Enap 1.25mg/ml, 5 fiole, KRKA

Indicatii

Hipertensiune arteriala, in cazul in care tratamentul oral nu este posibil.

Dozaj

Doze

Doza trebuie individualizata in functie de profilul pacientului (vezi pct 4.4) si de raspunsul tensiunii arteriale.

Adulti

Doza uzuala pentru tratamentul hipertensiunii arteriale este de 1 fiola (1,25 mg) la interval de 6 ore.

La trecerea de la terapia orala cu enalapril la tratamentul parenteral cu enalaprilat, doza recomandata este de 1 fiola (1,25 mg) la interval de 6 ore.

Enap solutie injectabila/perfuzabila trebuie administrat lent, intravenos, intr-o perioada de cel putin 5 minute. Poate fi, de asemenea, administrat prin dizolvare in 50 ml glucoza 5%, in solutie de clorura de sodiu 0,9% (ser fiziologic), glucoza 5% in solutie de clorura de sodiu 0,9%, sau in glucoza 5% in solutie Ringer lactat.

La pacientii carora li se administreaza diuretice, doza initiala este de ½ fiola (0,625 mg). Daca dupa o ora raspunsul clinic este neadecvat, se poate repeta aceeasi doza, iar tratamentul va fi continuat dupa 6 ore cu doza intreaga (1 fiola la interval de 6 ore).

Tratamentul cu enalaprilat dureaza, de obicei, 48 ore. Ulterior, pacientul va continua tratamentul cu Enap comprimate.

La trecerea de la terapia parenterala cu enalaprilat la tratament oral cu enalapril, doza initiala recomandata este de 5 mg pe zi, pentru pacientii in tratament initial cu 1 fiola (1,25 mg) de enalaprilat la interval de 6 ore. La nevoie, doza poate fi crescuta. La pacientii tratati initial cu o jumatate din doza obisnuita de enalaprilat (0,625 mg), doza orala recomandata este de 2,5 mg enalapril pe zi.

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu clearance-ul creatininei mai mare de 0,5 ml/s (30 ml/min, creatininemie de pana la 265 µmol/l), doza initiala este de 1 fiola (1,25 mg) la interval de 6 ore.

La pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 0,5 ml/s (30 ml/min, creatininemie mai mica de 265 µmol/l), doza initiala este de ½ fiola (0,625 mg). Daca dupa o ora raspunsul clinic este neadecvat, se poate repeta aceeasi doza, iar tratamentul va fi continuat dupa 6 ore cu doza intreaga (1 fiola la interval de 6 ore).

Hemodializa

Enalaprilat este dializabil. In zilele fara dializa, doza trebuie ajustata in functie de valorile tensiunii arteriale. La pacienti hemodializati, doza recomandata este de ½ fiola (0,625 mg) la interval de 6 ore.

Persoane varstnice

La varstnici, doza administrata depinde de functia renala (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani

Siguranta si eficacitatea Enap solutie injectabila/perfuzabila la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite.

Mod de administrare

Enap solutie injectabila se administreaza intravenos, in urgente medicale sau in cazul in care tratamentul oral nu este posibil.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la enalapril, enalaprilat, la alti inhibitori ECA sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 .

Antecedente de edem angioneurotic aparut la administrarea altor inhibitori ECA.

Edem angioneurotic ereditar sau de orice cauza.

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Administrarea concomitenta cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1)

Atentionari

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Hipotensiune arteriala simptomatica

Hipotensiunea arteriala simptomatica apare rareori la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata. La pacientii hipertensivi in tratament cu enalapril, hipotensiunea arteriala simptomatica apare mai ales in cazul unui volum plasmatic scazut, de exemplu in urma unui tratament diuretic, restrictie de sare, dupa dializa, diaree sau varsaturi (vezi pct. 4.5 si 4.8). La pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala asociata, poate apare hipotensiunea arteriala simptomatica. Aceasta apare mai ales la pacientii cu stadii insuficienta renala functionala. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala, iar pacientii vor fi urmariti cu atentie la ajustarea dozelor de Enap solutie injectabila si/sau diuretic. Aceleasi proceduri vor fi aplicate pacientilor cu ischemie cardiaca sau boala cerebrovasculara, la care poate apare o hipotensiune arteriala semnificativa, in cazul unui infarct de miocard sau accident vascular cerebral.

