Enap 20mg, 60 comprimate, KRKA

Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale. Tratamentul insuficientei cardiace simptomatice.

Preventia insuficientei cardiace simptomatice la pacienti cu disfunctie ventriculara stanga asimptomatica (fractie de ejectie 35%). (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice.).

Dozaj
Doze

Doza va fi individualizata in functie de starea clinica a pacientului (vezi pct. 4.4 ' Atentionari si precautii speciale pentru utilizare), precum si de raspunsul terapeutic.

Hipertensiune arteriala

Doza initiala este de 5 pana la maxim 20 mg, depinzand de gradul HTA si starea clinica a pacientului (vezi mai jos). Enalaprilul se administreaza o data pe zi. In hipertensiunea arteriala usoara, doza initiala recomandata este de 5 la 10 mg. Dupa administrarea dozei initiale, pacientii cu sistemul renina-angiotensina- aldosteron puternic activat (de ex. in hipertensiunea renovasculara, hiponatremie sau scaderea volumului circulant, decompensare cardiaca sau HTA severa) pot prezenta o scadere excesiva a tensiunii arteriale. La acesti pacienti, se recomanda administrarea unei doze initiale de 5 mg sau mai mica. Tratamentul va fi efectuat sub supraveghere medicala.

La initierea tratamentului cu enalapril, daca anterior pacientul a fost tratat cu doze mari de diuretic, volumul circulant poate fi scazut, ceea ce reprezinta un risc de hipotensiune arteriala. La acesti pacienti se recomanda doza initiala de 5 mg sau mai putin. Cu 2-3 zile inaintea initierii tratamentului cu enalapril, daca este posibil, se va intrerupe tratamentul cu diuretic. Se va monitoriza functia renala si nivelul potasemiei.

Doza de intretinere este de 20 mg pe zi. Doza maxima de intretinere este de 40 mg pe zi.

Insuficienta cardiaca /Disfunctia ventriculara stanga asimptomatica

In managementul insuficientei cardiace simptomatice, enalaprilul este utilizat impreuna cu diureticele si, unde este cazul, cu digitala sau beta-blocantele. La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica sau disfunctie ventriculara stanga asimptomatica, doza initiala de enalapril este de 2,5 mg, ce va fi administrata sub supraveghere medicala atenta, pentru determinarea efectului initial asupra tensiunii arteriale. Dupa initierea tratamentului cu enalapril la pacientii cu insuficienta cardiaca, in absenta hipotensiunii arteriale simptomatice, sau atunci cand este tinuta sub control, doza de medicament poate fi crescuta gradat, pana la atingerea, intr-un interval de 2-4 saptamani, a dozei de intretinere recomandata, de 20 mg pe zi, in administrare unica sau in doua prize, in functie de toleranta pacientului. Doza maxima este de 40 mg pe zi, in doua prize.

Dozele recomandate pacientilor cu insuficienta cardiaca /disfunctie ventriculara stanga asimptomatica

*Se recomanda precautii speciale in cazul pacientilor cu functie renala afectata sau cei care iau diuretice. (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale').

Atat inaintea, cat si dupa initierea tratamentului cu enalapril, se recomanda monitorizarea atenta a tensiunii arteriale si a functiei renale (vezi pct. 4.4 "Atentionari si precautii speciale pentru utilizare") deoarece au fost raportate cazuri de hipotensiune arteriala si (mai rar) insuficienta renala consecutiva. La pacientii tratati cu diuretice, dozele trebuie scazute, daca este posibil, inaintea initierii tratamentului cu enalapril. Aparitia hipotensiunii arteriale dupa doza initiala de enalapril nu inseamna ca hipotensiunea va reaparea si in cazul tratamentului cronic cu enalapril si nu necesita intreruperea tratamentului. De asemenea, va fi monitorizata potasemia si functia renala.

Insuficienta renala

In general, se vor prelungi intervalele de administrare si/sau se va reduce doza administrata.

Persoane varstnice

Doza administrata depinde de starea functiei renale a pacientului varstnic (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale pentru utiizare', Insuficienta renala).

Copii si adolescenti

Exista experienta clinica limitata privind utilizarea enalapril la copiii hipertensivi (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale pentru utilizare'', 5.1. 'Proprietati farmacodinamice' si 5.2. 'Proprietati farmacocinetice').

La pacientii care pot inghiti comprimatele, doza va fi individualizata in functie de profilul pacientului si raspunsul terapeutic. Doza initiala recomandata este de 2,5 mg la copii cu greutate intre 20 si mai mic de 50 kg si 5 mg la pacientii cu greutate 50 kg. Enalapril va fi administrat in doza unica. Dozarea va fi ajustata in functie de pacient, pana la un maxim de 20 mg/zi la copiii cu greutate intre 20 si mai mic de 50 kg si 40 mg/zi la pacientii cu greutate 50 kg (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale pentru utilizare'') .

