Endoxan 50mg, 50 drajeuri, Baxter

Indicatii
Endoxan se utilizeaza in polichimioterapie sau ca monoterapie in:

Leucemii:

Leucemii acute sau cronice limfoide si mieloide

Limfoame maligne:

Boala Hodgkin, limfoame non-hodgkiniene, plasmocitom.

Tumori maligne solide cu sau fara metastaze:

Cancer ovarian, cancer testicular, cancer mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom, sarcom Ewing.

Boli autoimune progresive:

Artrita reumatoida, artropatie psoriazica, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic), miastenia gravis, anemie hemolitica autoimuna, boala aglutininelor la rece.

Tratament imunosupresor in transplante de organ.

Dozaj
Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienta. Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient.

Daca nu este prescris intr-un alt mod, dozele recomandate sunt urmatoarele:

Adulti si copii:

In terapie continua, se administreaza 1-4 drajeuri Endoxan (50-200 mg ciclofosfamida anhidra) zilnic; daca este necesar, se pot administra mai multe drajeuri, dar numai pentru cure terapeutice de scurta durata.

Dozele recomandate mai sus se aplica, in principal, monoterapiei cu ciclofosfamida. In cadrul polichimioterapiei in asociere cu alte citostatice cu toxicitate similara, poate fi necesara reducerea dozelor sau prelungirea intervalelor dintre tratamente.

Recomandari pentru reducerea dozelor la pacientii cu mielosupresie

Recomandari pentru ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica si renala

Insuficienta hepatica sau renala severa necesita reducerea dozelor. Se recomanda o reducere cu 25% pentru o bilirubinemie de 3,1-5 mg/100 ml si de 50% pentru o rata a filtrarii glomerulare sub 10 ml/minut.

Ciclofosfamida este dializabila.

Endoxan trebuie administrat dimineata. In timpul administrarii sau imediat dupa administrare, trebuie consumata o cantitate corespunzatoare de lichide. Este important ca pacientii sa urineze la intervale regulate.

Durata tratamentului si intervalele dintre cure vor depinde de indicatii, schema de tratament aplicata (monoterapie sau polichimioterapie), starea generala de sanatate a pacientului, valorile hemogramei si a altor rezultate de laborator.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la ciclofosfamida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

Pacienti cu deteriorare severa a functiei maduvei osoase (in special la pacientii care au facut pretratament cu medicamente citotoxice mielosupresive sau radioterapie) (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8);

Pacienti diagnosticati cu cistita si obstructie a tractului urinar (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8);

Pacienti cu infectii active; infectiile acute sunt contraindicate pentru folosirea ciclofosfamidei deoarece sunt cunoscute efectele mielosupresive ale ciclofosfamidei, care cresc riscul de infectii acute, putand deveni amenintatoare de viata si chiar letale (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8);

Sarcina si alaptarea, vezi pct. 4.6.

Atentionari
Tulburari hematologice si limfatice/Tulburari vasculare/Tulburari al sistemului imunitar

La toti pacientii tratati cu Endoxan trebuie monitorizata frecvent hemograma completa Inainte de fiecare administrare si la intervale adecvate (la nevoie zilnic) este necesar sa se verifice numarul de: leucocite (WBC), trombocite (Pt) si hemoglobina (Hb).

Controlul numarului de leucocite trebuie efectuat cu regularitate in cursul tratamentului: la intervale de 5-7 zile la inceputul tratamentului si la fiecare 2 zile daca numarul de leucocite scade sub 3000/mm3(vezi pct. 4.2).

Endoxan nu trebuie administrat la pacientii cu un numar de leucocite sub 2500/µl si/sau cu numar de trombocite sub 50 000/µl, daca nu este absolut necesar.

In situatii de febra neutropenica si/sau leucopenie trebuie administrate profilactic antibiotice si/sau antimicotice.

La pacientii cu insuficienta renala sau care au efectuat anterior chimioterapie si/sau radioterapie, este de asteptat sa apara mielosupresie severa.

Se impune verificarea periodica a prezentei eritrocitelor in sedimentul urinar.

Tulburari ale sistemului imunitar

Este necesara supravegherea atenta a pacientilor cu imunitate scazuta (de exemplu, in caz de diabet zaharat, tulburari cronice hepatice sau renale).

