Elozora 2.5mg, 30 comprimate filmate, Teva

Indicatii
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar invaziv cu receptori hormonali, in stadiu incipient, la femeile in postmenopauza.

Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar invaziv hormono-dependent in stadiu incipient la femeile in postmenopauza la care s-a administrat anterior terapie adjuvanta standard cu tamoxifen timp de 5 ani.

Tratamentul de prima intentie al cancerului mamar hormono-dependent in stadiu avansat la femei in postmenopauza.

Tratamentul cancerului mamar in stadiu avansat dupa recidiva sau progresia bolii, la femeile aflate in status endocrim postmenopauzal natural sau indus artificial, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

Tratamentul neo-adjuvant al cancerului mamar HER-2 negativ, la femeile in postmenopauza, cu receptori hormonali, la care chimioterapia nu este adecvata, iar interventia chirurgicala imediata nu este indicata.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrarii medicamentului la paciente cu cancer mamar fara receptori hormonali.

Dozaj
Doze

Paciente adulte si varstnice

Doza recomandata de letrozol este de 2,5 mg o data pe zi. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele varstnice.

La pacientele cu boala in stadiu avansat sau metastazata, tratamentul cu letrozol trebuie continuat pana cand evolutia terapeutica favorabila a tumorii este evidenta.

In schema de tratament adjuvant si adjuvant extins, se recomanda ca tratamentul cu letrozol sa fie continuat timp de 5 ani sau pana la aparitia recaderii, oricare are loc mai intai.

In schema de tratament adjuvant, poate fi avut in vedere un regim secvential de tratament (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 si 5.1).

In schema de tratament neo-adjuvant, tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 pana la 8 luni pentru a stabili reducerea optima a tumorii. Daca raspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol trebuie intrerupt si trebuie programata interventia chirurgicala si/sau discutate cu pacienta alte optiuni de tratament.

Copii si adolescenti

Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii si adolescenti. Siguranta si eficacitatea letrozolului la copii si adolescenti cu varsta de pana la 17 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienta renala si clearance al creatininei ≥ 10 ml/min.

Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului si clearance al creatininei sub 10 ml/min sunt insuficiente (vezi punctele 4.4 si 5.2 ).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienta hepatica severa sunt insuficiente. Pacientele cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C) necesita o supraveghere atenta (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Mod de administrare

Letrozolul trebuie administrat pe cale orala, cu sau fara alimente.

O doza uitata trebuie administrata imediat ce pacienta isi aminteste de aceasta.Totusi, daca este aproape ora la care se administreaza doza urmatoare (in 2 sau 3 ore), doza uitata trebuie omisa, iar pacienta trebuie sa reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandata de 2,5 mg, s-a observat o supraproportionalitate a expunerii sistemice (vzi pct. 5.2).

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
• Status endocrin de premenopauza;
• Sarcina (vezi pct. 4.6);
• Alaptare (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Menopauza

La pacientele cu menopauza incerta, trebuie evaluate concentratiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) si/sau estradiolului inainte de instituirea tratamentului cu letrozol. Numai femeilor in postmenopauza trebuie sa li se administreze letrozol.

Insuficienta renala

Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un numar suficient de paciente cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. Raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atentie inainte de inceperea tratamentului.

Insuficienta hepatica

La pacientele cu insuficienta hepatica severa (clasa C Child-Pugh), expunerea sistemica si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare au fost aproximativ dublate comparativ cu voluntarii sanatosi. Prin urmare, aceste paciente trebuie mentinute sub supraveghere atenta (vezi pct. 5.2).

Efecte la nivel osos

Letrozolul este un medicament potent in ceea ce priveste efectul de scadere a concentratiei plasmatice de estrogeni. Densitatea minerala osoasa la femeile cu antecedente de osteoporoza si/sau fracturi sau care prezinta risc crescut de aparitie a osteoporozei trebuie evaluata inainte de inceperea tratamentului adjuvant si adjuvant extins si trebuie efectuata monitorizarea acestora in timpul si dupa tratamentul cu letrozol. Trebuie inceput tratamentul sau profilaxia osteoporozei, precum si monitorizarea atenta a acestora. In schema de tratament adjuvant, poate fi avut in vedere si un regim secvential de tratament (letrozol 2 ani urmat de administrarea de tamoxifen 3 ani) in functie de profilul de siguranta al pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1).