Enap nu este recomandat nou-nascutilor si copiilor care au o rata a filtrarii glomerulare mai mic de 30 ml/min/1,73 m2, deoarece nu exista date disponibile.

Mod de administrare

Administrare orala

Absorbtia enalaprilului nu este afectata de consumul de alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la enalapril, alt inhibitor ECA sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Istoric de angioedem asociat cu tratament anterior cu IECA.

Angioedem ereditar sau idiopatic.

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Administrarea concomitenta cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1)

Atentionari
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Sarcina

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Hipotensiune arteriala simptomatica

Hipotensiunea arteriala simptomatica apare rareori la pacientii cu HTA necomplicata. La hipertensivii in tratament cu enalapril, hipotensiunea arteriala simptomatica apare mai ales daca volumul circulant este scazut, de ex. in urma unui tratament diuretic, restrictie de sare, dupa dializa, diaree sau varsaturi (vezi pct.

'Interactiuni cu alte medicamente, alte interactiuni' si 4.8 'Reactii adverse'). La pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala asociata a fost observata hipotensiunea arteriala simptomatica. Aceasta apare mai ales la pacientii cu grade mai severe de insuficienta cardiaca, care iau doze mari de diuretice de ansa, prezinta hiponatremie sau insuficienta renala functionala. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala, iar pacientii vor fi urmariti cu atentie la ajunstarea dozelor de enalapril si/sau diuretic. Aceleasi proceduri vor fi aplicate pacientilor cu ischemie cardiaca sau boala cerebrovasculara, la care poate aparea o hipotensiune excesiva in cazul unui infarct de miocard sau accident vascular cerebral.

Daca apare hipotensiunea arteriala, pacientul va fi asezat in clinostatism si, la nevoie, se va aplica o perfuzie

i.v. cu ser fiziologic. Un raspuns hipotensiv episodic nu reprezinta o contraindicatie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat fara probleme, odata ce tensiunea arteriala creste dupa refacerea volumului circulant.

La unii pacienti cu insuficienta cardiaca, cu o tensiune arteriala normala sau scazuta, dupa administrarea enalaprilului poate aparea o scadere aditionala a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect poate fi anticipat si, de obicei, nu constitutie un motiv de intrerupere a tratamentului. Daca hipotensiunea devine simptomatica, poate fi nevoie de reducerea dozelor si/sau intreruperea diureticului si/sau enalaprilului.

Stenoza aortica sau mitrala/cardiomiopatia hipertrofica

Ca si alte vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administrati cu precautie la pacientii cu obstructie valvulara ventriculara stanga si obstructie de artera emergenta (aorta) si evitati in caz de soc cardiogen si obstructii semnificative hemodinamic.

Afectarea functiei renale

In caz de afectare renala (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min) doza initiala de enalapril va fi ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2 'Doze si mod de administrare'), precum si in functie de

raspunsul la tratament. Monitorizarea de rutina a potasemiei si creatininemiei trebuie sa constituie o practica medicala normala la acesti pacienti.

Insuficienta renala a fost raportata in cazul tratamentului cu enalapril si a aparut mai ales la pacienti cu insuficienta cardiaca severa sau afectare renala concomitenta, inclusiv stenoza de artera renala. Daca este diagnosticata prompt si tratata adecvat, insuficienta renala asociata terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibila.

In cazul administrarii concomitente de enalapril si diuretic, unii pacienti hipertensivi, fara afectare renala pre- existenta aparenta, au dezvoltat o crestere a uremiei si creatininemiei. Aceste cazuri pot necesita reducerea dozelor de enalapril si/sau intreruperea administrarii diureticului. In aceste cazuri se poate suspecta posibilitatea existentei unei stenoze de artera renala (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale pentru utilizare', HTA renovasculara).

HTA renovasculara

Exista un risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale sau a insuficientei renale la pacienti cu stenoza bilaterala de artera renala, sau stenoza arterei renale pe rinichi unic functional, care sunt tratati cu inhibitori ECA. La modificari minime ale creatininemiei, poate aparea insuficienta renala. La acesti pacienti, tratamentul va fi initiat sub supraveghere medicala atenta, cu doze scazute, titrare atenta si monitorizarea functiei renale.

Transpant renal

Nu exista experienta clinica asupra administrarii enalaprilului la pacienti cu transplant renal recent. De aceea, tratamentul cu Enap nu este recomandat.

Insuficienta hepatica

Rareori, inhibitorii ECA au fost asociati cu aparitia unui sindrom ce debuteaza cu icter colestatic si evolueaza spre necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. Pacientii care iau IECA si prezinta icter sau cresteri marcate ale enzimelor hepatice vor intrerupe tratamentul cu IECA si vor primi ingrijiri medicale adecvate.