Similar oricarui citostatic, terapia cu Endoxan trebuie utilizata cu atentie la pacientii debilitati sau varstnici si la cei tratati anterior prin radioterapie.

Tulburari renale si ale cailor urinare

Inainte de inceperea tratamentului, trebuie exclusa sau corectata orice obstructie a tractului urinar, cistita, infectie, dezechilibru electrolitic. Hidratarea adecvata poate reduce marcant frecventa sau severitatea toxicitatii de vezica urinara. Este important sa se asigure ca pacientul practica periodic golirea vezicii urinare. De asemenea, tratamentul cu UROMITEXAN (DCI: mesna) poate fi utilizat concomitent cu Endoxan pentru a reduce efectele toxice asupra vezicii urinare. Daca se utilizeaza mesna (Uromitexan) pentru reducerea toxicitatii uroteliale trebuie evitata golirea frecventa a vezicii urinare.

Daca in timpul tratamentului cu Endoxan apare o cistita cu hematurie microscopica sau macroscopica, terapia cu Endoxan trebuie intrerupta pana la normalizare.

Pacientii care sufera deja de insuficienta renala trebuie tinuti atent sub observatie (vezi de asemenea pct. 4.2).

Tulburari cardiace

Exista dovezi ca efectul cardiotoxic al Endoxan poate fi crescut la pacientii tratati anterior prin radioterapie in zona cardiaca si/sau in cazul utilizarii concomitente cu antracicline sau pentostatin. In acest context, pacientilor cu antecedente de boala cardiaca li se recomanda precautii speciale si un control regulat al electrolitilor.

Tulburari gastro-intestinale

Trebuie administrate profilactic antiemetice, pentru a reduce severitatea starilor de greata si a varsaturilor.

Alcoolul poate accentua starile de greata si varsaturile induse de Endoxan; prin urmare, consumul de bauturi alcoolice trebuie evitat in timpul tratamentului cu Endoxan.

Pentru a reduce aparitia stomatitelor trebuie acordata o atentie deosebita igienei orale.

Tulburari hepatobiliare

Administrarea la pacienti cu afectiuni hepatice, necesita evaluarea starii de sanatate in mod individual inainte ca tratamentul sa fie initiat. Se recomanda monitorizarea atenta a acestor pacienti (vezi de asemenea pct. 4.2).

Abuzul de alcool favorizeaza dezvoltarea disfunctiilor hepatice.

Tulburari ale aparatului genital si sanului/ Afectiuni congenitale familiale si genetice

Endoxan are potential mutagenic si efect genotoxic. Tratamentul cu Endoxan poate produce anomalii ale genotipului, atat la barbati, cat si la femei. De aceea, in timpul tratamentului cu Endoxan si timp de 6 luni

de la intreruperea acestuia, femeile nu trebuie sa ramana gravide, iar barbatii nu trebuie sa conceapa copii. In aceasta perioada de timp, pacientii (barbati si femei) activi sexual trebuie sa utilizeze metode eficace de contraceptie.

Tratamentul aplicat barbatilor poate creste riscul infertilitatii ireversibile: acestia trebuie informati in legatura cu posibilitatea conservarii spermei, inaintea inceperii tratamentului.

Investigatii diagnostice

La pacientii cu diabet zaharat trebuie verificat periodic nivelul glicemiei pentru a ajusta din timp tratamentul antidiabetic (vezi de asemenea pct. 4.5).

Excipienti:

Deoarece medicamentul contine lactoza, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Deoarece medicamentul contine zahar pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi accentuat, precum si efectul mielosupresor atunci cand se administreaza concomitent alopurinol sau hidroclorotiazida.

Tratamentul anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoina, benzodiazepine sau cloralhidrat implica posibilitatea efectului inductor la nivelul enzimelor microzomale hepatice.

Antibioticele fluorochinolonice (cum ar fi: ciprofloxacina) administrate inainte de tratamentul cu Endoxan (mai ales in cazul pregatirii dinaintea transplantului de maduva osoasa) pot reduce eficacitatea ciclofosfamidei si astfel recidivarea bolii de baza.

Deoarece ciclofosfamida are efecte imunosupresive, este de asteptat ca pacientul sa dovedeasca un raspuns diminuat la orice vaccinare; administrarea de vaccinuri cu virusuri vii poate fi insotita de infectia indusa de vaccin.