Tendinita si ruptura de tendon

Pot aparea tendinite si rupturi de tendon (rar). Trebuie initiate monitorizarea atenta a pacientilor si masuri adecvate (de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.8).

Alte precautii

Trebuie evitata administrarea concomitenta a letrozolului cu tamoxifen, alti antiestrogeni sau tratamente care contin estrogeni deoarece aceste medicamente pot diminua actiunea farmacologica a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Excipienti

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Tartrazina lac de aluminiu

Acest medicament contine tartrazina lac de aluminiu (E102) si poate determina reactii alergice.

Sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adica practic „fara sodiu”.

Interactiuni
Metabolizarea letrozolului este partial mediata de CYP2A6 si CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentratiile plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaste efectul inhibitorilor potenti ai CYP450.

Pana in prezent, nu exista experienta clinica privind utilizarea letrozolului in combinatie cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decat tamoxifen. Tamoxifenul, alti antiestrogeni sau tratamente care contin estrogeni pot diminua actiunea farmacologica a letrozolului. Suplimentar, s-a demonstrat ca administrarea tamoxifenului in asociere cu letrozolul a redus concentratiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitata administrarea concomitenta a letrozolului in asociere cu tamoxifen, alti antiestrogeni sau estrogeni.

Letrozolul inhiba in vitro izoenzimele 2A6 si, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevata clinica este necunoscuta. De aceea, administrarea concomitenta a medicamentelor a caror eliminare este dependenta, in principal, de aceste izoenzime si care au un indice terapeutic mic (de exemplu fenitoina, clopidrogel) trebuie facuta cu precautie.

Sarcina
Femei in perioada de perimenopauza sau cu potential fertil

Letrozolul trebuie administrat numai la femei in postmenopuaza bine stabilita (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportari conform carora femeile si-au redobandit functia ovariana pe parcursul tratamentului cu letrozol in ciuda postmenopauzei bine stabilite de la inceputul tratamentului, medicul trebuie sa discute despre metodele adecvate de contraceptie, cand este necesar.

Sarcina

Pe baza experientei la om, au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labiala, organe genitale ambigue). Letrozolul determina malformatii congenitale in cazul administrarii pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Letrozolul este contraindicat pe parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 5.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca letrozolul si metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari.

Letrozolul este contraindicat pe parcursul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Actiunea farmacologica a letrozolului este de a reduce productia de estrogen prin inhibarea aromatazei. La femeile la premenopauza, inhibarea sintezei estrogenilor conduce la reactii de raspuns care constau in cresteri ale concentratiilor plasmatice la gonadotropinelor (LH, FSH). Concentratiile plasmatice crescute ale FSH stimuleaza, la randul lor, cresterea foliculara si poate induce ovulatia.

Condus auto
Letrozolul are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece s-a observat aparitia oboselii si ametelilor in cazul utilizarii letrozolului, iar somnolenta a fost raportata mai putin frecvent, se recomanda precautie in cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Frecventa reactiilor adverse ale letrozolului se bazeaza, in principal, pe date colectate din studii clinice.

Pana la apoximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol in schema de tratament pentru stadiul metastatic si aproximativ 80% dintre paciente din schema de tratament adjuvant, ca si din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reactii adverse. Majoritatea reactiilor adverse au aparut in primele cateva saptamani de tratament.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoratie si greata.

Reactii adverse suplimentare importante care pot aparea la administrarea letrozolului sunt: evenimente scheletale cum sunt osteoporoza si/sau fracturi osoase si evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare si tromboembolice). Categoria de frecventa pentru aceste reactii adverse este descrisa in Tabelul 1.

Lista reactiilor adverse sub forma tabelara

Frecventa reactiilor adverse ale letrozolului se bazeaza, in principal, pe date colectate din studii clinice.

Urmatoarele reactii adverse, enumerate in Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata cu letrozol:

Tabelul 1

Reactiile adverse sunt clasificate in ordinea frecventei, mai intai cele mai frecvente, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente ≥10%, frecvente ≥1% si mai mic de 10%, mai putin frecvente ≥0,1% si mai mic de 1%, rare ≥0,01% si mai mic de 0,1%, foarte rare mai mic de 0,01, cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

1 Reactii adverse raportate numai in schema de tratament pentru stadiul metastatic

Unele reactii adverse au fost raportate cu frecvente mult diferite in schema de tratament adjuvant. Tabelele de mai jos furnizeaza informatii privind diferentele semnificative dintre letrozol comparativ cu tamoxifen in monoterapie si tratamentul succesiv cu letrozol-tamoxifen:

Tabelul 2 Tratament adjuvant cu letrozol in monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen in monoterapie – evenimente adverse cu diferente semnificative

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii adverse cardiace

In schema de tratament adjuvant, pe langa datele prezentate in Tabelul 2, au fost raportate urmatoarele evenimente adverse privind letrozol, respectiv tamoxifen (la o durata mediana de tratament de 60 luni plus 30 zile): angina care necesita interventie chirurgicala (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienta cardiaca (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arteriala (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

In schema de tratament adjuvant extins privind letrozolul (durata mediana de tratament 5 ani) si placebo (durata mediana de tratament 3 ani) au fost raportate: angina care necesita interventie chirurgicala (0,8% comparativ cu 0,6%); angina de novo sau angina agravata (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic in cadrul celor doua brate de tratament.

Reactii adverse scheletice

Pentru date de siguranta privind reactiile adverse scheletice, provenite din schema de tratament adjuvant, va rugam sa consultati Tabelul 2.

In schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoza (fracturi osoase 10,4% si osteoporoza 12,2%) comparativ cu pacientele din bratul in cadrul caruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediana a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului

national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaste un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Terapie endocrina. Antagonist hormonal si medicamente asociate: inhibitor al aromatazei

Codul ATC: L02BG04

Efecte farmacodinamice

Inlaturarea efectelor stimularii cresterii tumorale mediate de estrogeni este o conditie necesara pentru obtinerea raspunsului terapeutic tumoral in cazurile in care cresterea tesutului tumoral depinde de prezenta estrogenilor si este utilizata terapie endocrina. La femeile in postmenopauza, estrogenii sunt sintetizati, in principal, prin actiunea aromatazei, care transforma androgenii suprarenalieni - mai ales androstendiona si testosteronul - in estrona (E1) si estradiol (E2). Supresia biosintezei estrogenilor in tesuturile periferice si in tesutul tumoral poate fi obtinuta prin inhibarea specifica a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhiba aromataza prin legarea competitiva de gruparea hem a subunitatii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determina o reducere a biosintezei estrogenului in toate tesuturile.

Administrarea la femei sanatoase in postmenopauza, a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol a determinat scaderea concentratiilor plasmatice ale estronei si estradiolului cu 75-78% si, respectiv, 78% fata de valorile initiale. Scaderea maxima este obtinuta dupa 48-78 ore.

Administrarea la pacientele cu cancer de san in stadiu avansat in postmenopauza, a dozelor zilnice de 0,1 mg si 5 mg a determinat la toate pacientele tratate scaderea valorilor concentratiilor plasmatice ale estradiolului, estronei si sulfatului de estrona cu 75-95% fata de valorile initiale.. In cazul administrarii dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentratiilor plasmatice ale estronei si sulfatului de estrona sunt sub limita de decelare a testelor, indicand faptul ca in cazul administrarii acestor doze s-a obtinut o supresie estrogenica mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenica s-a mentinut de-a lungul tratamentului.

Letrozolul inhiba cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificari semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului si ACTH- ului sau ale activitatii reninei plasmatice la pacientele in postmenopauza, tratate cu o doza zilnica de letrozol de 0,1 mg pana la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat dupa 6 si 12 saptamani de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg si 5 mg nu a indicat nici o diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. De aceea, nu este necesara administrarea suplimentara de glucocorticoizi si mineralcorticoizi.

Nu s-au observat modificari ale concentratiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodiona si testosteron) la femeile sanatoase aflate in postmenopauza, dupa administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol sau ale concentratiei plasmatice a androstenodionei la paciente in postmenopauza tratate cu doze zilnice intre 0,1 mg si 5 mg, indicand ca blocarea biosintezei estrogenilor nu determina acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor nu modifica concentratiile plasmatice ale LH si FSH si nici functia tiroidiana, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 si T3.

Tratamentul adjuvant

Studiul BIG 1-98

BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, in care peste 8000 paciente in postmenopauza cu neoplasm mamar cu receptori hormonali in stadiu incipient au fost alocate aleatoriu pentru urmatoarele tratamente:

A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani; B. letrozol, administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravietuirea fara boala (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul pana la metastaze la distanta (TMD), supravietuirea fara boala, cu manifestari la distanta (SFBMD), supravietuirea globala (SG), supravietuirea fara boala cu manifestari sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) si timpul pana la reaparitia neoplasmului mamar.