Hipotensiunea arteriala si efectele sale severe apare rar si este tranzitorie. Poate fi evitata prin intreruperea tratamentului cu diuretice si a restrictiei de sare, inainte de initierea tratamentului cu Enap, daca este posibil. In toate cazurile mentionate sau daca tratamentul diuretic nu poate fi intrerupt, se recomanda initierea tratamentului cu jumatate din doza uzuala (½ fiola) de enalaprilat.

Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul va fi asezat in clinostatism si, la nevoie, se va aplica o perfuzie

i.v. cu solutie de clorura de sodiu 0,9%, pentru cresterea volumului plasmatic. Un raspuns hipotensiv episodic nu reprezinta o contraindicatie pentru continuarea tratamentului cu enalapril care poate fi administrat de obicei fara probleme dupa cresterea volumului plasmatic circulant.

La unii pacienti cu insuficienta cardiaca care au valori normale sau scazute ale tensiunii arteriale, la administrarea Enap solutie injectabila poate apare o scadere aditionala a tensiunii arteriale. Acest efect este anticipat si nu constituie un motiv de intrerupere a tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica, poate fi necesara reducerea dozei si/sau intreruperea tratamentului cu diuretic si/sau Enap solutie injectabila.

Stenoza aortica sau mitrala/cardiomiopatie hipertrofica

Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administrati cu precautie la pacientii cu obstructie valvulara ventriculara stanga si evitati in caz de soc cardiogen si obstructii ventriculare semnificative hemodinamic.

Disfunctie renala

In caz de afectare renala (clearance-ul creatininei mai mica de 80 ml/min) doza initiala de enalapril va fi ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) precum si in functie de raspunsul la tratament. Kaliemia si creatininemia trebuie monitorizate periodic.

In timpul tratamentului cu enalapril a fost raportata insuficienta renala, care a aparut mai ales la pacienti cu insuficienta cardiaca severa sau afectare renala concomitenta, inclusiv stenoza de artera renala. Daca este diagnosticata prompt si tratata adecvat, insuficienta renala asociata terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibila.

In cazul administrarii concomitente de enalapril si diuretic, unii pacienti hipertensivi, fara afectare renala pre-existenta aparenta, au prezentat o crestere a uremiei si creatininemiei. Aceste cazuri pot necesita

reducerea dozelor de enalapril si/sau intreruperea administrarii diureticului. In aceste cazuri se poate suspecta posibilitatea existentei unei stenoze de artera renala (vezi pct. 4.4 Hipertensiune arteriala renovasculara).

Hipertensiune arteriala renovasculara

Pacienti cu stenoza bilaterala de artera renala, sau stenoza arterei renale pe rinichi unic functional, care sunt tratati cu inhibitori ECA, prezinta un risc crescut de aparitie a hipotensiunii sau a insuficientei renale. La modificari minime ale creatininemiei, poate apare insuficienta renala. La acesti pacienti, tratamentul va fi initiat sub supraveghere medicala atenta, cu doze scazute, titrare atenta si monitorizarea functiei renale.

Transplant renal

Nu exista experienta clinica asupra administrarii Enap solutie injectabila la pacienti cu transplant renal recent. De aceea, in acest caz, tratamentul cu Enap solutie injectabila nu este recomandat.

Disfunctie hepatica

Rareori, inhibitorii ECA au fost asociati cu aparitia unui sindrom ce debuteaza cu icter colestatic si evolueaza spre necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. Daca in timpul tratamentului cu un inhibitor ECA apare icter sau o crestere marcata a enzimelor hepatice, tratamentul cu inhibitor ECA trebuie intrerupt imediat, iar pacientul trebuie monitorizat cu atentie sau tratat, daca este necesar.

