Emanera, 40mg, 28 capsule gastrorezistente, KRKA

Indicatii
Emanera capsule este indicat la adulti pentru:

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE):

tratamentul esofagitei erozive de reflux;

tratamentul de lunga durata al pacientilor cu esofagita vindecata, pentru prevenirea recidivei;

tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE).

In asociere cu o schema terapeutica antibacteriana adecvata pentru eradicarea Helicobacter pylori si:
vindecarea ulcerului duodenal asociat infectiei cu Helicobacter pylori;

prevenirea recidivelor ulcerelor gastro-duodenale la pacientii cu ulcere asociate infectiei cu

Helicobacter pylori.

Pacientii care necesita terapie continua cu AINS:
vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS;

prevenirea ulcerelor gastrice si duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacientii cu risc.

Tratamentul de lunga durata, dupa prevenirea resangerarilor din ulcerele gastro-duodenale indusa prin administrare i.v. Tratamentul sindromului Zollinger Ellison
Emanera este indicata la adolescenti cu varsta peste 12 ani pentru:

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE):
tratamentul esofagitei erozive de reflux;

tratamentul de lunga durata al pacientilor cu esofagita vindecata, pentru prevenirea recidivei;

tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

In asociere cu alte antibiotice pentru tratamentul ulcerului duodenal determinat de Helicobacter pylori.

Dozaj
Doze Adulti

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE):
tratamentul esofagitei erozive de reflux

40 mg o data pe zi timp de 4 saptamani

Se recomanda un tratament aditional de 4 saptamani pentru pacientii la care esofagita nu a fost vindecata sau care au simptome persistente.

tratamentul de lunga durata al pacientilor cu esofagita vindecata, pentru prevenirea recidivei

20 mg o data pe zi.

tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

20 mg o data pe zi, la pacientii fara esofagita. Daca nu s-a obtinut controlul simptomelor dupa 4 saptamani, pacientul trebuie investigat suplimentar. Dupa ce simptomele s-au ameliorat, un control al simptomelor ulterioare poate fi obtinut utilizand 20 mg pe zi. La adulti, poate fi utilizata la cerere o schema de administrare cu 20 mg pe zi, la nevoie. La pacientii tratati cu AINS cu risc de a dezvolta ulcere gastrice si duodenale, controlul simptomelor ulterioare utilizand o schema de administrare la cerere nu este recomandata.

In asociere cu o schema terapeutica antibacteriana adecvata pentru eradicarea Helicobacter pylori si:
vindecarea ulcerului duodenal asociat infectiei cu Helicobacter pylori

prevenirea recurentei ulcerelor gastro-duodenale la pacientii cu ulcere asociate infectiei cu Helicobacter pylori

20 mg Emanera cu 1 g amoxicilina si 500 mg claritromicina, toate de doua ori pe zi timp de 7 zile.

Pacienti care necesita tratament continuu cu AINS - Vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS
Doza uzuala este de 20 mg o data pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 saptamani.

- Prevenirea ulcerelor gastrice si duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacientii cu risc

20 mg o data pe zi.

Tratamentul de lunga durata, dupa prevenirea resangerarilor din ulcerele gastro-duodenale, indusa prin administrare i.v.
40 mg o data pe zi, timp de 4 saptamani de la prevenirea resangerarilor din ulcerele gastro-duodenale indusa prin administrare i.v.

Tratament sindromului Zollinger Ellison
Doza initiala recomandata este de 40 mg Emanera, de doua ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustata individual si tratamentul continuat atata timp cat este indicat clinic. In functie de datele clinice disponibile, majoritatea pacientilor pot fi controlati cu doze cuprinse intre 80 si 160 mg esomeprazol zilnic. Cu doze peste 80 mg pe zi, doza trebuie divizata si administrata de doua ori pe zi.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Ajustarea dozei nu este necesara la pacientii cu insuficienta renala. Datorita experientei limitate la pacientii cu insuficienta renala severa, acesti pacienti trebuie tratati cu atentie (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Ajustarea dozei nu este necesara la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa, nu trebuie depasita o doza maxima de 20 mg Emanera comprimate (vezi pct. 5.2).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici.

Copii si adolescenti
Adolescenti cu varsta peste 12 ani

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

tratamentul esofagitei erozive de reflux: 40 mg o data pe zi timp de 4 saptamani.