Neutropenie/Agranulocitoza

La unii pacienti in tratament cu IECA a aparut neutropenie/agranulocitoza, trombocitopenie si anemie. La pacienti cu functie renala normala si fara factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul va fi utilizat cu precautie extrema la pacientii cu boli vasculare de colagen, aflati in tratament imunodepresiv, pacienti in tratament cu alopurinol sau procainamida, sau cu o combinatie de factori de risc, in special in cazul unei insuficiente renale pre-existente. Unii dintre acesti pacienti dezvolta infectii severe, ce nu raspund la tratamentul antibiotic intensiv. Daca, la acesti pacienti se utilizeaza enalapril, se recomanda monitorizarea leucocitelor, iar pacientii vor raporta aparitia oricarui semn de infectie.

Hipersensibilitate/Edem angioneurotic

La pacienti tratati cu IECA, inclusiv cu enalapril a aparut edemul angioneurotic facial, al extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringian. Aceste reactii pot aparea oricand in cursul tratamentului. In astfel de cazuri, tratamentul cu Enap trebuie intrerupt imediat si se vor institui masuri adecvate de monitorizare, pana la disparitia completa a simptomatologiei. Chiar si in situatiile in care apare edem lingual fara detresa respiratorie, pacientii pot necesita o monitorizare prelungita, deoarece tratamentul cu antihistamine si corticosteroizi poate fi insuficient.

Foarte rar au fost raportate decese datorate angioedemului asociat cu edem laringian sau lingual. Este probabil ca pacientii cu afectarea linguala, glotica sau laringiana sa aiba obstructia cailor respiratprii superioare, in special cei cu antecedente chirurgicale ale tractului respirator superior. In cazul afectarii limbii, glotei sau laringelui, poate aparea obstructia cailor respiratorii, de aceea se impune tratament, inclusiv administrarea de solutie de epinefrina 1:1000 (0,3 ml 0,5 ml) subcutan si/sau asigurarea permeabilitatii cailor respiratorii.

Angioedemul are o incidenta mai mare la populatia de culoare, comparativ cu alte rase.

Pacientii cu istoric de angioedem nerelationat administrarii IECA, prezinta un risc crescut de aparitie a unui angioedem daca primesc IECA. (vezi pct. 4.3 'Contraindicatii').

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii la venin de albine

Rareori, pacientii care iau IECA si fac desensibilizare la venin de albine prezinta reactii anafilactoide grave, cu potential letal. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu IECA inainte de fiecare desensibilizare.

Reactii anafilactoide in timpul aferezei LDL

Rareori, la pacientii in tratament cu IECA si care fac LDL-afereza cu sulfat de dextran, pot aparea reactii anafilactoide grave, cu potential letal. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu IECA inainte de fiecare afereza.

Pacienti hemodializati

La pacienti dializati cu membrane cu flux inalt (de ex. AN 69) si tratati concomitent cu IECA, au aparut reactii anafilactoide. La acesti pacienti, se recomanda utilizarea unui alt tip de membrana sau medicamente dintr-o alta clasa de antihipertensive.

Diabetici

La diabeticii tratati cu antidiabetice orale sau insulina, controlul glicemic se recomanda a fi atent monitorizat in timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA. (vezi pct. 4.5 'Interactiuni cu alte medicamente, alte interactiuni', Antidiabetice.)

Tusea

In timpul tratamentului cu IECA poate aparea tusea. Caracteristic, aceasta tuse este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de tratamentul cu IECA trebuie inclusa in diagnosticul diferential al tusei.

Chirurgie/Anestezie

La pacientii supusi unei interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente ce produc hipotensiune, enalaprilul blocheaza formarea de angiotensina II, secundara eliberarii compensatorii de renina. Daca apare hipotensiunea si se considera ca este urmare a acestei actiuni, se poate corecta prin cresterea volumului circulant.

Hiperkaliemia

La unii pacienti tratati cu IECA, inclusiv enalapril, poate aparea o crestere a potasemiei. Factorii de risc pentru aparitia hiperkaliemiei include insuficienta renala, agravarea functiei renale, varsta (mai mare de 70 ani), diabetul zaharat, afectiuni intercurente, in particular deshidratarea, decompensarea cardiaca acuta, acidoza metabolica si utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), pacientii care iau suplimente alimentare cu potasiu sau inlocuitori de sare cu potasiu; pacienti care iau medicamente care produc o crestere a potasemiei (de ex. heparina). Utilizarea suplimentelor alimentare cu potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a inlocuitorilor de sare cu potasiu, in special la pacientii cu functie renala alterata, poate duce la cresterea semnificativa a potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Daca utilizarea concomitenta a acestor medicamente este considerata adecvata, se recomanda monitorizarea regulata a potasemiei (vezi pct. 4.5).