Daca se utilizeaza concomitent miorelaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolina halogenat), poate apare apnee prelungita, datorita reducerii concentratiei pseudocolinesterazei.

Administrarea concomitenta de cloramfenicol determina prelungirea timpului de injumatatire plasmatica a ciclofosfamidei si metabolizarea lenta a acesteia.

Tratamentul cu antracicline, pentostatin sau trastuzumab poate creste potentialul cardiotoxic al ciclofosfamidei. De asemenea, intensificarea efectului cardiotoxic poate apare si dupa radioterapia regiunii cardiace.

Administrarea concomitenta de indometacin trebuie efectuata cu mare grija deoarece a fost raportat un caz de intoxicatie acuta cu apa.

Deoarece in grapefruit se gaseste un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei si, prin urmare, eficacitatea sa, pacientul nu trebuie sa consume grapefruit sau sa bea suc de grapefruit in perioada tratamentului cu Endoxan.

La animale cu tumori, s-a observat o activitate antitumorala redusa la administrarea concomitenta a etanolului (alcoolului) si a dozelor scazute de ciclofosfamida.

Raportari izolate au sugerat un risc mai mare de toxicitate pulmonara (pneumonii, fibroze alvolare) in cazul pacientilor aflati sub tratament citotoxic cu ciclofosfamida si G-CSF (factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite) sau GM-CSF(factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite si macrofage).

Dupa administrarea ciclofosfamidei urmata de azathioprina, in cazul a trei pacienti, s-a observat o posibila interactiune cu azathioprina manifestata prin necroze hepatice. Antifungicele azolice (fluconazolul, itraconazolul) sunt cunoscute ca fiind inhibitori ai enzimelor citocromului P450 implicate in metabolizarea ciclofosfamidei.

Pacientii care primesc doze mari de ciclofosfamida in mai putin de 24 de ore dupa tratamentul cu doze mari de busulfan pot avea un clearance mai scazut si un timp de injumatatire mai lung al ciclofosfamidei. Acest lucru poate duce la incidenta crescuta a bolii obstructive venoase si a mucozitelor.

Concentratia plasmatica a ciclosporinei a fost mai mica la pacientii carora li s-a administrat o combinatie de ciclofosfamida si ciclosporina decat la pacientii care fost tratati numai cu ciclosporina. Interactiunea poate conduce la cresterea incidentei rejetului de grefa in cazul transplantului.

Administrarea dozelor mari de ciclofosfamida si citarabina in aceeasi zi, intr-un interval foarte scurt, potenteaza cardiotoxicitatea prin cumularea cardiotoxicitatii fiecarei substante active in parte.

Interactiunile dintre ondansetron si ciclofosfamida (in doze mari) au dus la scaderea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru ciclofosfamida.

S-a raportat o inhibare intensa a bioactivarii ciclofosfamidei de catre thiotepa atunci cand aceasta a fost administrata in doze terapeutice mari cu o ora inainte de ciclofosfamida. Schema de administrare si succesiunea acestor doua medicamente poate fi de importanta critica.

Sarcina
Rezultatele din studiile pe animale arata ca tratamentul cu Endoxan poate avea efect genotoxic si poate cauza afectare fetala atunci cand este administrat la femeile gravide.

Daca tratamentul cu ciclofosfamida este absolut necesar in cursul primului trimestru de sarcina, se impune o consultatie medicala de specialitate in vederea avortului.

Dupa primul trimestru de sarcina, daca terapia nu poate fi amanata, chimioterapia poate fi administrata dupa informarea pacientei despre riscul minor, dar posibil, de efecte teratogene si de potentialul risc pentru fat.

Deoarece ciclofosfamida se elimina in laptele matern, mamele nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului. Trebuie luata in considerare expunerea fatului la Endoxan prin intermediul placentei materne.

Barbatii tratati cu Endoxan trebuie informati despre posibilitatea prelevarii si conservarii spermei inaintea tratamentului. Dupa intreruperea chimioterapiei, durata perioadei de contraceptie la barbati si femei depinde de prognosticul bolii primare si de dorinta parintilor de a avea un copil.