Se recomanda un tratament suplimentar de 4 saptamani pentru pacientii la care esofagita nu a fost vindecata sau care au simptome persistente.

tratamentul pe termen lung al pacientilor cu esofagita vindecata pentru prevenirea recurentei 20 mg o data pe zi.

tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE): 20 mg o data pe zi, la pacientii fara esofagita.

Daca nu s-a obtinut controlul simptomelor dupa 4 saptamani, pacientul trebuie investigat suplimentar. Dupa ce simptomele s-au ameliorat, un control al simptomelor ulterioare poate fi obtinut utilizand 20 mg pe zi.

Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de infectia cu Helicobacter pylori

Atunci cand se alege o schema de terapie asociata, trebuie luate in considerare ghidurile oficiale nationale, regionale si locale cu privire la rezistenta bacteriana, durata tratamentului (cel mai frecvent 7 zile dar uneori de pana la 14 zile) si utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene. Tratamentul trebuie supervizat de un medic specialist.

Dozele recomandate sunt:

Copii cu varsta sub 12 ani
Emanera nu trebuie utilizat la copii cu varsta mai mica de 12 ani, deoarece nu exista date disponibile. Mod de administrare

Capsulele trebuie inghitite intregi, cu o cantitate de apa. Capsulele nu trebuie mestecate sau sfaramate. Nu inghititi capsula desicanta din flacon.

Pentru pacientii cu dificultati la inghitire, capsulele pot fi deschise si peletele pot fi dispersate in jumatate de pahar cu apa plata. Nu trebuie utilizate alte lichide, deoarece invelisul enteric se poate dizolva. Apa cu pelete se bea imediat sau in decurs de 30 de minute. Se clateste paharul cu jumatate de pahar cu apa si se bea. Peletele nu trebuie mestecate sau sfaramate.

Pentru pacientii care nu pot inghiti, capsulele pot fi deschise si peletele pot fi dispersate in apa plata si administrate printr-o sonda gastrica. Este important sa se verifice cu atentie dimensiunile seringii si ale sondei inainte de utilizare.(vezi pct. 6.6).

Capsula desicanta din flacon nu este comestibila si nu trebuie inghitita.

Contraindicatii
Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa, benzimidazoli substituiti sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Administrarea concomitenta a esomeprazolului cu nelfinavir este contraindicata (vezi pct. 4.5).

Atentionari
In prezenta oricarui simptom de alarma (de exemplu, pierdere in greutate neintentionata semnificativa, varsaturi recurente, disfagie, hematemeza sau melena) si cand se suspecteaza sau este confirmata prezenta unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu Emanera poate ameliora simptomele si intarzia diagnosticul.

Utilizarea pe termen lung

Pacientii cu tratament de lunga durata (in special cei tratati pentru mai mult de 1 an) trebuie monitorizati la intervale constante.

Tratament la cerere

Pacientii cu tratament la cerere trebuie instruiti sa se adreseze medicului daca simptomele isi modifica caracteristicile.

Eradicarea Helicobacter pylori

Cand se prescrie esomeprazol pentru eradicarea Helicobacter pylori trebuie avute in vedere interactiunile posibile dintre toate componentele triplei terapii. Claritromicina este un inhibitor potent al enzimei CYP3A4 si contraindicatiile si interactiunile medicamentoase ale claritromicinei trebuie avute in vedere cand se utilizeaza terapia tripla la pacientii tratati concomitent cu alte medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.

Infectii gastro-intestinale

Tratamentul cu inhibitori de pompa de protoni poate duce la o usoara crestere a riscului infectiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella si Campylobacter (vezi pct. 5.1).

Absorbtia vitaminei B12

Esomeprazolul, ca toate medicamentele care blocheaza secretia acida, poate reduce absorbtia vitaminei B12 (ciancobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie sa fie luat in considerare la pacientii cu rezerve reduse sau cu factori de risc pentru o absorbtie redusa a vitaminei B12 in terapia pe termen lung.

Hipomagnezemie

S-a raportat aparitia de hipomagneziemie severa la pacientii tratati cu medicamente inhibitoare de pompa de protoni (IPP) precum esomeprazol, timp de cel putin trei luni si in majoritatea cazurilor timp de un an. Pot aparea manifestari grave ale hipomagneziemiei, precum fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameteli, aritmii ventriculare, insa aceste manifestari pot avea un debut insidios si pot fi trecute cu vederea. La pacientii afectati, in majoritatea cazurilor, simptomele de hipomagneziemie s-au ameliorat dupa inceperea tratamentului cu magneziu si incetarea administrarii IPP.