Litiu

In general, combinatia litiu si enalapril nu este recomandata (vezi pct. 4.5 'Interactiuni cu alte medicamente, alte interactiuni').

Lactoza

Comprimatele de enalapril contin sub 200 mg lactoza.

Copii si adolescenti

Exista o experienta clinica limitata referitoare la eficacitatea si siguranta administrarii medicamentului la copiii hipertensivi mai mari de 6 ani, dar nu si pentru alte indicatii.

Exista date limitate asupra farmacocineticii la copiii peste varsta de 2 luni. (vezi pct. 4.2 'Doze si mod de administrare', 5.1 'Proprietati farmacodinamice' si 5.2 'Proprietati farmacocinetice'.). Enalaprilul nu este recomandat la copii decat in tratamentul HTA.

Enalaprilul nu este recomandat la nou-nascuti si la copiii cu rata de filtrare glomerulara mai mic de 30 ml/min/1,73 m2, deoarece nu exista suficienta experienta clinica. (vezi pct. 4.2 'Doze si mod de administrare'.)

Sarcina si alaptare

Enalaprilul nu va fi utilizat in primul trimestru de sarcina. Enalaprilul este contraindicat in trimestrul 2 si 3 de sarcina (vezi pct. 4.3 'Contraindicatii'). In caz de aparitie a sarcinii, tratamentul cu enalapril trebuie intrerupt imediat (vezi pct. 4.6 ' Fertilitate,sarcina si alaptare').

Nu se recomanda utilizarea enalaprilului in timpul alaptarii(vezi pct. 4.6 si 5.2).

Diferente etnice

La fel ca si alti IECA, enalaprilul pare mai putin eficient in scaderea TA la rasa negroida, in comparatie cu celelalte rase, posibil prin prevalenta mai mare a hipertensivilor cu renina scazuta din cadrul populatiei negroide.

Atentionari speciale cu privire la excipienti

Enap contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv 12 insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1)

Diuretice ce retin potasiul si suplimentele de potasiu

Inhibitorii ECA atenueaza pierderile de potasiu induse de diuretice. Diureticele ce retin potasiul (de ex. spironolactona, triamterenul sau amiloridul), suplimentele de potasiu, sau substituentele de sare ce contin potasiu, pot produce o crestere semnificativa a potasemiei. In cazul in care este indicata utilizarea concomitenta din cauza unei hipopotasemii demonstrate, este necesara precautie si monitorizarea frecventa a potasemiei (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale pentru utilizare').

Diuretice (tiazidice sau de ansa)

Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice produce scaderea volumului circulant si risc de hipotensiune la initierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale pentru utilizare').

Efectele hipotensive pot fi reduse prin intreruperea tratamentului cu diuretice, prin cresterea volumului circulant, prin administrare de sare sau initierea terapiei cu doze mici de enalapril.

Alte antihipertensive

Administrarea concomitenta poate creste efectul hipotensiv al enalaprilului. Utilizarea concomitenta cu nitroglicerina sau alti nitrati, sau alte vasodilatatoare poate reduce aditional tensiunea arteriala.

Litiu

Dupa administrarea concomitenta a litiului si IECA, a fost raportata o crestere reversibila a concentratiilor plasmatice ale litiului si a toxicitatii acestuia. Utilizarea concomitenta a diureticelor tiazidice poate creste aditional nivelele litemiei si riscul de toxicitate al litiului, in tratamentul concomitent cu IECA. Utilizarea enalaprilului concomitent cu litiul nu este recomandata, dar, in caz de necesitate, se recomanda monitorizarea atenta a nivelelor litemiei (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale pentru utilizare').

Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice/Narcotice

Administrarea concomitenta a anumitor anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice, impreuna cu IECA poate duce la reducerea aditionala a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale pentru utilizare').

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Administrarea cronica a AINS poate reduce efectul antihipertensiv al IECA.

AINS (inclusiv inhibitori COX-2) si IECA produc un efect aditiv asupra cresterii potasemiei si poate rezulta afectarea functiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rareori, poate aparea insuficienta renala, in special la pacientii cu functia renala afectata, de exemplu la varstnici si pacientii cu volumul plasmatic scazut, inclusiv cei pe terapie diuretica). Pacientii trebuie hidratati adecvat si, dupa initierea tratementului concomitent, trebuie luata in considerare monitorizarea periodica a functiei renale.

Aur

La pacientii in tratament concomitent cu preparate injectabile cu aur (aurotiomalat de sodiu) si inhibitori ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reactii nitritoide (simptomele include eritem facial, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala).

