziua 8 de stimulare (nu a fost administrat FSHr in ziua in care a fost administrat hCG pentru acest studiu).

Numarul de ovocite recuperate

In toate cele trei studii, tratamentul cu o singura injectie Elonva de 100 sau 150 micrograme, pentru primele sapte zile ale SOC, a dus la un numar mai mare de ovocite extrase comparativ cu o doza zilnica de FSHr. Cu toate acestea, diferentele au fost intre echivalenta predefinita (ENGAGE si ENSURE) si marjele de non-inferioritate (PURSUE). Vezi Tabelul 1 de mai jos.

Tabel 1: Numarul mediu de ovocite recuperate din ENSURE, ENGAGE si PURSUE Populatie in intentie de tratament (IDT)

Sarcina din cicluri noi in ENGAGE si PURSUE

In studiul ENGAGE non-inferioritatea intre Elonva si FSHr a fost demonstrata in rata sarcinilor in evolutie, definita ca prezenta a cel putin unui fat cu activitate cardiaca evaluata la cel putin 10 saptamani dupa transferul embrionar.

In studiul PURSUE non-inferioritatea intre Elonva si FSHr a fost demonstrata in rata sarcinilor viabile, definita ca procentul subiectilor cu cel putin un fat cu activitate cardiaca evaluata la 5 pana la 6 saptamani dupa transferul embrionar.

Rezultatele sarcinilor din cicluri noi in ENGAGE si PURSUE sunt prezentate in Tabelul 2 de mai jos.

Tabel 2: Rezultatele sarcinilor din ciclurile noi in ENGAGE si PURSUE Populatie in intentie de tratament (IDT)

†Obiectivul final principal de eficacitate in studiul ENGAGE a fost sarcina in evolutie (evaluata la cel putin 10 saptamani dupa transferul embrionar)

‡ Obiectivul final principal de eficacitate in studiul PURSUE a fost rata sarcinilor viabile definita ca procentul subiectilor cu cel putin un fat cu activitate cardiaca evaluata la 5 pana la 6 saptamani dupa transferul embrionar.

*Rata nasterilor a fost un obiectiv final secundar de eficacitate in ENGAGE si PURSUE.

In aceste studii clinice profilul de siguranta al unei singure injectii de Elonva a fost comparabil cu cel al injectiilor zilnice de FSHr.

Sarcina din ciclurile cu transfer de embrioni congelati si dezghetati (FTET) in ENGAGE si PURSUE

Studiul de monitorizare FTET din cadrul ENGAGE a inclus femei care au avut cel putin un embrion dezghetat pentru utilizare pana la cel putin un an de la crioconservare. Numarul mediu de embrioni transferati in ciclurile FTET din cadrul ENGAGE a fost 1,7 in ambele grupuri de tratament.

Studiul de monitorizare FTET din cadrul PURSUE a inclus femei care au avut cel putin un embrion dezghetat pentru utilizare in decurs de doi ani de la crioconservare pentru acest studiu. Numarul mediu de embrioni transferati in ciclurile FTET din cadrul PURSUE a fost 2,4 in ambele grupuri de tratament. De asemenea, acest studiu furnizeaza date privind siguranta la sugarii nascuti din embrioni crioconservati.

Numarul maxim de cicluri de FTET a fost 5 si 4 pentru studiul de monitorizare FTET pentru ENGAGE, si respectiv PURSUE. Rezultatele sarcinilor din primele doua cicluri FTET in ENGAGE si PURSUE sunt prezentate in Tabelul 3 de mai jos.

Tabel 3: Rezultatele sarcinilor din ciclurile FTET in ENGAGE si PURSUE Populatie in intentie de tratament (ITT)

n = numar de subiecti legat de eveniment; N = numar total subiecti

a Per transfer embrionar.