In cazul pacientilor la care se anticipeaza un tratament de lunga durata, sau al celor carora li se administreaza IPP impreuna cu digoxina sau alte medicamente care pot determina aparitia hipomagneziemiei (de exemplu diuretice), profesionistii in domeniul sanatatii trebuie sa aiba in vedere determinarea concentratiei de magneziu inaintea inceperii tratamentului cu IPP si periodic, in timpul tratamentului.

Riscul de fractura

Administrarea de medicamente inhibitoare de pompa de protoni (IPP), in special in doze mari si pe perioade indelungate (peste 1 an) poate creste moderat riscul de fractura de sold, fractura radio- carpiana si de coloana vertebrala predominant la pacientii varstnici sau la pacientii cu alti factori de risc cunoscuti. Studiile observationale indica faptul ca medicamentele inhibitoare de pompa de protoni pot determina cresterea cu 10-40% a riscului de fracturi. In anumite cazuri, respectiva crestere a riscului de fracturi este determinata de alti factori de risc. Pacientii cu risc de osteoporoza trebuie tratati conform ghidurilor clinice curente si trebuie sa beneficieze de un aport adecvat de vitamina D si calciu.

Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)

Utilizarea inhibitorilor de pompa de protoni (IPP) este asociata cu cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat subacut (LECS). Daca apar leziuni, in special in zonele expuse razelor solare, si sunt insotite de artralgie, pacientul trebuie sa se adreseze medicului, care trebuie sa ia in considerare intreruperea tratamentului cu Emanera. Aparitia LECS dupa un tratament anterior cu un PPI, poate creste riscul aparitiei LECS si cu alti IPP.

Combinatii cu alte medicamente

Nu este recomandata administrarea concomitenta a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). Daca se considera ca administrarea concomitenta a atazanavirului cu un inhibitor de pompa de protoni este inevitabila, se recomanda o monitorizare clinica atenta in asociere cu o crestere a dozei de atazanavir pana la 400 mg cu 100 mg ritonavir; doza de 20 mg esomeprazol nu trebuie depasita.

Esomeprazolul este un inhibitor CYP2C19. Cand se incepe sau se termina tratamentul cu esomeprazol, potentialul pentru interactiuni cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 ar trebui luat in considerare.

A fost observata o interactiune intre clopidogrel si esomeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanta clinica a acestei interactiuni este incerta. Ca masura de precautie, utilizarea de esomeprazol si clopidogrel ar trebui sa fie evitata.

Cand esomeprazolul se prescrie in tratament la cerere, trebuie luate in considerare implicatiile asupra interactiunilor cu alte medicamente, datorita fluctuatiilor concentratiilor plasmatice ale esomeprazolului (vezi pct. 4.5).

Interferenta cu testele de laborator

Cresterea valorilor Cromatograninei A (CgA) poate interfera cu investigatiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita aceasta interferenta, tratamentul cu Emanera trebuie oprit temporar pentru cel putin 5 zile inainte de evaluarea CgA. In cazul in care concentratiile plasmatice de CgA si

gastrina nu s-au intors la nivelul de referinta dupa determinarea initiala, testele trebuie repetate la 14 zile dupa intreruperea tratamentului cu inhibitor al pompei de protoni.

Emanera contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a sucrazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Efecte ale esomeprazolului asupra farmacocineticii altor medicamente
Inhibitori ai proteazei

S-a raportat faptul ca omeprazolul interactioneaza cu unii inhibitori ai proteazei. Importanta clinica si mecanismele din spatele acestor interactiuni raportate nu este intotdeauna cunoscuta. Cresterea pH- ului gastric in timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbtia inhibitorilor proteazei. Alte mecanisme posibile de interactiune sunt prin inhibarea CYP2C19.

Pentru atazanavir si nelfinavir, s-a raportat scaderea valorilor serice la administrarea concomitenta cu omeprazol, motiv pentru care nu este recomandata administrarea lor concomitenta. Administrarea concomitenta de omeprazol (40 mg o data pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sanatosi a determinat o reducere substantiala a expunerii la atazanavir (o scadere de aproximativ 75% a ASC, Cmax si Cmin). Cresterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitenta a omeprazolului (20 mg) cu atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sanatosi a evidentiat o scadere cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir fata de expunerea observata la administrarea atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o data pe zi fara administrare de omeprazol 20 mg. Administrarea concomitenta a omeprazolului (40 mg) a redus valoarea medie a ASC , Cmax si Cmin pentru nelfinavir cu 36–39% si valoarea medie a ASC, Cmax si Cmin pentru metabolitul activ farmacologic M8 a fost redusa cu 75-92%. Datorita efectelor farmacodinamice si proprietatilor farmacocinetice similare ale omeprazolului si esomeprazolului, administrarea concomitenta a esomeprazolului cu atazanavir nu este recomandata (vezi pct 4.4) si cu nelfinavir este contraindicata (vezi pct 4.3).

Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) s-a raportat cresterea valorilor serice (80- 100%) in timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg). Tratamentul cu omeprazol 20 mg nu a avut efect asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) si amprenavir (administrat concomitent cu ritonavir). Tratamentul cu esomeprazol 20 mg o data pe zi nu a avut efect asupra expunerii la amprenavir (cu sau fara administrare concomitenta de ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg nu a avut efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir).

Metotrexat

Atunci cand este administrat impreuna cu inhibitori de pompa de protoni (IPP), la unii pacienti s-a raportat o crestere a concentratiilor plasmatice de metotrexat. Intreruperea temporara a administrarii esomeprazolului poate fi luata in considerare, in cazul administrarii de doze mari de metotrexat.

Tacrolimus

S-a raportat ca administrarea concomitenta de esomeprazol creste concentratiile plasmatice de tacrolimus. Este necesara instituirea unei monitorizari intense a concentratiilor plasmatice de tacrolimus, precum si a functiei renale (clearance-ul creatininei) si, la nevoie, trebuie ajustata doza de tacrolimus.

Medicamente cu absorbtie dependenta de pH

Supresia aciditatii gastrice in timpul tratamentului cu esomeprazol si alti inhibitori ai pompei de protoni (IPP), poate determina scaderea sau cresterea absorbtiei medicamentelor cu o absorbtie dependenta de pH-ul gastric. Absorbtia medicamentelor precum ketoconazol, itraconazol si erlotinib poate scadea, iar absorbtia digoxinei poate creste in timpul tratamentului cu esomeprazol. Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) si digoxina la subiectii sanatosi, a determinat o crestere a biodisponibilitatii digoxinei cu 10% (pana la 30% la doi din zece subiecti). Toxicitatea digoxinei a fost

rareori raportata. Cu toate acestea, este necesara prudenta cand esomeprazolul este administrat in doze mari la pacientii varstnici. Monitorizarea terapeutica a digoxinei trebuie intensificata.

Medicamente metabolizate de catre enzima CYP2C19

Esomeprazolul inhiba CYP2C19, enzima principala implicata in metabolizarea esomeprazolului. Prin urmare, cand esomeprazol este administrat concomitent cu medicamente metabolizate de catre enzima CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, etc, concentratiile plasmatice ale acestor medicamente pot creste si poate fi necesara o reducere a dozei. Acest lucru trebuie luat in considerare, in special, cand se prescrie esomeprazol pentru tratamentul la cerere.

Diazepam

Administrarea concomitenta a 30 mg esomeprazol a determinat o scadere cu 45% a clearance-ului diazepamului, substrat al CYP2C19.

Fenitoina

Administrarea concomitenta a 40 mg esomeprazol a determinat o crestere cu 13% a concentratiilor plasmatice minime ale fenitoinei, la pacientii epileptici.

Se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale fenitoinei cand tratamentul cu esomeprazol este initiat sau intrerupt.

Voriconazol

Omeprazolul (40 mg o data pe zi) a crescut Cmax si ASCτ a voriconazolului (un substrat CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%.

Cilostazol

Omeprazolul, ca si esomeprazolul, actioneaza ca inhibitori ai CYP2C19. Intr-un studiu incrucisat, omeprazolul administrat in doze de 40 mg la subiectii sanatosi, a determinat cresterea Cmax si ASC a cilostazolului cu 18% si, respectiv, 26%, iar unul dintre metabolitii sai activi, cu 29% si, respectiv, 69%.

Cisaprida

La voluntarii sanatosi, administrarea concomitenta a 40 mg esomeprazol a determinat o crestere cu 32% a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si o prelungire cu 31% a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2), dar nu si o crestere semnificativa a concentratiilor plasmatice maxime pentru cisaprida. Prelungirea usoara a intervalului QT observata dupa administrarea cisapridei in monoterapie nu a fost prelungita suplimentar cand cisaprida s-a administrat concomitent cu esomeprazolul (vezi si pct. 4.4).