Rezultate privind eficienta la o mediana de urmarire de 26 si 60 luni

Datele din Tabelul 4 reflecta rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza datelor din bratele de tratament in monoterapie (A si B) si din cele doua brate de tratament, cu treceri de la un medicament la altul (C si D), la durata mediana de tratament de 24 luni si o durata mediana de urmarire de 26 luni-si la o durata mediana de tratament de 32 luni si o mediana de urmarire de 60 luni.

Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol si 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4 Analiza primara: Supravietuirea fara boala si globala, la o mediana de urmarire de 26 luni si la o mediana de urmarire de 60 luni (populatie in intentie de tratament)

RR = risc relativ; II = interval de incredere

1 testul Logrank, stratificat in functie de optiunea de randomizare si administrarea anterioara a chimioterapiei (da/nu)

2 Evenimente SFB: recidiva loco-regionala, metastaze la distanta, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primara (non-mamara), deces din orice cauza, fara niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

Rezultatele privind eficacitatea la o mediana de urmarire de 73 luni (numai analiza bratelor de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a eficientei monoterapiei cu letrozol in cadrul Analizei bratelor de monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) in comparatie cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediana a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentata in Tabelul 5.

Tabelul 5 Analizei bratelor de monoterapie: Supravietuirea fara boala si supravietuirea globala la o mediana de urmarire de 96 luni (populatie cu intentie de tratament)

1 testul Logrank, stratificat in functie de optiunea de randomizare si administrarea anterioara a chemoterapiei (da/nu)

2 Evenimente SFB: recidiva loco-regionala, metastaze la distanta, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primara (non-mamara), decesdin orice cauza, fara niciun evenimentanterior asociat neoplasmului.

3 Observatiile din bratul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol

Analiza tratamentelor secventiale (STA)

Analiza tratamentelor secventiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordeaza cea de-a doua problema primara a studiului BIG 1-98, si anume daca succesiunea administrarii tamoxifen si letrozol ar fi superioara administrarii acestor medicamente in monoterapie. Nu au existat diferente semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la alta terapie in ce priveste administrarea medicamentelor in monoterapie (Tabelul 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secventiale: Supravietuirea fara boala la administrarea letrozolului ca terapie endocrina de prima linie (populatia care a trecut la alta terapie in cadrul STA)

1 Definitia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primare non-mamara, dupa trecerea la alta terapie / dupa doi ani

2 Modificat de administrarea chimioterapiei

Nu au existat diferente semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD in oricare dintre STA din comparatiile pereche aferente randomizarii (Tabelul 7).

Tabelul 7 Analizele tratamentelor secventiale de la randomizare (STA-R) sau supravietuirea fara boala (ITT STA-populatie R)

1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu)

2 624 (40%) paciente au trecut selectiv la tratamentul cu letrozol, dupa deschiderea bratului de tratament cu tamoxifen in 2005

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat sa compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol si tamoxifen asupra densitatii minerale a oaselor (DMO) si profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate in postmenopauza fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmati de 3 ani cu administrare de letrozol.

Dupa 24 de luni, a existat o diferenta semnificativa din punct de vedere statistic in cadrul criteriului principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arata o reducere mediana cu 4,1% in bratul de tratament cu letrozol in comparatie cu o crestere mediana de 0,3% in bratul de tratament cu tamoxifen.

Nicio pacienta cu DMO initiala nomala nu a dezvoltat osteoporoza in anul 2 si numai 1 pacienta care suferea initial de osteoporoza (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoza in timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).

Rezultatele privind DMO totala in zona soldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombara, dar mai putin accentuate.

Nu a existat nicio diferenta semnificativa intre tratamente in ce priveste fracturile - 15% in bratul de tratament cu letrozol si 17% in bratul de tratament cu tamoxifen.

In bratul de tratament cu tamoxifen, mediana totala a concentratiilor plasmatice de colesterol a scazut cu 16% dupa 6 luni in comparatie cu valoarea initiala; s-a observat, de asemenea, o reducere similara la vizite ulterioare de pana la 24 de luni. In bratul de tratament cu letrozol, mediana totala a nivelurilor de colesterol a fost relativ stabila in timp, diferentele dintre cele 2 brate fiind statistic semnificative in favoarea tamoxifenului in orice moment.

