Enerzair Breezhaler 114mcg/46mcg/136mcg, 30 capsule + inhalator, Novartis

Indicatii
Enerzair Breezhaler este indicat in tratamentul de intretinere al astmului la pacienti adulti care nu sunt controlati adecvat cu un tratament de intretinere combinat care consta in asocierea dintre un

beta2-agonist cu durata lunga de actiune si o doza mare de corticosteroid in administrare inhalatorie, care au prezentat una sau mai multe exacerbari astmatice in anul anterior.

Dozaj
Doze

Doza recomandata consta in inhalarea continutului unei capsule, o data pe zi. Doza maxima recomandata este de 114 µg/46 µg/136 µg, o data pe zi.

Se recomanda administrarea zilnica a tratamentului in acelasi moment al zilei. Acesta se poate administra indiferent de momentul zilei. Daca o doza este omisa, aceasta trebuie administrata cat mai repede posibil. Pacientilor trebuie sa li se recomande sa nu utilizeze mai mult de o doza pe zi.

Grupe speciale de pacienti Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici (cu varsta de 65 de ani si peste aceasta varsta) (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Trebuie procedat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa sau boala renala terminala care necesita dializa (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacientii cu insuficienta hepatica severa, prin urmare, acesta trebuie utilizat la acesti pacienti numai daca beneficiul anticipat depaseste riscul posibil (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Enerzair Breezhaler la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Numai pentru administrare inhalatorie. Capsulele nu trebuie ingerate.

Capsulele trebuie administrate numai cu ajutorul inhalatorului (vezi pct. 6.6) furnizat cu fiecare prescriptie.

Pacientii trebuie instruiti cu privire la modul corect de administrare a medicamentului. Pacientii care nu prezinta o ameliorare a respiratiei trebuie intrebati daca utilizeaza medicamentul pe cale orala in loc sa-l administreze pe cale inhalatorie.

Capsulele trebuie scoase din blister inainte de utilizare.

Dupa inhalare, pacientii trebuie sa-si clateasca gura cu apa, fara sa inghita (vezi pct. 4.4 si 6.6). Pentru instructiuni privind utilizarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Informatii pentru pacientii care utilizeaza un senzor pentru Enerzair Breezhaler

Ambalajul poate contine un senzor electronic care se ataseaza la baza inhalatorului.

Senzorul si aplicatia nu sunt necesare pentru administrarea medicamentului la pacient. Senzorul si aplicatia nu controleaza sau nu interfereaza cu eliberarea medicamentului utilizand inhalatorul.

Medicul prescriptor poate discuta cu pacientul daca este adecvata utilizarea senzorului si a aplicatiei.

Pentru instructiuni detaliate privind modul de utilizare a senzorului si aplicatiei, a se vedea Instructiunile de utilizare incluse in ambalajul senzorului si cu aplicatia.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Agravarea bolii

Acest medicament nu trebuie utilizat pentru tratarea simptomelor acute ale astmului, inclusiv episoade acute de bronhospasm, pentru care este necesar un bronhodilatator cu durata scurta de actiune. O utilizare crescuta a bronhodilatatoarelor cu durata scurta de actiune pentru atenuarea simptomelor indica deteriorarea controlului si pacientii trebuie reevaluati de un medic.

Pacientii nu trebuie sa opreasca tratamentul, fara supervizarea unui medic, dat fiind faptul ca simptomele pot reaparea dupa intreruperea administrarii.

Se recomanda ca tratamentul cu acest medicament sa nu fie oprit brusc. Daca pacientii considera tratamentul ineficace, acestia trebuie sa continue tratamentul, dar trebuie sa se adreseze medicului. Utilizarea crescuta a bronhodilatatoarelor indica o agravare a bolii existente si necesita o reevaluare a tratamentului. Agravarea brusca si progresiva a simptomelor astmului are potential letal. Pacientul trebuie sa efectueze de urgenta o evaluare medicala.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reactii de hipersensibilitate imediate dupa administrarea acestui medicament. Daca apar semne care sugereaza reactii alergice, mai ales angioedem (incluzand dificultati la respiratie sau inghitire, umflare a limbii, buzelor si fetei), urticarie sau eruptii cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie intrerupt imediat si trebuie instituit tratament alternativ.

Bronhospasm paradoxal

Similar altor terapii inhalatorii, administrarea acestui medicament poate determina bronhospasm paradoxal, care poate fi letal. In acest caz, tratamentul trebuie intrerupt imediat si trebuie instituit tratament alternativ.

Efecte cardiovasculare

Similar altor medicamente care contin agonisti beta2-adrenergici, acest medicament poate avea un efect cardiovascular semnificativ din punct de vedere clinic la unii pacienti, masurat dupa cresterile frecventei pulsului, tensiunii arteriale si/sau altor simptome. Daca apar astfel de efecte, este posibil ca tratamentul sa trebuiasca sa fie intrerupt definitiv.