Condus auto
Datorita posibilelor reactii adverse, de exemplu greata si varsaturi care pot duce la insuficiente circulatorii, medicul trebuie sa decida individual asupra capacitatii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
La pacientii aflati in monoterapie cu Endoxan efectele toxice limitante ale dozei sunt mielosupresia si urotoxicitatea.

Severitatea si frecventa toxicitatii asupra vezicii urinare poate fi redusa semnificativ prin administrare de UROMITEXAN (INN: mesna) sau printr-o hidratare adecvata. Alte efecte adverse frecvent intalnite sunt: alopecia, starea de greata si varsaturi.

Pacientii tratati cu Endoxan pot prezenta urmatoarele reactii adverse dependente de doza, care sunt reversibile in majoritatea cazurilor:

Reactii adverse: Incidente

Infectii si infestari/Tulburari generale/Investigatii diagnostice

Frecvent, leziunile severe de la nivelul maduvei osoase pot conduce la febra neutropenica si infectii secundare, cum ar fi pneumonie cu tendinta spre septicemie (infectii amenintatoare cu viata), rareori cu rezultat letal. Reactiile infectioase sunt indicate de valori crescute ale proteinei C reactive, febra, etc.

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)

La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu Endoxan are rareori drept consecinta riscul aparitiei de tumori secundare si a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar si modificari mielodisplazice cu potential evolutiv catre leucemie este crescut.

Studiile la animale au aratat ca riscul cancerului vezical poate fi redus semnificativ prin administrarea corespunzatoare de UROMITEXAN (DCI: mesna).

S-a raportat foarte rar sindromul lizei tumorale provenite din raspunsul rapid al tumorilor mari sensibile la chimioterapie.

Tulburari hematologice si limfatice/Tulburari vasculare/Tulburari ale sistemului imunitar

In functie de doza administrata, poate sa apara foarte frecvent mielosupresie de diverse grade, insotita de leucopenie, neutropenie, trombocitopenie asociata cu un risc foarte crescut de evenimente hemoragice si anemie.

Valoarea minima a leucocitelor si trombocitelor este atinsa de obicei in saptamanile 1 si 2 de tratament. Maduva osoasa se reface relativ repede si analizele hematologice revin in parametrii normali de regula in aproximativ 20 de zile.

Anemia se dezvolta, de obicei, numai dupa mai multe cicluri de tratament.

O mielosupresie mai severa este de asteptat la pacientii pretratati cu chimioterapie si/sau radioterapie si la cei cu afectare renala.

Actiunea imunosupresiva, utila pentru indicatiile terapeutice specifice (vezi pct. 4.1) poate duce la complicatii asociate cu stari de imunodepresie, ca de exemplu aparitia infectiilor (inclusiv reactivarea sau agravarea unor infectii preexistente).

Exista o incidenta mica a unor complicatii cum ar fi: tromboembolie si ischemie periferica, coagulare intravasculara diseminata (CID), sau sindrom uremic hemolitic (SUH) care pot fi de asemenea induse de boala de baza, dar pot sa apara cu o frecventa crescuta in cursul chimioterapiei cu Endoxan.

Tulburari gastro-intestinale

Reactiile adverse gastro-intestinale, cum sunt greata si varsaturile, sunt reactii adverse foarte frecvente dependente de doza. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienti. Diareea, constipatia, inflamatiile mucoaselor (mucozite), variind de la stomatita la ulceratii, apar rareori. Au existat raportari foarte rare privind cazuri de hemoragie gastro-intestinala si colita hemoragica.

In cazuri rare, poate sa apara deshidratarea cauzata de varsaturi si diaree. Foarte rar pot aparea pancreatite severe.

S-au raportat, in cazuri rare, dureri abdominale asociate cu afectiuni gastro-intestinale.

Tulburari ale sistemului nervos

Rareori, sunt descrise atacuri de ameteala. S-au raportat efecte adverse neurotoxice cum ar fi: parestezie, neuropatie periferica, polineuropatie, dar si dureri neuropatice sau afectarea gustului, convulsii.

Tulburari oculare

S-a raportat rar vedere incetosata tranzitor si, foarte rar, afectarea vederii.