Warfarina

Administrarea concomitenta a 40 mg esomeprazol la pacientii tratati cu warfarina in cadrul unui studiu clinic, a aratat ca timpii de coagulare se aflau in intervalul valorilor normale.

Totusi, dupa punerea pe piata a medicamentului, in timpul tratamentului concomitent, au fost raportate cateva cazuri izolate de INR crescut, semnificative clinic. Se recomanda monitorizarea pacientilor la initierea si intreruperea tratamentului concomitent cu esomeprazol, pe parcursul tratamentului cu warfarina sau cu alti derivati cumarinici.

Clopidogrel

Rezultatele din studiile clinice la indivizii sanatosi au evidentiat interactiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) intre clopidogrel (300 mg ca doza de initiere urmata de 75 mg/zi) si esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orala) determinand scaderea expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului in medie cu 40% si o scadere a inhibarii plachetare maxime (induse de ADP) cu 14% .

Intr-un studiu clinic la indivizii sanatosi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost scazuta cu aproximativ 40% atunci cand o combinatie de doze fixe de 20 mg esomeprazol + acid acetilsalicilic (ASA) 81 mg a fost administrata impreuna cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel

administrat singur. Cu toate acestea, valorile maxime de inhibitie a agregarii pachetare (induse de ADP) la acesti indivizi au fost similare in ambele grupuri.

In studiile observationale si clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicatiile clinice ale acestei interactiuni farmacocinetica/farmacodinamie in ceea ce priveste evenimentele cardiovasculare majore. Ca masura de precautie, utilizarea concomitenta de esomeprazol si clopidogrel trebuie sa fie descurajata.

Medicamente investigate fara interactiuni relevante clinic

Amoxicilina si chinidina

S-a demonstrat ca esomeprazolul nu are efecte relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii amoxicilinei sau chinidinei.

Naproxen sau rofecoxib

Studiile care au evaluat administrarea concomitenta a esomeprazol si naproxen sau rofecoxib nu au identificat interactiuni farmacocinetice relevante clinic in timpul studiilor pe termen scurt.

Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului
Inhibitorii CYP2C19 si/sau CYP3A4

Esomeprazolul este metabolizat de catre CYP2C19 si CYP3A4. Administrarea concomitenta a esomeprazolului cu alt inhibitor al CYP3A4, claritromicina (500 mg de doua ori pe zi), a determinat o dublare a expunerii (ASC) la esomeprazol. Administrarea concomitenta a esomeprazolului cu un inhibitor concomitent al CYP2C19 si CYP3A4 poate duce la o crestere mai mare decat dublul

expunerii la esomeprazol. Inhibitorul CYP2C19 si CYP3A4, voriconazol, a crescut ASC pentru τ omeprazol cu 280%. Ajustarea dozei de esomeprazol nu este de obicei necesara in niciuna dintre aceste situatii. Totusi, trebuie luata in considerare ajustarea dozelor in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica severa si in cazul indicatiei de tratament de lunga durata.

Medicamente inductoare ale CYP2C19 si/sau CYP3A4

Substantele active cunoscute ca inductoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 sau ale ambelor (cum sunt rifampicina si sunatoarea (Hypericum perforatum)) pot duce la scaderea concentratiilor plasmatice de esomeprazol, prin cresterea ratei de metabolizare a esomeprazolului.

Copii si adolescenti

Studii de interactiune au fost realizate numai la adulti.

Sarcina

Pentru esomeprazol, datele clinice privind sarcinile expuse sunt insuficiente. Studiile la animale cu esomeprazol nu au indicat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra dezvoltarii embrionare sau fetale

Studiile la animale cu amestecul racemic nu au indicat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, nasterii sau dezvoltarii postnatale.

In cazul amestecului racemic de omeprazol, datele dintr-un numar mare de sarcini expuse, din cadrul unor studii epidemiologice, nu au indicat aparitia malformatiilor sau a efectelor fetotoxice.

Medicamentul va fi prescris cu prudenta la femeia gravida.

Conform unui numar moderat de date privind femeile gravide (intre 300-1000 de rezultate obtinute la gravide), nu s-au evidentiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale esomeprazolului.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca esomeprazol se excreta in laptele uman.

Nu exista suficiente informatii in ceea priveste efectul esomeprazolului la sugari/copii. Esomeprazol nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Studiile la animale cu un amestec racemic de omeprazol administrat oral nu au evidentiat efecte directe asupra fertilitatii.