Neutropenie/agranulocitoza

La unii pacienti in tratament cu inhibitori ECA a aparut neutropenie/agranulocitoza, trombocitopenie si anemie. La pacienti cu functie renala normala si fara factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul trebuie utilizat cu precautie extrema la pacientii cu boli vasculare de colagen (cum este lupusul eritematos sistemic, sclerodermia), terapie concomitenta imunodepresiva, tratament cu alopurinol sau procainamida, sau o asociere a acestor factori de risc, in special in cazul unei insuficiente renale pre-existente. Unii dintre acesti pacienti pot dezvolta infectii severe, care nu raspund la tratamentul antibiotic intensiv. Daca la acesti pacienti se utilizeaza enalapril, se recomanda leucograme periodice. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze aparitia oricarui semn de infectie.

Hipersensibilitate/edem angioneurotic

Rareori, la pacienti tratati cu inhibitori ECA, inclusiv cu Enap solutie injectabila, a aparut edem angioneurotic facial, al extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringian. Aceste reactii pot aparea oricand in timpul tratamentului. In astfel de cazuri, tratamentul cu Enap solutie injectabila trebuie intrerupt imediat si se vor institui masuri adecvate de monitorizare, pana la disparitia completa a simptomatologiei inainte de externarea pacientului. Chiar si in situatiile in care apare edemul lingual, fara insuficienta respiratorie, pacientii pot necesita monitorizare clinica prelungita, deoarece tratamentul cu antihistaminice si corticosteroizi poate sa nu fie suficient.

Foarte rar, datorita unui angioedem asociat edemului laringian sau lingual, poat aparea decese. Este posibila ca la pacientii la care apare edemul lingual, glotic sau laringian, sa apara si obstructia cailor respiratorii, mai ales la cei cu interventii chirurgicale la nivelul cailor respiratorii.

. In cazul implicarii edemului lingual, glotic sau laringian, care poate determina obstructia cailor respiratorii, trebuie instituita imediat o terapie adecvata, care poate include solutie de adrenalina 1:1000 (0,3 ml pana la 0,5 ml solutie de adrenalina 1:1000, administrata subcutanat) si trebuie asigurata permeabilitatea cailor respiratorii.

La pacientii de rasa neagra in tratament cu inhibitori ECA a fost raportata o incidenta crescuta a engioedemului comparativ cu pacientii de alta rasa.

Pacientii cu istoric de edem angioneurotic fara relatie cu tratamentul cu un inhibitor ECA, prezinta un risc crescut de a dezvolta edem angioneurotic, daca primesc inhibitori ECA (vezi pct. 4.3).

Reactii anafilactoide in timpul tratamentului de desensibilizare la veninul de Hymenoptera

Rareori, pacientii care iau inhibitori ECA in timpul tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere, pot prezenta reactii asemanatoare alergiei (reactii anafilactoide) grave, cu potential letal. Aceste reactii pot fi evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ECA inainte de fiecare desensibilizare.

Reactii anafilactoide in timpul aferezei LDL

Rareori, la pacientii in tratament cu inhibitori ECA si care fac LDL-afereza cu sulfat de dextran, pot apare reactii asemanatoare alergiei (reactii anafilactoide) grave, cu potential letal. Aceste reactii pot fi evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ECA inainte de fiecare procedura de afereza.

Pacienti hemodializati

La pacienti dializati cu membrane cu flux inalt (cum este AN 69®) si tratati concomitent cu inhibitori ECA, au fost raportate reactii de hipersensibilitate, asemanatoare alergiei (anafilactoide). La acesti pacienti, se recomanda utilizarea unui alt tip de membrana sau medicamente dintr-o alta clasa de antihipertensive.

Hipoglicemie

Pacientii diabetici tratati cu antidiabetice orale sau insulina si care incep un tratament cu un inhibitor ECA, trebuie monitorizati cu atentie, din cauza riscului hipoglicemiei, mai ales in timpul primei luni de tratament asociat (vezi pct. 4.5).