Tulburari renale si ale cailor urinare/ Investigatii diagnostice Vezica urinara:

Dupa excretia in urina, metabolitii ciclofosfamidei determina modificari la nivelul tractului urinar si, in mod special, la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragica, hematuria microscopica si macroscopica sunt cele mai frecvente complicatii dependente de doza ale tratamentului cu Endoxan, impunand intreruperea tratamentului. Cistita apare foarte frecvent si in general este initial abacteriana, putand urma colonizarea bacteriana secundara. Au fost raportate cazuri foarte rare de cistita hemoragica cu sfarsit letal. De asemenea, au fost observate foarte rar edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamatie interstitiala cu fibroza la nivelul peretelui vezical si potential de aparitie a sclerozei.

Rinichi:

Afectiunile renale sunt reactii adverse foarte rare.

Insuficienta renala acuta sau cronica, nefropatia toxica, disfunctii renale tubulare pot sa apara in special la pacientii cu un istoric al functiei renale reduse. In cazuri foarte rare, aceasta poate progresa spre insuficienta renala. Toate aceste efecte adverse presupun o scadere a valorilor creatininei sau a azotului ureic sanguin (BUN), indeosebi dupa administrarea dozelor mari de Endoxan.

Tulburari hepatobiliare/Investigatii diagnostice

Tulburarile functiei hepatice si hepatita au fost rareori raportate, fiind reflectate de o crestere a valorilor testelor functiei hepatice si a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, GGT, fosfataza alcalina si bilirubina). In contextul bilirubinei crescute cu colestaza, cazurile de icter au fost raportate foarte rar.

S-a raportat mai putin frecvent cresterea neobisnuita a valorilor lactat dehidrogenazei plasmatice (LDH) datorita afectarii functiei hepatice cauzata de chimioterapice, inclusiv de Endoxan. Totusi, acestea pot rezulta si din degradarea celulelor in tumorile maligne. Prin urmare, nu poate fi clar atribuita tratamentului cu Endoxan.

Boala veno-ocluziva (BVO) este observata la aproximativ 15 pana la 50% dintre pacientii tratati cu doze mari de Endoxan in asociere cu busulfan sau iradiere corporala totala in timpul transplantului alogen de maduva osoasa. Pe de alta parte, boala veno-ocluziva este numai, rareori observata la pacientii cu anemie aplastica tratati cu doze mari de Endoxan in monoterapie. Sindromul apare tipic la 1-3 saptamani post- transplant si este caracterizat prin crestere ponderala brusca, hepatomegalie, ascita, hiperbilirubinemie si hipertensiune portala. De asemenea, se poate dezvolta foarte rar encefalopatia hepatica.

Factorii de risc cunoscuti, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno-ocluzive, sunt tulburarile preexistente ale functiei hepatice, tratamentul cu medicamente hepatotoxice concomitent cu doze mari de chimioterapice, in special cand busulfanul este un element al terapiei de conditionare.

In situatii rare, s-a raportat activarea virusului hepatitic preexistent.

Tulburari cardiace

Cardiotoxicitatea indusa de Endoxan se manifesta printr-o varietate de efecte cardiace de la modificari minore la nivelul tensiunii arteriale, modificari de ECG si aritmii pana la cardiomiopatii secundare cu scaderea fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS) si insuficienta cardiaca, rareori cu rezultat letal.

Simptomele clinice ale cardiotoxicitatii EndoxanI se manifesta prin: dureri toracice si crize de angina pectorala. S-au raportat, in cazuri rare, aritmii ventriculare si supraventriculare. In timpul terapiei cu Endoxan, pot sa apara fibrilatii atriale sau ventriculare si stop cardiac.

Rareori au fost raportate: miocardite, pericardite si infarct miocardic.

Efectul cardiotoxic este intensificat dupa administrarea unor doze mari de Endoxan (120-240 mg/kg corp) si/sau de combinatia cu alte medicamente cardiotoxice, cum ar fi antraciclinele sau pentostatinul.

Mai mult, exista dovezi ca efectul cardiotoxic poate fi crescut la pacientii pretratati prin radioterapie in regiunea cardiaca.

Tulburari ale sistemului imunitar/ Tulburari vasculare (Reactii de hipersensibilitate)

Mai putin frecvent pot aparea reactii de hipersensibilitate, insotite rareori de eruptie cutanata; de asemenea pot sa apara febra (foarte frevent), senzatie de raceala (frecvent), tahicardie (mai putin frecvent), brohospasm, dispnee, edeme, bufeuri de caldura si scaderi ale tensiunii arteriale (foarte rar).