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale IECA.

Antidiabetice

Studiile epidemiologice au sugerat faptul ca utilizarea concomitenta de IECA si antidiabetice (insulina, antidiabetice orale) pot produce o crestere a efectului hipoglicemiant, cu aparitia riscului de hipoglicemie. Acest fenomen apare mai ales in primele saptamani de terapie combinata, la pacienti cu afectare renala (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Alcool etilic

Alcoolul etilic creste efectul hipotensiv al IECA.

Acidul acetilsalicilic, tromboliticele si β blocantele

Enalaprilul poate fi administrat in siguranta in combinatie cu acidul acetilsalicilic (in doze cardiologice), trombolitice si β blocante.

Sarcina
Sarcina

Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). A aparut oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce la contracturi ale membrelor, deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonara.

Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea:

Datele farmacocinetice limitate indica existenta concentratiilor foarte mici in laptele matern (vezi pct. 5.2). Desi aceste concentratii par sa fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea enalaprilului in timpul alaptarii nu este recomandata in cazul prematurilor si nici in primele saptamani dupa nastere, datorita riscului ipotetic de reactii adverse cardio-vasculare si renale, precum si datorita faptului ca nu exista suficienta experienta clinica.

In cazul sugarilor mai mari, utilizarea enalaprilului de catre mamele care alapteaza poate fi luata in considerare daca acest tratament este necesar pentru mama iar copilul va fi supravegheat pentru a observa aparitia oricarei reactii adverse.

Condus auto
Trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei ocazionale a ametelilor sau oboselii.

Reactii adverse
Reactiile adverse raportate includ:

Tulburari sanguine si limfatice:

Mai putin frecvente: anemia (inclusiv anemia aplastica si hemolitica).

Rare: neutropenia, scaderea hemoglobinei, a hematocritului, trombocitopenia, agranulocitoza, depresia maduvei osoase, pancitopenia, limfadenopatia, boala autoimuna.

Tulburari de metabolism si nutritie:

Mai putin frecvente: hipoglicemia (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale' Pacienti diabetici).

Tulburari ale sistemului nervos si psihiatrice:

Frecvente: cefalee, depresie.

Mai putin frecvente: confuzie, somnolenta, insomnie, nervozitate, parestezii, vertij Rare: vise bizare, tulburari ale somnului.

Tulburari oculare:

Foarte frecvente: vedere incetosata.

Tulburari cardiace si vasculare:

Foarte frecvente: ameteli.

Frecvente: hipotensiune (inclusiv hipotensiune ortostatica), sincopa, infarct de miocard sau accident vascular cerebral, posibil secundar unei hipotensiuni excesive la pacienti cu risc inalt (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale'), dureri toracice, tulburari ale ritmului cardiac, angina pectorala, tahicardie.

Mai putin frecvente: hipotensiune ortostatica, palpitatii. Rare: sindrom Raynaud.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:

Foarte frecvente: tuse.

Frecvente: dispnee.

Mai putin frecvente: rinoree, dureri faringiene si raguseala, bronhospasm/astm. Rare: infiltrate pulmonare, rinite, pneumonia alergica alveolara/cu eozinofile.

Tulburari gastrointestinale:

Foarte frecvente: greata.

Frecvente: diaree, dureri abdominale, alterari ale gustului.

Mai putin frecvente: ileus, pancreatita, varsaturi, dispepsie, constipatie, anorexia, iritatie gastrica, uscaciunea gurii, ulcer peptic.

Rare: stomatita/ulceratii aftoase, glosita. Foarte rare: angioedem intestinal.

Tulburari hepatobiliare:

Rare: insuficienta hepatica, hepatita hepatocelulara sau colestatica, hepatita cu necroza, colestaza (inclusiv icter).

Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat:

Frecvente: rash, hipersensibilitate/edem angioneurotic: edem angioneurotic al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale').

Mai putin frecvente: diaforeza, prurit, urticarie, alopecie.

Rare: eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, dermatita exfoliativa, necroliza toxica epidermica, pemfigus, eritrodermie.

A fost raportat un sindrom complex, care poate include unele sau toate simptomele urmatoare: febra, serozita, vasculita, mialgie/miozita, artralgie/artrita, AAN pozitiv, VSH crescuta, eozinofilie si leucocitoza. Mai pot aparea eruptii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestari dermatologice.

Tulburari renale si urinare:

Mai putin frecvente: disfunctie renala, insuficienta renala, proteinurie. Rare: oligurie.

Tulburari ale aparatului genital si ale sanilor:

Mai putin frecvente: impotenta. Rare: ginecomastie.

Tulburari generale si la locul de administrare:

Foarte frecvente: astenie.

Fecvente: oboseala.