Malformatii congenitale raportate la sugari nascuti dupa un transfer de embrioni congelati si dezghetati (FTET)

Dupa utilizarea Elonva, 61 sugari s-au nascut dupa un ciclu FTET in studiul de monitorizare PURSUE si 607 sugari s-au nascut dupa cicluri noi TRA in studiile combinate ENSURE, ENGAGE si PURSUE. Ratele pentru malformatiile congenitale (majore si minore combinate) raportate pentru sugarii nascuti dupa un ciclu FTET in studiul de monitorizare PURSUE (16,4%) au fost similare cu cele raportate pentru sugarii nascuti dupa cicluri noi TRA in studiile combinate ENSURE, ENGAGE si PURSUE (16,8%).

Imunogenitatea

Dintre cele 2511 de femei tratate cu Elonva, care au fost evaluate pentru formarea de anticorpi

post-tratament, patru (0,16%) au prezentat dovezi de formarea de anticorpi, inclusiv trei care au fost expuse odata la Elonva si una care a fost expusa de doua ori la Elonva. In fiecare caz acesti anticorpi nu au fost neutralizanti si nu au interferat cu raspunsul la stimulare sau raspunsurile normale fiziologice ale axei hipotalamo-hipofizo-ovariene (HPO). Doua dintre aceste patru femei au ramas insarcinate in timpul aceluiasi ciclu de tratament, in care au fost detectati anticorpi, ceea ce sugereaza ca prezenta anticorpilor non-neutralizanti dupa stimularea cu Elonva nu este relevanta clinic.

Copii si adolescenti

A fost efectuat un studiu deschis, cu un singur grup, privind eficacitatea si siguranta, pentru evaluarea tratamentului cu Elonva in asociere cu hCG pentru inducerea si/sau restabilirea pubertatii si pentru inducerea si/sau restabilirea spermatogenezei la 17 adolescenti cu varsta de 14 ani si peste pentru tratamentul hipogonadismului hipogonadotropic. La adolescenti cu HH, a fost inclusa o perioada de pregatire cu Elonva in loc de hCG pentru a imita modelul de gonadotropina al pubertatii normale, stimuland receptorii FSH pe celulele Sertoli cu corifollitropina alfa inainte de stimularea receptorilor LH pe celulele Leyding cu hCG. Studiul a exclus barbatii care au primit anterior GnRH, gonadotropine sau tratament cu testosteron. Elonva a fost administrata o data la 2 saptamani pentru

64 saptamani, in monoterapie in primele 12 saptamani (perioada de pregatire), urmata de 52 saptamani in asociere cu doua doze pe saptamana de hCG (500 pana la 5000 UI) (perioada de tratament in asociere).

Obiectivul final principal de eficacitate a fost demonstrat prin cresterea volumului testicular, masurat ca suma volumelor testiculelor, stang si drept, prin ecografie. Pe parcursul intregii perioade de tratament, cresterea volumului testicular observata in saptamana 64 s-a schimbat de la o medie geometrica de 1,4 ml la 12,9 ml, crestere medie de 9,43 ori (II 95%: 7,44, 11,97). Obiectivul final principal de eficacitate a demonstrat ca, in general, corifollitropina alfa a fost tolerata bine, fara cazuri confirmate de anticorpi anti-corifollitropina alfa, fara valori neasteptate sau modificari ale datelor clinice de laborator sau ale evaluarilor semnelor vitale (vezi de asemenea pct. 4.8).

Suplimentar, rezultatele la saptamana 64 au inclus niveluri crescute de testosteron, viteza de crestere si progresie a pubertatii (Tanner III, IV si V), indicand raspunsuri adecvate la hCG. Scaderea nivelurilor de hormoni antimulerieni si cresterea nivelurilor de inhibina B au fost sugestive pentru initierea spermatogenezei

Proprietati farmacocinetice
Parametri farmacocinetici ai corifollitropinei alfa au fost evaluati dupa administrarea subcutanata la femeile care urmeaza un ciclu de tratament al SOC.