Condus auto
Esomeprazolul are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot sa apara reactii adverse cum sunt ameteala (mai putin frecvente) si tulburari de vedere (rare) (vezi pct. 4.8). Daca aceste reactii adverse apar, pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cefaleea, durerea abdominala, diareea si greata sunt cele mai frecvent raportate reactii adverse din studiile clinice (de asemenea si dupa punerea pe piata). Suplimentar, profilul de siguranta este similar pentru diferite forme famaceutice, indicatii terapeutice, grupe de varsta si grupe de pacienti. Nu s-a identificat o relatie intre doza administrata si reactiile adverse.

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel:

Urmatoarele reactii adverse la medicament au fost identificate sau suspectate in cadrul programelor de studii clinice pentru esomeprazol si dupa punerea pe piata a medicamentului. Niciuna dintre aceste reactii adverse nu s-a demonstrat ca depinde de doza. Reactiile adverse se clasifica in urmatoarele grupe, in functie de frecventa:

Foarte frecvente (≥1/10)

- Frecvente (≥1/100 si mai mic decat 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic decat 1/100)

- Rare (≥1/10000 si mai mic decat 1/1000)

Foarte rare (mai mic decat 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Exista experienta limitata referitoare la supradozajul intentionat. Simptomele descrise in legatura cu doza de 280 mg au fost simptome gastro-intestinale si slabiciune. Administrarea de doze unice de 80 mg esomeprazol a ramas fara urmari negative.

Nu se cunoaste un antidot specific. Esomeprazol se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si, ca urmare, nu este usor/rapid dializabil. Similar oricarui alt caz de supradozaj, tratamentul trebuie sa fie simptomatic si trebuie utilizate masuri generale de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru afectiuni determinate de secretia gastrica acida; inhibitori de pompa de protoni, codul ATC: A02BC05.

Esomeprazol este izomerul S- al omeprazolului si reduce secretia acida gastrica printr-un mecanism de actiune tintit specific. Este un inhibitor specific al pompei acide din celulele parietale. Ambii izomeri S- si R- ai omeprazolului au activitate farmacodinamica similara.

Mecanism de actiune

Esomeprazolul este o baza slaba si este concentrat si convertit in forma activa in mediul puternic acid din canaliculii secretorii ai celulei parietale, unde inhiba enzima ATP-aza H+, K+, enzima care reprezinta pompa de acid si inhiba atat secretia acida bazala cat si secretia acida provocata.

Efecte farmacodinamice

Dupa administrarea orala a unor doze de 20 mg si 40 mg esomeprazol, efectul apare in decurs de o ora. Dupa administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o data pe zi timp de 5 zile, valoarea medie a secretiei maxime de acid dupa stimularea cu pentagastrina scade cu 90% cand este masurata la 6-7 ore dupa administrarea dozei in cea de-a cincea zi.

Dupa cinci zile de administrare orala a unor doze de 20 mg si 40 mg esomeprazol, s-a mentinut un pH gastric peste 4 pentru un timp mediu de 13 ore si 17 ore, respectiv peste 24 de ore la pacientii cu boala

de reflux gastro-esofagian simptomatica. Procentul de pacienti la care s-a mentinut pH-ul intragastric peste 4 pentru cel putin 8, 12, respectiv 16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol

20 mg. Procentele corespunzatoare pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.

Utilizand ASC ca parametru inlocuitor pentru concentratia plasmatica, s-a evidentiat o relatie intre inhibarea secretiei acide si timpul de expunere.

Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol in doza de 40 mg apare la aproximativ 78% dintre pacienti dupa 4 saptamani si 93% dupa 8 saptamani.

O saptamana de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat de doua ori pe zi si antibiotice adecvate, determina eradicarea cu succes a H.pylori la aproximativ 90% dintre pacienti.

In cazul ulcerelor duodenale necomplicate, dupa administrarea timp de o saptamana a terapiei de eradicare, nu este necesara administrarea ulterioara de medicamente antisecretorii in monoterapie pentru vindecarea efectiva a ulcerului si ameliorarea simptomelor.