Mai putin frecvente: crampe musculare, inrosirea tegumentelor, tinitus, stare de rau, febra.

Investigatii:

Frecvente: hiperpotasemie, cresterea creatininemiei. Mai putin frecvente: cresterea uremiei, hiponatraemie.

Rare: cresteri ale enzimelor hepatice, cresterea bilirubinemiei.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Exista date limitate cu privire la supradozarea medicamentului la oameni. Caracteristica cea mai importanta a supradozarii este hipotensiunea marcata, ce debuteaza la 6 ore de la ingestia comprimatelor, concomitent cu blocarea sistemului renina-angiotensina si stupoare. Simptomele asociate cu supradozarea IECA pot include soc circulator, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse. Nivele plasmatice de enalaprilat de 100 si 200 ori mai mari decat dozele terapeutice au fost raportate dupa ingestia a 300 mg si, respectiv, 440 mg enalapril.

Tratament

Tratamentul recomandat al supradozarii este perfuzia i.v. de ser fiziologic. La aparitia hipotensiunii, pacientul va fi plasat in pozitie culcata. La nevoie, se poate administra o perfuzie cu angiotensina II si/sau catecolamine i.v. Dupa ingestie recenta, se vor lua masuri de eliminare a maleatului de enalapril (de ex. provocarea de varsaturi, lavaj gastric, administrarea de absorbanti si sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulatie prin hemodializa. (vezi pct. 4.4 'Atentionari si precautii speciale pentru utilizare', Pacienti hemodializati). Terapia cu pacemaker este indicata in bradicardia rezistenta la tratament. Se vor monitoriza continuu semnele vitale, electrolitii serici si creatininemia.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica : produse active pe sistemul renina-angiotensina, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, Cod ATC: C09AA02

Mecanism de actiune

Maleatul de enalapril este sarea de maleat a enalaprilului, derivat de 2 aminoacizi, L-alanina si L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidildipeptidaza, ce catalizeaza conversia angiotensinei I in substanta presoare angiotensina II. Dupa absorbtie, enalaprilul este hidrolizat in enalaprilat, ce inhiba ECA. Inhibarea ECA determina scaderea concentratiei plasmatice a angiotensinei II, ceea ce duce la cresterea activitatii plasmatice a reninei (datorita indepartarii feedbackului negativ al eliberarii de renina) si scade secretia de aldosteron.

ECA este identica cu kininaza II. Astfel, enalaprilul poate bloca si degradarea bradichininei, un vasopresor peptidic potent. Rolul acestui efect terapeutic al enalaprilului ramane sa fie elucidat.

Cu toate ca mecanismul prin care enalaprilul scade tensiunea arteriala este inhibitia primara a sistemului renina-angiotensina-aldosteron, enalapril are efect antihipertensiv chiar la pacientii hipertensivi cu renina scazuta.

Efecte farmacodinamice

Administrarea enalaprilului la pacienti cu hipertensiune reduce tensiunea arteriala atat in pozitie culcata, cat si ridicata, fara o crestere semnificativa a frecventei cardiace.

Hipotensiunea posturala simptomatica nu este frecventa. La unii pacienti, reducerea optima a tensiunii arteriale necesita cateva saptamani de tratament. Intreruperea brusca a tratamentului nu a fost urmata cu cresterea rapida a tensiunii arteriale.

Inhibarea eficienta a activitatii ECA are loc dupa 2 - 4 ore de la administrarea orala a unei doze unice de enalapril. Debutul activitatii antihipertensive poate fi observat dupa 1 ora de la administrare, cu reducerea maxima a tensiunii arteriale, dupa 4 - 6 ore de la administrare. Durata efectului depinde de doza. La dozele recomandate, efectele antihipertensive si hemodinamice se mentin cel putin 24 ore.

In studiile hemodinamice la pacienti cu HTA esentiala, reducerea tensiunii arteriale a fost acompaniata de reducerea rezistentei periferice, cu cresterea debitului cardiac, si o modificare minima sau absenta a frecventei cardiace. Dupa administrarea enalaprilului s-a constatat o crestere a fluxului renal, cu o rata nemodificata a filtrarii. Nu s-a evidentiat retentie de apa sau sodiu. La pacientii cu rata scazuta a filtrarii glomerulare anterior tratamentului, de obicei aceasta a crescut dupa tratament.

In studiile clinice pe termen scurt la pacienti diabetici si ne-diabetici cu afectiuni renale, dupa administrarea enalaprilului s-a observat scaderea albuminuriei, a excretiei urinare de IgG si a proteinelor totale urinare.

Dupa administrarea concomitenta cu diuretice tiazidice, efectele hipotensive ale enalaprilului sunt cel putin aditive. Enalapril poate reduce sau preveni aparitia hipopotasemiei indusa de tiazide.