Tusea

In timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate aparea tuse persistenta, uscata, neproductiva, care dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de tratamentul cu inhibitori ECA trebuie inclusa in diagnosticul diferential al tusei.

Interventii chirurgicale/anestezie

La pacientii supusi unei interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente ce produc hipotensiune arteriala, enalaprilul poate bloca formarea angiotensinei II, secundara eliberarii compensatorii de renina. Daca apare hipotensiunea si se considera ca este urmare a acestei actiuni, se poate corecta prin cresterea volumului plasmatic.

Hiperkaliemie

Factorii de risc ai hiperkaliemiei include insuficienta renala, agravarea functiei renale, varsta (mai putin de 70 ani), diabetul zaharat, afectiuni intercurente, in particular deshidratarea, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica, administrare concomitenta de diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare cu potasiu; sau in cazul utilizarii altor medicamente care pot determina hiperkaliemie (cum este heparina). Utilizarea suplimente de potasiu, diureticelor care economisesc potasiul sau inlocuitorilor de sare cu potasiu poate duce la cresteri semnificative ale potasemiei, in special la pacientii cu disfunctie renala.

Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori letale. Daca utilizarea concomitenta de enalapril si oricare dintre medicamentele mentionate anterior este absolut necesara, acestea trebuie utilizate cu precautie, cu monitorizarea regulata a potasemiei (vezi pct. 4.5).

Litiu

In general, combinatia de litiu si enalapril nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Sarcina si alaptare

Inhibitorii ECA nu trebuie utilizati in timpul sarcinii. Daca continuarea tratamentului cu un inhibitor ECA nu este considerata esentiala, la pacientele care planifica o sarcina trebuie utilizat un tratament antihipertensiv alternativ, in functie de profilul de siguranta al acestor medicamente pentru utilizare in timpul sarcinii. La diagnosticul unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, in functie de necesitati, trebuie initiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Utilizarea enalaprilului nu este recomandata in timpul alaptarii (vezi pct. 4.6 si 5.2).

Diferente etnice

La fel ca si alti inhibitori ECA, enalaprilul pare mai putin eficient in scaderea tensiunii arteriale la rasa neagra, in comparatie cu celelalte rase, posibil prin prevalenta mai mare a hipertensiunilor cu renina scazuta in cadrul populatiei de rasa neagra.

Enap solutie injectabila contine alcool benzilic, care poate determina reactii toxice si anafilactice la copii cu varsta sub 3 ani. Nu se recomanda administrarea la prematuri si nou-nascuti.

Medicamentul contine mai putin de 1 mmol (23 mg) sodiu per doza, ceea ce inseamna ca, teoretic, poate fi considerat “fara sodiu”.

Interactiuni

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv 12 insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1)

Enalaprilatul este un metabolit al enalaprilui. De aceea, in timpul tratamentului cu enalaprilat injectabil , pot aparea aceleasi interactiuni ca si in tratamentul cu enalapril administrat oral.

Diuretice care retin potasiu, suplimente cu potasiu

Diureticele care retin potasiu (cum sunt spironolactona, triamterenul sau amiloridul), suplimentele cu potasiu, sau substituentele de sare care contin potasiu, pot determina hiperkaliemie. Daca utilizarea concomitenta a acestora este indicata, in cazul unei hipopotasemii demonstrate, este necesara precautie si monitorizarea frecventa a kaliemiei (vezi pct. 4.4).

Diuretice (tiazidice sau de ansa)

Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina scaderea volumului plasmatic si creste riscul de hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.4). Efectul hipotensiv poate fi redus prin intreruperea tratamentului cu diuretic, cresterea aportului de sare si lichide, sau prin initierea tratamentului cu jumatate din doza uzuala (½ fiola) de enalaprilat.

Alte antihipertensive

Administrarea concomitenta de enalapril si alt medicament antihipertensiv poate creste efectul hipotensiv al enalaprilului. Utilizarea concomitenta de nitroglicerina, alti nitrati, sau alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arteriala.