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacientii cu ulcer gastro-duodenal hemoragic confirmat endoscopic clasificat Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv 10%) au fost distribuiti randomizat pentru tratament cu esomeprazol solutie perfuzabila (n=375) sau placebo (n=389). Dupa hemostaza endoscopica, pacientilor li s-a administrat esomeprazol 80 mg, sub forma de perfuzie intravenoasa timp de 30 minute, urmata de perfuzie continua a 8 mg pe ora, sau placebo, timp de 72 ore. Dupa o perioada initiala de 72 ore, tuturor pacientilor li s-a administrat intr-un studiu deschis 40 mg esomeprazol pe cale orala, timp de 27 zile, pentru supresie acida. Procentul de reaparitie a hemoragiei dupa 3 zile a fost de 5,9% in grupul tratat cu esomeprazol, comparativ cu 10,3% in grupul tratat cu placebo. La 30 zile dupa tratament, procentul de reaparitie a hemoragiei in grupul tratat cu esomeprazol a fost de 7,7%, fata de 13,6% in grupul tratat cu placebo.

In timpul tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentratia plasmatica a gastrinei creste ca raspuns la scaderea secretiei acide. De asemenea, datorita scaderii secretiei gastrice, creste si CgA. Cresterea concentratiilor CgA poate interfera cu rezultatele testelor pentru identificarea tumorilor neuroendocrine. Datele disponibile publicate sugereaza ca tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie intrerupt intr-un interval de 5 zile si 2 saptamani inainte de masuratorile CgA. Acest lucru permite nivelurilor GCA, care pot fi fals crescute in urma tratamentului cu IPP, sa revina la nivelul de referinta.

In timpul tratamentului de lunga durata cu esomeprazol, la pacienti adulti si copii s-a observat o crestere a numarului de celule enterocromafine, posibil in relatie cu cresterea concentratiilor plasmatice ale gastrinei. Aceasta observatie se considera a nu fi semnificativa clinic.

In timpul tratamentului de lunga durata cu medicamente antisecretorii administrate oral, s-a raportat aparitia chisturilor glandulare gastrice, cu o frecventa intrucatva crescuta. Aceste modificari reprezinta o consecinta fiziologica a inhibarii pronuntate a secretiei acide, sunt benigne si par a fi reversibile.

Scaderea aciditatii gastrice, datorata unor cauze diverse, inclusiv prin administrarea inhibitorilor de pompa de protoni, determina cresterea numarului de bacterii rezidente din tractul gastro-intestinal. Tratamentul cu inhibitorii de pompa de protoni poate duce la cresterea usoara a riscului de aparitie a infectiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella si Campylobacter si, la pacientii spitalizati, posibil si Clostridium difficile.

Eficacitate clinica

In doua studii in care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun in vindecarea ulcerelor gastrice la pacientii care utilizeaza AINS, incluzand inhibitorii selectivi ai COX-2.

In doua studii cu comparator placebo esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun in prevenirea aparitiei ulcerelor gastrice si duodenale la pacientii care utilizeaza AINS (cu varsta peste 60 de ani si/sau cu ulcer in antecedente), incluzand inhibitorii selectivi ai COX-2.

Copii si adolescenti

Intr-un studiu efectuat la copii si adolescenti cu boala de reflux gastroesofagian (cu varsta mai mica de 1 si pana la 17 ani) carora li s-a administrat tratament de lunga durata cu IPP, la 61% dintre copii a aparut o usoara hiperplazie a celulelor ECL, fara semnificatie clinica cunoscuta si fara evolutie spre gastrita atrofica sau tumori carcinoide.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Esomeprazolul este instabil in mediu acid si se administreaza pe cale orala sub forma de granule enterosolubile. Conversia in vivo la izomerul R- este neglijabila. Absorbtia esomeprazolului este rapida; concentratiile plasmatice maxime apar la 1-2 ore dupa administrarea dozei. Biodisponibilitatea absoluta este de 64% dupa o doza unica de 40 mg si creste la 89%, dupa administrarea de doze unice zilnice repetate. Valorile corespunzatoare pentru 20 mg esomeprazol sunt 50%, respectiv 68%.

Ingestia de alimente intarzie si scade absorbtia esomeprazolului, cu toate ca acest lucru nu influenteaza semnificativ efectul esomeprazolului asupra aciditatii gastrice.

Distributie

Volumul aparent de distributie la starea de echilibru la subiectii sanatosi este de aproximativ 0,22 l/kg. Esomeprazolul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 97%.

Metabolizare

Esomeprazolul este complet metabolizat prin intermediul sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP). Cea mai mare parte a metabolizarii esomeprazolului depinde de forma polimorfa a enzimei CYP2C19 care raspunde de formarea metabolitilor hidroxil- si dimetil esomeprazol. Restul depinde de o alta izoforma specifica CYP3A4, responsabila pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit plasmatic.