La pacienti cu insuficienta cardiaca si tratament cu digitala si diuretice, tratamentul cu forma orala sau injectabila de enalapril a fost asociat cu scaderea rezistentei periferice si a tensiunii arteriale. Debitul cardiac a crescut, in timp ce frecventa cardiaca (de obicei ridicata la pacientii cu insuficienta cardiaca), a scazut.

Presiunea capilara pulmonara a fost, de asemenea, redusa. Toleranta la exercitiu, precum si severitatea insuficientei cardiace, masurata dupa criteriile New York Heart Association, s-au ameliorat. Aceste actiuni au continuat in timpul tratamentului cronic.

La pacientii cu insuficienta cardiaca usoara spre moderata, enalaprilul a ameliorat dilatatia cardiaca progresiva si insuficienta cardiaca, lucru evidentiat prin reducerea volumelor ventriculare stangi diastolice si sistolice, precum si prin fractia de ejectie imbunatatita.

Eficacitate si siguranta clinica

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat (SOLVD studiul de preventie) a examinat o populatie cu disfunctie ventriculara stanga asimptomatica (FEVS mai mic de 35%). 4228 pacienti au fost ditribuiti randomizat si au primit fie placebo (n=2117), fie enalapril (n=2111). In grupul placebo, 818 pacienti au avut insuficienta cardiaca sau au decedat (38,6%), comparativ cu cei 630 pacienti din grupul enalapril (29,8%) (reducerea riscului: 29%; 95% II; 21 - 36%; p mai mic de 0,001). 518 pacienti din grupul placebo (24,5%) si 434 din grupul enalapril (20,6%) au decedat sau au fost spitalizati pentru aparitia sau agravarea insuficientei cardiace (reducerea riscului: 20%; 95% II; 9-30%; p mai mic de 0,001).

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controat (SOLVD Studiul de tratament) a examinat o populatie cu insuficienta cardiaca congestiva simptomatica, datorata unei disfunctii sistolice (fractie de ejectie mai mic de 35%). 2569 pacienti care au primit tratament conventional pentru insuficienta cardiaca au fost distribuiti randomizat pentru a primi fie placebo (n=1284), fie enalapril (n=1285). Au fost 510 decese in grupul placebo (39,7%), comparativ cu 452 decese din grupul enalapril (35,2%) (reducerea riscului: 16%; 95% II, 5 - 26%; p=0,0036). Au existat 461 decese cardiovasculare in grupul placebo, iar in grupul enalapril, 399 (reducerea riscului: 18%, 95% II, 6 - 28%, p mai mic de 0,002), mai ales datorita scaderii numarului de decese datorate insuficientei cardiace progresive (251 in grupul placebo si 209 in grupul enalapril, reducerea riscului: 22%, 95% II, 6 - 35%). Au fost mai putini pacienti decedati sau spitalizati pentru agravarea insuficientei cardiace (736 in grupul placebo si 613 in grupul enalapril; reducerea riscului: 26%; 95% II, 18 - 34%; p mai mic de 0,0001). Per total, in studiul SOLVD, la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga, enalapril a redus riscul de infarct de miocard cu 23% (95% II, 11 34%; p mai mic de 0,001) si riscul de spitalizare pentru angina pectorala instabila cu pana la 20% (95% II, 9 29%; p mai mic de 0,001).

Copii si adolescenti

Exista o experienta clinica limitata referitoare la utilizarea enalaprilului la copiii hipertensivi mai mari de 6 ani. Intr-un studiu clinic ce a cuprins 110 copii hipertensivi cu varsta intre 6 si 16 ani, cu greutatea 20 kg si rata filtrarii glomerularare mai mare de 30 ml/min/1,73 m2, pacientii cu greutatea mai mica de 50 kg au primit 0,625, 2,5 sau 20 mg enalapril zilnic, iar pacientii cu greutatea 50 kg au primit 1,25, 5 sau 40 mg enalapril zilnic. Administrarea unei doze zilnice unice a scazut tensiunea arteriala in functie de marimea dozei. Efectul antihipertensiv dependent de doza al enalaprilului a fost consistent in toate subgrupele (varsta, stadiu Tanner, sex, rasa). Cea mai mica doza studiata 0,625 mg si 1,25 mg, corespunzatoare unei doze medii de 0,02 mg/kg, o data pe zi, nu a parut sa asigure o eficacitate antihipertensiva consistenta. Doza maxima studiata a fost de 0,58 mg/kg (pana la 40 mg), o data pe zi. Reactiile adverse inregistrate la copii nu au fost diferite de cele inregistrate la adulti.