Litiu

Dupa administrarea concomitenta de litiu si inhibitori ECA, a fost raportata o crestere reversibila a concentratiilor plasmatice ale litiului si a toxicitatii acestuia. Utilizarea concomitenta de inhibitori ai ECA si diuretice tiazidice poate creste suplimentar valorile litemiei si riscul de toxicitate al litiului. Utilizarea concomitenta de enalapril si litiu nu este recomandata. In caz de necesitate a terapiei asociate, se recomanda monitorizarea atenta a valorilor litemiei (vezi pct. 4.4).

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice/narcotice

Administrarea concomitenta a anumitor anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice, impreuna cu inhibitori ECA poate duce la reducerea suplimentara a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatorii nesteroidiene (AINS)

Administrarea prelungita de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

AINS (incluzand inhibitorii COX 2) si inhibitori ECA determina un efect cumulat asupra cresterii potasemiei, care poate duce la afectarea functiei renale. Acest efect este, de obicei, reversibil. Rareori, poate aparea insuficienta renala, in special la pacientii cu functia renala afectata, de exemplu la varstnici si pacientii cu depletie de volum circulator, incluzand pe aceia in tratament cu diuretice. Pacientii necesita hidratare adecvata si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa initierea tratamentului concomitent, apoi periodic.

Saruri de aur

Rareori, la pacientii in tratament asociat cu aur sub forma injectabila (aurotiomalat de sodiu) si un inhibitor ECA, incluzand enalaprilul, au fost raportate reactii nitritoide (simptome care includ eritem facial, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala).

Antidiabetice

Studiile epidemiologice au sugerat ca utilizarea concomitenta de inhibitori ECA si antidiabetice (insulina, antidiabetice orale) pot determina hipoglicemie. Acest fenomen prezinta o probabilitate mai mare de aparitie la pacientii cu afectare renala, mai ales in primele saptamani de terapie asociata (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Alcool etilic

Alcoolul etilic creste efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.

Acid acetilsalicilic, trombolitice si β blocante

Enalaprilul poate fi administrat in siguranta in combinatie cu acidul acetilsalicilic (in doze cu efect cardiologic), trombolitice si β blocante.

Sarcina

Sarcina

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicata in trimestrele 2 si trei de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Probele epidemiologice referitoare la riscul de teratogenitate dupa expunere la inhibitori ECA in timpul

primului trimestru de sarcina nu au fost convingatoare; totusi, nu poate fi exclusa o usoara crestere a riscului.

Daca continuarea tratamentului cu un inhibitor ECA nu este considerata esentiala, la pacientele care planifica o sarcina trebuie utilizat un tratament antihipertensiv alternativ, in functie de profilul de siguranta al acestor medicamente pentru utilizare in timpul sarcinii. La diagnosticul unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie intrerupt imediat si, in functie de necesitati, trebuie initiat un tratament alternativ.

Se stie ca expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA in timpul trimestrelor 2 si 3 de sarcina induce la om fetotoxicitate (scaderea functiei renale, oligohidroamnios, intarzierea osificarii craniene) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie). (vezi pct. 5.3.). A aparut oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce la contracturi ale membrelor, deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonara. Daca in timpul trimestrelor 2 si 3 de sarcina a avut loc o expunere la inhibitori ECA, se recomanda testarea functiei renale si a craniului, prin examen cu ultrasunete. Copiii cu mame care au utilizat inhibitori ECA trebuie observati cu atentie pentru hipotensiune (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Alaptare

Date limitate de farmacocinetica au demonstrat prezenta unor concentratii foarte mici de medicament in laptele matern (vezi pct. 5.2). Cu toate ca aceste concentratii par sa nu fie relevante clinic, utilizarea

Enap comprimate in timpul alaptarii nu este recomandata la copiii nascuti prematur si in primele saptamani dupa nastere, datorita riscului ipotetic de efecte cardiovasculare si renale, precum si datorita lipsei experientei clinice. In cazul unui sugar mai mare, utilizarea Enap comprimate de catre mama poate fi luata in considerare, in caz de necesitate a tratamentului si cu monitorizarea copilului in privinta oricarei reactii adverse.