Eliminare

Parametrii de mai jos reflecta, in principal, proprietatile farmacocinetice la persoanele care au enzima CYP2C19 functionala, denumiti metabolizatori extensivi.

Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/ora dupa administrarea unei doze unice si de aproximativ 9 l/ora dupa administrari repetate. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 1,3 ore dupa administrarea de doze unice zilnice repetate. Esomeprazol este eliminat complet din plasma intre administrari fara nicio tendinta de acumulare in timpul administrarii zilnice unice.

Metabolitul principal al esomeprazol nu are niciun efect asupra secretiei gastrice acide. Aproximativ 80% dintr-o doza orala de esomeprazol se excreta ca metabolit in urina, iar restul prin materiile fecale. Mai putin de 1% din compusul de baza se regaseste in urina.

Linearitate/non-elinearitate

Proprietatile farmacocinetice ale esomeprazolului au fost studiate la doze de pana la 40 mg administrate de doua ori pe zi. Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp creste dupa administrari repetate de esomeprazol. Aceasta crestere este dependenta de doza si determina o crestere mai mult decat proportionala cu doza a ASC, dupa administrari repetate. Aceasta dependenta de doza si timp se datoreaza unei scaderi a metabolizarii la primul pasaj hepatic si clearance-ului sistemic, ca urmare, probabil, a inhibarii enzimei CYP2C19 de catre esomeprazol si/sau metabolitul sau, sulfona.

Grupe speciale de pacienti

Metabolizatori cu activitate enzimatica lenta

Aproximativ 2,9±1,5% din populatie nu prezinta enzima CYP2C19 functionala si se numesc metabolizatori lenti. La aceste persoane, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizata, in principal, de catre CYP3A4. Dupa administrarea de doze unice zilnice repetate a 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp a fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii lenti decat la subiectii cu enzima CYP2C19 functionala (metabolizatorii rapizi). Media concentratiilor plasmatice maxime a inregistrat o crestere cu aproximativ 60%. Aceste date nu au relevanta asupra dozajului esomeprazolului.

Sex

Dupa o doza unica de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei decat la barbati. Nu se observa diferente intre sexe dupa administrarea repetata de doze zilnice unice. Aceste date nu au relevanta asupra dozajului esomeprazolului.

Insuficienta hepatica

Metabolizarea esomeprazolului la pacientii cu disfunctie hepatica usoara pana la moderata poate fi afectata. Rata metabolizarii este scazuta la pacientii cu disfunctie hepatica severa, determinand dublarea

ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp a esomeprazolului. Ca urmare, nu trebuie depasita o doza maxima de 20 mg, la pacientii cu disfunctie severa.

Esomeprazolul sau metabolitii sai principali nu prezinta tendinta de acumulare la administrarea unei doze zilnice unice.

Insuficienta renala

Nu s-au efectuat studii la pacientii cu functie renala redusa. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru excretia metabolitilor esomeprazolului, dar nu si pentru eliminarea compusului parental, nu se asteapta ca metabolizarea esomeprazolului sa fie modificata la pacientii cu insuficienta renala.

Pacientii varstnici

Metabolizarea esomeprazolului nu se modifica semnificativ la subiectii varstnici (cu varsta cuprinsa intre 71-80 ani).

Copii si adolescenti

Adolescenti cu varsta intre 12 si 18 ani
Dupa administrarea de doze repetate de 20 mg si 40 mg esomeprazol, expunerea totala (ASC) si timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime a medicamentului (tmax), la adolescenti cu varsta intre 12 si 18 ani, au fost similare cu a celor de la adulti, pentru ambele doze de esomeprazol.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind farmacologia sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, potentialul carcinogen si toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltare.

Reactiile adverse neobservate in studiile clinice, dar semnalate la animale la valori ale expunerii similare cu cele clinice si cu posibila relevanta pentru utilizarea clinica, au fost urmatoarele: Studiile de carcinogeneza efectuate la sobolan cu amestec racemic, au evidentiat o hiperplazie a celulelor enterocromafine gastrice si tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la sobolan au fost rezultatul unei hipergastrinemii sustinute si pronuntate, secundara productiei reduse de acid gastric si au fost observate dupa tratamentul de lunga durata la sobolan, cu inhibitori ai secretiei acide gastrice.