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Comprimatele de enalapril sunt absorbite rapid, iar concentratiile plasmatice maxime apar dupa 1 ora de la administrare. Biodisponibilitatea enalaprilului administrat pe cale orala este de aproximativ 60%. Absorbtia enalaprilului administrat pe cale orala nu este influentata de alimente.

Dupa absorbtie, enalaprilul administrat pe cale orala este hidrolizat rapid si extensiv la enalaprilat, un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentratiile maxime de enalaprilat apar dupa 4 ore de la administrarea unei doze orale de enalapril. Timpul de injumatatire efectiv pentru acumularea enalaprilatului dupa administrarea unor doze multiple de enalapril comprimate este de 11 ore. La subiectii cu functie renala normala, concentratiile plasmatice stabile de enalaprilat au fost atinse dupa 4 zile de tratament.

Distributie

Dupa administrarea unor doze terapeutice, enalaprilatul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 60%.

Metabolizare

In afara de conversia la enalaprilat, nu exista date despre o metabolizare semnificativa al enalaprilului.

Eliminare

Excretia enalaprilatului se face in principal pe cale renala. Principalele componente din urina sunt enalaprilatul, in proportie de 40% din doza administrata si enalaprilul nemodificat (aproximativ 20%).

Insuficienta renala

Concentratiile plasmatice ale enalaprilului si enalaprilatului sunt crescute la pacientii cu insuficienta renala. La pacientii cu insuficienta renala usoara spre moderata (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min) concentratiile stabile AUC pentru enalaprilat au fost de aproximativ 2 ori mai mari decat la pacientii cu functie renala normala, dupa administrarea a unei doze unice de 5 mg/zi. In insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei 30 ml/min), AUC a crescut de aproximativ 8 ori. Timpul de injumatatire efectiv al enalaprilatului dupa administrarea unor doze multiple de maleat de enalapril este prelungit in insuficienta renala, ca si timpul de atingere al concentratiei stabile. (vezi pct. 4.2 ' Doze si mod de administrare ').

Enalaprilatul poate fi indepartat din circulatia generala prin hemodializa. Clearance-ul dializei este de 62 ml/min.

Copii si adolescenti

Un studiu farmacocinetic cu doze multiple a inclus 40 copii hipertensivi de ambele sexe, cu varste cuprinse intre 2 luni si 16 ani, dupa administrarea zilnica orala a unor doze de 0,07 0,14 mg/kg maleat de enalapril. Nu au existat diferente majore intre farmacocinetica enalaprilatului la copii, comparativ cu datele de la adultii. Datele au indicat o crestere a AUC (normalizata la doza/greutate corporala) odata cu cresterea in varsta; aceasta crestere nu a fost observata in cazul normalizarii AUC in functie de suprafata corporala. La concentratii stabile, timpul efectiv de injumatatire-acumulare pentru enalaprilat a fost de 14 ore.

Alaptarea

Dupa administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate in perioada post-partum, valoarea medie a concentratiei maxime de enalapril in lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 pana la 5,9 micrograme/L) la 4-6 ore dupa administrare. Valoarea medie a concentratiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 micrograme/l (interval 1,2 pana la 2,3 micrograme/l); concentratiile maxime s-au inregistrat la momente diferite de timp, pe o perioada de 24 ore. Utilizand datele despre concentratia maxima in lapte, se estimeaza ca, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maxima ingerata ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza ajustata in functie de greutate, care a fost administrata mamei. La o femeie careia i s-a administrat o doza orala zilnica de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat in lapte o concentratie maxima de enalapril de 2 micrograme/l dupa 4 ore de la administrare si o concentratie maxima de enalaprilat de 0,75 micrograme/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentratiile totale de enalapril si enalaprilat masurate in lapte pe o perioada de 24 de ore a fost de 1,44 micrograme/l si, respective, 0,63 micrograme/l.

Concentratiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (mai mic de 0,2 micrograme/l) la 4 ore dupa administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mama si a unei doze unice de 10 mg la doua mame. Concentratiile de enalapril nu au fost determinate.

Date preclinice de siguranta
Rezultatele unor studii conventionale de siguranta farmacologica, de toxicitate la doze repetate, genotoxicitate si potential carcinogenic, nu evidentiaza probleme speciale de siguranta. Studiile de toxicitate reproductiva sugereaza ca enalaprilul nu are efecte asupra fertilitatii si performatelor reproductive la sobolani si nu prezinta efecte teratogenice. Intr-un studiu pe femele de sobolan tratate in perioada premergatoare rutului si in gestatie, a aparut o incidenta crescuta a deceselor puilor in perioada de alaptare. Produsul traverseaza placenta si este excretat in laptele matern. Clasa inhibitorilor ECA s-a dovedit a avea efecte fetotoxice (producand leziuni si/sau deces fetal) in cazul administrarii in trimestrele 2 si 3 de sarcina.