Datorita timpului mare de injumatatire plasmatica prin eliminare, dupa administrarea dozelor recomandate, concentratiile serice de corifollitropina alfa sunt suficiente pentru a sustine cresterea foliculilor multipli timp de o saptamana. Aceasta justifica inlocuirea primelor sapte injectii zilnice de FSHr cu o singura injectie subcutanata de Elonva in cadrul SOC pentru dezvoltarea foliculilor multipli si aparitia sarcinii intr-un program de TRA (vezi pct. 4.2).

Greutatea corporala este un factor determinant de expunere la corifollitropina alfa. Expunerea la corifollitropina alfa dupa o singura injectie este de 665 ng/ml*ora (ASC 426-1037 ng/ml*ora1) si este similara cu expunerea dupa administrarea de 100 micrograme corifollitropina alfa la femeile cu o greutate corporala mai mica sau egala cu 60 kg si de 150 micrograme corifollitropina alfa la femeile cu o greutate corporala mai mare de 60 kg.

Absorbtie

Dupa o singura injectie subcutanata de Elonva, concentratia serica maxima de corifollitropina alfa este de 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) si este atinsa la 44 ore (35-57 ore1) dupa administrarea dozei.

Biodisponibilitatea absoluta este de 58% (48-70%1). Distributie

Distributia, metabolizarea si eliminarea corifollitropinei alfa sunt foarte asemanatoare cu ale altor gonadotropine, cum sunt FSH, hCG si LH. Dupa absorbtia in sange, corifollitropina alfa este

1 Interval previzibil pentru 90% dintre paciente.

distribuita in principal la ovare si rinichi. Volumul de distributie la starea de echilibru este de 9,2 l (6,5 -13,1 l1). Expunerea la corifollitropina alfa creste proportional cu doza in intervalul 60 micrograme – 240 micrograme.

Eliminare

Corifollitropina alfa are un timp de injumatatire de70 ore (59-82 ore1) si un clearance de

0,13 l/h (0,10-0,18 l/h1). Eliminarea corifollitropinei alfa are loc predominant pe cale renala si rata eliminarii poate fi redusa la pacientele cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2 si 4.4). Metabolizarea hepatica contribuie intr-o mica masura la eliminarea corifollitropinei alfa.

Alte grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica

Desi nu sunt disponibile date referitoare la pacientii cu afectare hepatica, este putin probabil ca afectarea hepatica sa influenteze profilul farmacocinetic al corifollitropinei alfa.

Copii si adolescenti

Intr-un studiu cu adolescenti de sex masculin cu varsta de 14 ani pana la mai putin de 18 ani cu hipogonadism hipogonadotropic (n=17) carora li s-a administrat 100 micrograme (greutate corporala mai mica sau egala cu 60 kg) sau 150 micrograme (greutate corporala mai mare de 60 kg) de Elonva o data la doua saptamani, media concentratiilor serice minime de Elonva (doua saptamani dupa administrarea dozei) a fost de 591 ng/ml cand Elonva a fost administrata ca monoterapie si 600 ng/ml cand Elonva a fost administrata in asociere cu hCG (administrata de doua ori pe saptamana).

Concentratiile serice de Elonva au fost comparabile la participanti carora li s-au administrat doze de 100 micrograme si 150 micrograme de Elonva.

Date preclinice de siguranta

Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind toxicitatea dupa doza unica, toxicitatea dupa doze repetate si evaluarea sigurantei.

Studiile de evaluare a toxicitatii asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si iepuri au aratat ca corifollitropina alfa nu afecteaza negativ fertilitatea. Administrarea de corifollitropina alfa la sobolani si iepuri, inainte de si imediat dupa imperechere si in timpul sarcinii incipiente, a determinat embriotoxicitate. La iepuri, s-a observat teratogenitatea in cazul administrarii inaintea imperecherii. Atat embriotoxicitatea, cat si teratogenitatea sunt considerate o consecinta a unui status de superovulatie al animalului care nu poate sustine un numar de embrioni peste valoarea maxima fiziologica. Semnificatia acestor rezultate pentru utilizarea clinica a Elonva este limitata.