Simptome similare conjunctivitei si edeme ale ochiului asociate cu reactii de hipersensibilitate pot sa apara foarte rar.

In cazuri foarte rare, reactiile anafilactoide pot progresa in soc anafilactic.

Date privind efectele imunosupresive ale Endoxan se regasesc in sectiunea legata de tulburari hematologice si limfatice.

Tulburari endocrine/Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte rar s-a observat SIADH (sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic/sindromul Schwartz-Bartter) cu hiponatremie, retentie hidrica si simptomele asociate (stare de confuzie, crampe).

Mai putin frecvent, s-au observat tulburari ovulatorii (vezi de asemenea tulburari ale aparatului genital).

Au fost raportate: mai putin frecvent anorexie , rareori deshidratare, foarte rar retentie hidrica si hiponatremie.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Tratamentul cu Endoxan poate induce in cazuri rare slabiciune musculara si poate fi, de asemenea, un factor favorizant in dezvoltarea rabdomiolizei.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Un efect foarte frecvent este alopecia putandu-se ajunge chiar la calvitie. In general, fenomenul este reversibil dupa intreruperea tratamentului cu Endoxan.

De asemenea, au fost raportate foarte rar cazuri de decolorare cutanata (depigmentare) a palmelor, unghiilor si talpilor.

Rareori, pot sa apara dermatite sub forma de inflamatii ale tegumentelor si mucoaselor.

Au fost raportate cazuri foarte rare de reactii tegumentare severe, de exemplu: sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermoida toxica si sindromul de eritrodisestezie palmo-plantara.

Dupa radioterapie urmata de tratament cu Endoxan s-au raportat foarte rar: reactii inflamatorii pruriginoase, eritem in zona iradiata (dermatite recurente de iradiere).

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

De obicei, simptomele afectiunilor respiratorii sunt manifestate prin: hipoxie, bronhospasm, dispnee sau tuse. Foarte rar, pot sa apara pneumonia sau pneumonie interstitiala cu evolutie spre fibroza pulmonara interstitiala cronica.

Un debut tardiv al fibrozelor pulmonare poate fi ireversibil si poate avea un rezultat letal. Foarte rar, poate sa apara boala pulmonara veno-ocluziva, uneori ca o complicatie a fibrozelor pulmonare.

Au fost raportate cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic, hipertensiune pulmonara, embolism pulmonar, efuziune pleurala.

Exista raportari foarte rare de sindrom de detresa respiratorie si insuficienta respiratorie asociata cu rezultat letal in terapia cu Endoxan.

Tulburari ale aparatului genital/Tulburari endocrine

Datorita mecanismului sau de actiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce mai putin frecvent afectarea spermatogenezei (rareori ireversibila), ducand rareori la azoospermie sau oligospermie persistenta. Au fost observate mai putin frecvent tulburarile de ovulatie, care sunt rareori ireversibile. Au fost raportate mai putin frecvent amenoree si nivele scazute ale hormonilor sexuali feminini.

Tulburari generale

In timpul tratamentului cu Endoxan, apare foarte frecvent febra in contextul neutropeniei si asociata cu infectii sau in contextul reactiilor de hipersensibilitate. Foarte rar, s-a observat febra din cauze necunoscute.

Stari astenice de oboseala, slabiciune, senzatie de disconfort general etc. sunt complicatii frecvente care apar la pacientii bolnavi de cancer. Asemenea tratamentului cu alte citotostatice, Endoxan poate intensifica aceste simptome.

In cazuri foarte rare, s-au raportat afectiuni dureroase, de exemplu: cefalee, artralgie.

Rareori, efectele adverse implica mai mult decat un sistem de organe (de exemplu, sindromul de detresa respiratorie acuta, insuficienta cardiaca si soc septic) care poate duce la insuficienta multipla de organe cu rezultat letal.

In situatii foarte rare, poate surveni decesul datorita reactiilor adverse (vezi Clasificarea pe aparate, sisteme, organe).

Totusi, progresia bolii maligne de baza poate ea insasi sa fie cauza decesului sau poate contribui la deces.