Condus auto

Enalaprilul nu prezinta efecte directe asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje; la anumiti pacienti, in special la initierea tratamentului sau la asocierea altei medicatii antihipertensive, pot apare reactii individuale datorita hipotensiunii arteriale.

Reactii adverse

Enalaprilatul este metabolit al enalaprilului. De aceea, in timpul tratamentului cu Enap solutie injectabila/perfuzabila, pot aparea reactii adverse similare utilizarii Enap comprimate sau a altor inhibitori ECA.

In studiile clinice controlate cu enalaprilat, cea mai frecventa reactie adversa aparuta la pacientii cu hipertensiune arteriala a fost hipotensiunea arteriala (1,8%). Reactiile adverse aparute la mai mult de 1% dintre pacienti au fost, de asemenea, cefaleea (2,9%) si greata (1,1%). Reactii adverse mai rare, care au aparut la 0,5% pana la 1% dintre pacienti, au fost: infarct de miocard, fatigabilitate, ameteli, hipertermie, eruptii cutanate tranzitorii si constipatie.

Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mic sau egal cu 1/10), frecvente (mai mic sau egal cu 1/100 si mai mare de 1/10), mai putin frecvente (mai mic sau egal cu 1/1000 si mai mare de 1/100), rare (mai mic sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii..

* In studiile clinice, incidenta a fost comparabila la cei din grupul placebo si cei tratati cu substanta activa.

**A fost raportat un sindrom complex, care poate includ febra, serozita, vasculita, mialgie/miozita, artralgie/artrita, AAN pozitiv, VSH crescuta, eozinofilie si leucocitoza. Mai pot aparea eruptii cutanate, fotosensibilitate sau alte manifestari dermatologice.

Daca apar reactii adverse severe, tratamentul trebuie intrerupt. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

Sunt disponibile date limitate privitoare la supradozajul la om. Reactia adversa cea mai importanta a supradozajului raportata pana in prezent este hipotensiunea arteriala, care apare la aproximativ 6 ore dupa ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renina-angiotensina si stupoare.

Semnele si simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ECA pot include soc cardiovascular, dezechilibru electrolitic, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse.

Dupa ingestia de enalapril 300 mg si 440 mg, au fost raportate concentratii plasmatice de enalaprilat de 100 de ori, respectiv, 200 ori mai mari decat concentratiile terapeutice.

Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie plasat in pozitie culcata si, daca este necesar, se administreaza o perfuzie i.v. cu solutie de clorura de sodiu 0,9%, pentru refacerea volumului plasmatic. De asemenea, daca este disponibil, poate fi luat in considerare si administrarea in perfuzie de angiotensina II si/sau catecolamine. Daca administrarea medicamentului este recenta, trebuie luate masuri de eliminare a enalaprilului maleat (prin inducerea varsaturilor, lavaj gastric, administrare de absorbanti si sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulatie prin hemodializa (vezi pct. 4.4). Clearance-ul enalaprilatului prin hemodializa este de 0,63 ml/s (38 ml/min) pana la 1,03 ml/s (62 ml/min); concentratiile plasmatice de enalaprilat dupa o hemodializa de patru ore sunt mai scazute cu 45 pana la 57%. Tratamentul prin aplicarea de pacemaker este indicat in bradicardia rezistenta la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, electrolitemia si creatinemia.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA02. Mecanism de actiune

Enalaprilatul inhiba enzima de conversie a angiotensinei, care catalizeaza conversia angiotensinei I in angiotensina II. Inhibarea ECA determina scaderea concentratiei plasmatice a angiotensinei II, cresterea activitatii plasmatice a reninei si scaderea secretiei de aldosteron.

Efecte farmacodinamice

Efectul antihipertensiv si efectele hemodinamice ale enalaprilatului la pacientii cu tensiune arteriala crescuta sunt rezultatul dilatatiei vaselor sanguine de rezistenta, cu reducerea rezistentei periferice totale, ceea ce scade gradat tensiunea arteriala. Ritmul cardiac si debitul cardiac nu sunt modificate.