Tratament adjuvant extins (MA-17)

Intr-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente in postmenopauza cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscuta care nu mai prezentau semne de boala dupa efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravietuirea fara boala, definita ca fiind intervalul dintre momentul randomizarii si prima aparitie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanta sau neoplasmului mamar contralateral.

Analiza primara efectuata la o mediana de urmarire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmarite cel putin 38 luni) a aratat ca letrozolul reduce semnificativ riscul recurentei neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; II 95% 0,45, 0,76 p=0,00003).

Beneficiul in favoarea letrozolului a fost observat indiferent de status-ul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenta semnificativa privind supravietuirea globala: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; II 95% 0,56, 1,19).

Ulterior, dupa prima analiza intermediara, studiul a continuat, fara a mai fi orb si a continuat in maniera deschisa, iar pacientele din bratul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o perioada de pana la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele, eligibile, din bratul de tratament cu placebo (fara boala, la continuarea studiului fara a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza finala a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediana a duratei de tratament de 31 de luni (intre 12 si 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.

Mediana duratei de tratament cu letrozol dupa trecere a fost de 40 de luni.

Analiza finala, efectuata la o mediana de urmarire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativa a riscului reaparitiei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.

Tabelul 8 Supravietuire fara boala si supravietuire globala (Populatie cu intentie modificata de tratament)

RR = Risc relativ; II = Interval de incredere

1 Cand studiul nu a mai fost orb in 2003, 1551 de paciente din bratul randomizat placebo (60% din totalul celor eligibile pentru trecerea la alta terapie – si anume cele fara imbolnavire) au trecut la letrozol la o mediana de 31 de luni dupa randomizare. Analizele prezentate aici ignora trecerea sub principiul intentiei de tratament.

2 Stratificat dupa stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici si chimioterapie adjuvanta prealabila.

3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravietuire fara boala: recurenta loco-regionala, metastaze la distanta sau neoplasm mamar contralateral.

4 Analiza exploratorie, cenzurarea timpilor de urmarire la data trecerii la alta terapie (daca are loc) in bratul placebo.

5 Mediana de urmarire 62 luni.

6 Mediana de urmarire pana la trecerea la alta terapie (daca are loc) 37 luni.

In cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasa, in care s-au administrat concomitent calciu si vitamina D, cresterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de baza au aparut la administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenta semnificativa din punct de vedere statistic a aparut la 2 ani si a fost observata la DMO totala in zona soldului (reducerea mediana a letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediana placebo cu 2,0%).

In sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenta semnificativa intre grupul letrozol si grupul placebo privind concentratiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fractie de lipide.

In substudiul privind calitatea vietii, nu au fost observate diferente semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricarui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult mai multe femei carora li s-a administrat letrozol decat cele carora li s-a administrat placebo au avut neplaceri (in general, in primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen – bufeuri si uscaciune vaginala. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei in ambele brate de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenta statistic semnificativa in favoarea placebo.

Tratament neo-adjuvant

A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar in postmenopauza, carora li s-a administrat in mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul initial, toate pacientele prezentau tumori in stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER si/sau PgR si niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibila pentru interventii chirurgicale cu conservare mamara. Pe baza evaluarii clinice, au existat 55% raspunsuri obiective in bratul de tratament in care s- a administrat letrozol comparativ cu 36% in bratul de tratament in care s-a administrat tamoxifen (p mai mic de 0,001). Aceste date au fost confirmate in mod consecvent de ecografii (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, p=0,04) si mamografii (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p mai mic de 0,001). In total, 45% dintre pacientele din grupul in care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre paciente din grupul in care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamara). In timpul unei perioade de tratament pre-operatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol si 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au inregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinica.

Tratamentul de prima intentie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol fata de administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de prima intentie in cazul femeilor in postmenopauza cu cancer mamar in stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului in ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (criteriul final principal de evaluare) si in ceea ce priveste raspunsul total obiectiv, timpul pana la esecul terapeutic si beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate in Tabelul 9.

Tabelul 9 Rezultate dupa o perioada de urmarire de 32 luni

Timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecventa de raspuns a fost semnificativ mai mare in cazul administrarii letrozolului, indiferent daca s-a administrat sau nu terapie antiestrogenica adjuvanta. Timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai lung in cazul administrarii letrozolului indiferent de localizarea principala a bolii. Mediana timpului pana la progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozolsi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care prezentau doar boala a tesuturilor moi si de 8,3 luni pentru letrozol si 4,6 luni in cazul administrarii tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.