Daca manifestati orice reactii adverse, adresati-va medicului dumneavoastra sau farmacistului. Acestea includ orice reactii adverse nementionate in acest prospect. De asemenea, puteti raporta reactiile adverse direct prin intermediul sistemului national de raportareAgentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Raportand reactiile adverse, puteti contribui la furnizarea de informatii suplimentare privind siguranta acestui medicament.

Supradozaj
Deoarece nu exista niciun antidot specific pentru ciclofosfamida, se recomanda prudenta maxima la fiecare utilizare. Ciclofosfamida este dializabila. De aceea, hemodializa rapida este indicata in tratamentul oricarei intoxicatii sau supradozaj accidental sau cu intentie de suicid. A fost calculat un clearance de dializa de 78 ml/min, pe baza concentratiei ciclofosfamidei nemetabolizate din dializat (clearance-ul renal normal este de aproximativ 5-11 ml/min). Un al doilea grup de studiu a raportat o valoare de 194 ml/min. Dupa 6 ore de dializa, 72% din doza de ciclofosfamida administrata a fost regasita in dializat.

In caz de supradozaj, dintre diferitele reactii adverse este de asteptat mielosupresia, in special cu leucopenie. Severitatea si durata mielosupresiei depind de marimea supradozei. Sunt necesare controale frecvente ale hemoleucogramei si monitorizarea pacientului.

Daca apare neutropenia, trebuie administrata profilaxia antiinfectioasa, si infectiile trebuie tratate corespunzator cu antibiotice. Daca se dezvolta trombocitopenia, trebuie asigurata terapia de substitutie, in functie de necesitati. Este esentiala profilaxia cistitei cu mesna, pentru evitarea oricaror efecte urotoxice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice, agenti alchilanti, analogi ai derivatilor de azot din mustar, codul ATC: L01AA01

Ciclofosfamida este un citostatic din grupul oxazafoforinelor si este inrudita chimic cu derivatii de azot din mustar. Ciclofosfamida este inactiva in vitro si este activata de enzimele microzomale hepatice la 4- hidroxiciclofosfamida, care se afla in echilibru cu tautomerul sau, aldofosfamida.

Actiunea citotoxica a ciclofosfamidei se bazeaza pe interactiunea dintre metabolitii sai alchilanti si ADN. Alchilarea duce la rupturi si formarea de legaturi intre lanturile de ADN si creeaza legaturi incrucisate intre proteinele lantului de ADN. In ciclul celular faza G2 este intarziata. Actiunea citotoxica nu este specifica pentru faza ciclului celular, ci pentru intreg ciclul.

Nu poate fi exclusa rezistenta incrucisata, in special cu citostatice inrudite structural, cum este ifosfamida, precum si cu alti agenti alchilanti.

Proprietati farmacocinetice
Ciclofosfamida se absoarbe aproape complet din tractul gastro-intestinal.

La om, dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice de ciclofosfamida marcata cu 14-C , concentratiile plasmatice ale ciclofosfamidei si metabolitilor sai scad profund in urmatoarele 24 de ore, desi pot persista concentratii plasmatice decelabile pana la 72 ore.

Ciclofosfamida este inactiva in vitro, fiind activata in vivo.

Timpul mediu de injumatatire prin eliminare al a ciclofosfamidei este de 7 ore la adulti si 4 ore la copii. Ciclofosfamida si metabolitii sai se excreta in principal pe cale renala.

Concentratiile plasmatice dupa administrarea unor doze pe cale orala sau i.v. sunt similare.

Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta

In comparatie cu alte citostatice, toxicitatea acuta a ciclofosfamidei este relativ mica. Acest lucru a fost dovedit in experimente la soarece, cobai, iepure si caine. Dupa o injectie i.v. unica, LD50 la sobolan a fost de aproximativ 160 mg/kg, la soarece si cobai de 400 mg/kg, la iepure de 130 mg/kg si la caine de 40 mg/kg.

Toxicitate cronica

Administrarea cronica de doze toxice a determinat leziuni hepatice manifestate ca degenerescenta grasa urmata de necroza. Mucoasa intestinala nu a fost afectata. Pragul de hepatotoxicitate la iepure a fost de 100 mg/kg si la caine de 10 mg/kg.

In experimentele la animale, ciclofosfamida si metabolitii sai au prezentat efecte mutagene, carcinogene si teratogene.