Dupa administrarea intravenoasa a medicamentului, efectul apare dupa 5 pana la 15 minute, efectul maxim apare in 1 pana la 4 ore, iar durata de actiune este de aproximativ 6 ore.

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Enalaprilatul este slab absorbit dupa administrare orala si este practic inactiv; de aceea, se administreaza exclusiv pe cale intravenoasa.

Distributie

Dupa administrare intravenoasa, enalaprilatul este distribuit rapid in majoritatea tesuturilor organismului, avand concentratiile cele mai mari la nivel pulmonar, renal si vascular; nu s-a putut demonstra prezenta in doze terapeutice la nivel cerebral. Timpul de injumatatire prin distributie este de 4 ore. Enalaprilatul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 50 pana la 60%.

Metabolizare

Enalaprilatul nu este metabolizat; toata cantitatea de enalaprilat este excretat in urina.

Eliminare

Excretia enalaprilatului se face in principal pe cale renala, prin filtrare glomerulara si secretie tubulara. Timpul de injumatatire prin eliminare este de aproximativ 35 ore.

Insuficienta renala

Concentratiile plasmatice ale enalaprilului si enalaprilatului sunt crescute la pacientii cu insuficienta renala. Eliminarea este incetinita; de aceea, dozele trebuie ajustate conform functiei renale.

Enalaprilatul poate fi indepartat din circulatia generala prin hemodializa. Clearance-ul hemodializei este de 1,03 ml/s (62 ml/min).

Alaptare

Dupa administrarea unei doze unice de orale de 20 mg, la cinci femei in perioada postpartum, media concentratiei maxime de enalapril in laptele matern a fost de 1,7μg/L (cu limite de la 0,54 pana la 5,9 μg/L) la interval de 4 pana la 6 ore dupa administrare.

Concentratia maxima medie de enalaprilat a fost de 1,7μg/L (cu limite de la 1,2 pana la 2,3μg/L); concentratiile maxime au aparut la intervale diferite intr-o perioada de 24 ore. Utilizand ca referinta concentratiile maxime de medicament in lapte, expunerea maxima estimata la unui sugar alimentat exclusiv la san va fi de aproximativ 0,16% din doza materna ajustata conform greutatii. O femeie cu administrare orala de enalapril de 10 mg pe zi, timp de 11 luni, a prezentat concentratii maxime de enalapril in laptele matern, de 2 μg/L, la 4 ore dupa administrarea dozei, si concentratii maxime de enalaprilat de 0,75 μg/L, la aproximativ 9 ore dupa administrarea dozei. Cantitatea totala de enalapril si enalaprilat masurata in laptele matern intr-o perioada de 24 ore a fost de 1,44μg/L si, respectiv, 0,63 μg/L. Concentratiile de enalaprilat in laptele matern au fost nedetectabile (7 g/kg si, respectiv, mai putin de 2 g/kg. Dupa administrare intraperitoneala si intravenoasa de enalaprilat la sobolani, valorile DL50 nu au putut fi determinate exact, dar au fost de peste 600 mg/kg.

Studiile de toxicitate au demonstrat toxicitatea scazuta a maleatului de enalapril, chiar dupa doze repetate; totusi, dozele mari, administrare timp prelungit pot determina modificari ale functiei si structurii renale. Nici administrarea intravenoasa si intramusculara a unor doze repetate de Enap injectabil (Krka) nu a determinat efecte toxice sistemice; la animalele care au primit enalaprilat, in comparatie cu animalele din grupul de control, s-au constatat numai leziuni tisulare la locul de administrare (vase sanguine, muschi).

Studiile de toxicitate asupra reproducerii au aratat ca enalaprilul nu determina efecte teratogene; la cateva specii de animale s-au constatat efecte fetotoxice.

La testele in vivo si in vitro, maleatul de enalapril si enalaprilatul, nu au prezentat efecte mutagene. Nu exista date despre posibilele efecte carcinogene ale medicamentului.