Protocolul studiului a permis trecerea la celalalt tip de tratament in cazul progresiei bolii precum si retragerea din cadrul studiului. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament inceput a fost schimbat cu celalalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, dupa schimbare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediana a perioadei de tratament pana in momentul schimbarii a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) si 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).

Tratamentul de prima intentie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar in stadiu avansat a determinat o valoare mediana a supravietuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni in cazul utilizarii tamoxifenului (logrank test p=0,53, fara semnificatie). Lipsa unui avantaj terapeutic in cazul administrarii letrozolului asupra supravietuirii globale poate fi explicata datorita protocolului studiului care permite incrucisarea bratelor de tratament.

Tratament de a doua intentie

S-au efectuat doua studii clinice controlate, in care s-a a comparat administrarea a doua doze de letrozol (0,5 mg si 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv aminoglutetimidei la femei in postmenopauza cu cancer mamar in stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul pana la progresia bolii nu a fost diferit in mod semnificativ intre grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg si grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat diferente semnificative statistic in favoarea administrarii letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea acetatului de megestrol in ceea ce priveste rata raspunsului obiectiv tumoral total (24% fata de 16%, P=0,04) si timpul pana la esecul terapeutic (P=0,04). Supravietuirea totala nu a fost diferita intre cele 2 brate ale studiului (P=0,2).

In al doilea studiu, rata raspunsului terapeutic nu a fost diferita semnificativ intre grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol si cel la care s-a administrat aminoglutetimida (P=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei in ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (P=0,008), timpul pana la esecul terapeutic (P=0,003) si supravietuirea totala (P=0,002).

Neoplasm mamar la pacienti barbati

Nu a fost studiata utilizarea letrozolului la barbati cu neoplasm mamar.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Letrozolul este absorbit rapid si complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absoluta: 99,9%). Alimentele scad usor viteza absorbtiei (valoarea mediana a tmax: 1 ora in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore in cazul administrarii dupa masa; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar, respectiv, 98,7±18,6 nmol/l in cazul administrarii dupa masa), dar marimea absorbtiei (ASC) nu este modificata. Efectul minor asupra vitezei de absorbtie nu este considerat a fi relevant clinic si, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distributie

Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, in principal de albumine (55%). Concentratia letrozolului in eritrocite este de 80% din cea plasmatica. Dupa administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasma este data de compusul netransformat. Expunerea sistemica la metaboliti este deci redusa. Letrozolul este distribuit rapid si extensiv in tesuturi. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformare

Clearance-ul metabolic pana la obtinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principala de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 si 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile sa transforme letrozolul in acest metabolit. Formarea de metaboliti minori neidentificati si excretia directa renala si in materiile fecale joaca doar un rol minor in eliminarea totala a letrozolului. In interval de 2 saptamani dupa administrarea a 2,5 mg letrozol 14C la voluntare sanatoase in postmenopauza, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regasita in urina si 3,8 ± 0,9% in materiile fecale. Cel putin 75% din radioactivitatea regasita in urina de pana la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doza) a fost atribuita metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliti neidentificati si 6% letrozolului nemodificat.

Eliminare

Timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 2 zile. Dupa administrarea zilnica a 2,5 mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate dupa 2- 6 saptamani. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decat concentratia realizata dupa administrarea unei singure doze de 2,5 mg si sunt de 1,5-2 ori mai mari decat valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentratiei realizate dupa administrarea unei

singure doze, indicand o usoara neliniaritate in farmacocinetica letrozolului dupa administrarea zilnica a 2,5 mg. Deoarece concentratiile plasmatice constante sunt mentinute in timp, se poate concluziona ca nu are loc o acumulare continua de letrozol.

Linearitate/non-linearitate

Farmacocinetica letrozolului a fost propotionala cu doza dupa administrarea de doze orale unice de pana la 10 mg (interval de dozare : 0,01 pana la 30 mg) si dupa administrarea de doze zilnice de pana la 1,0 mg (interval de dozare : 0,1 pana la 5 mg). Dupa administrarea unei doze orale unice de 30 mg, a avut loc o crestere usor supraproportionala a valorii ASC. Probabil ca supraproportionalitatea dozei est