Medicamentul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu tulburari cardiovasculare (boala arteriala coronariana, infarct miocardic acut, aritmii cardiace, hipertensiune arteriala), tulburari convulsive sau tirotoxicoza, si la pacientii care raspund neobisnuit de bine la agonistii beta2-adrenergici.

Pacientii cu boala cardiaca ischemica instabila, antecedente de infarct in ultimele 12 luni, insuficienta ventriculara stanga, clasa III/IV (NYHA), aritmii, hipertensiune arteriala necontrolata, boala cerebrovasculara sau antecedente de sindrom de interval QT prelungit si pacientii tratati cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc au fost exclusi din studiile din programul de dezvoltare clinica a indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazona. Astfel, se considera necunoscute rezultatele privind siguranta la aceste populatii.

In timp ce s-a raportat ca agonistii beta2-adrenergici produc modificari ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT si subdenivelarea segmentului ST, semnificatia clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

Prin urmare, agonistii beta2-adrenergici cu durata lunga de actiune (BADLA) sau medicamente care contin BADLA, cum este Enerzair Breezhaler, trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu prelungire cunoscuta sau suspectata a intervalului QT sau care sunt tratati cu medicamente care afecteaza intervalul QT.

Hipokaliemie asociata cu beta-agonisti

Agonistii beta2-adrenergici pot determina hipokaliemie semnificativa la unii pacienti, care poate determina reactii adverse cardiovasculare. De regula, scaderea concentratiei plasmatice a potasiului este tranzitorie si nu necesita administrarea de saruri de potasiu. La pacientii cu astm sever, hipokaliemia poate fi potentata de hipoxie si de tratamentul concomitent, care pot creste susceptibilitatea la aritmii cardiace (vezi pct. 4.5).

Nu au fost observate efecte relevante din punct de vedere clinic ale hipokaliemiei in cadrul studiilor clinice cu indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazona administrat in doza terapeutica recomandata.

Hiperglicemie

Inhalarea de doze mari de agonisti beta2-adrenergici si corticosteroizi poate determina cresterea glicemiei. Dupa inceperea tratamentului, glicemia trebuie monitorizata mai atent la pacientii cu diabet zaharat.

Medicamentul nu a fost investigat la pacienti cu diabet zaharat de tipul 1 sau diabet zaharat necontrolat de tipul 2.

Efect anticolinergic asociat administrarii de glicopironiu

Similar altor medicamente anticolinergice, acest medicament trebuie administrat cu precautie la pacientii cu glaucom cu unghi inchis sau retentie urinara.

Pacientii trebuie informati cu privire la semnele si simptomele glaucomului cu unghi inchis acut si trebuie instruiti sa intrerupa administrarea tratamentului si sa contacteze medicul imediat daca apar orice astfel de semne sau simptome.

Pacientii cu insuficienta renala severa

La pacientii cu insuficienta renala severa (rata de filtrare glomerulara estimata sub 30 ml/minut si 1,73 m2), inclusiv la cei cu boala renala in stadiu terminal care necesita dializa, trebuie procedat cu precautie (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Prevenirea infectiilor orofaringiene

Pentru a reduce riscul aparitiei infectiei cu candida orofaringiana, pacientii trebuie sfatuiti sa-si clateasca gura sau sa faca gargara cu apa, fara sa inghita, sau sa se spele pe dinti dupa inhalarea dozei prescrise.

Efecte sistemice ale corticosteroizilor

Pot aparea efecte sistemice ale corticosteroizilor administrati pe cale inhalatorie, mai ales la doze mari, administrate pe perioade prelungite de timp. Exista o probabilitate mult mai mica ca aceste efecte sa apara comparativ cu administrarea corticosteroizilor orali si pot varia de la un pacient la altul si intre diferitele preparate corticosteroidiene.

Efecte sistemice posibile pot include sindrom Cushing, caracteristici cushingoide, supresie a glandelor adrenale, crestere intarziata la copii si adolescenti, scadere a densitatii minerale a oaselor, cataracta, glaucom si, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). Prin urmare, este important ca doza de corticosteroid cu administrare inhalatorie sa fie scazuta pana la cea mai mica doza la care se mentine controlul efectiv al astmului.

Poate fi raportata tulburare vizuala la administrarea de corticosteroizi sistemici si topici (inclusiv administrare intranazala, inhalatorie si intraoculara). Pacientii care se prezinta cu simptome cum sunt vedere tulbure sau alte tulburari vizuale trebuie trimisi la medicul oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile ale tulburarilor de vedere, care pot include cataracta, glaucom sau boli rare, cum este corioretinopatie seroasa centrala (CSCR), care au fost raportate dupa utilizarea de corticosteroizi sistemici si topici.

Acest medicament trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tuberculoza pulmonara sau la cei cu infectii cronice sau netratate.

Excipienti

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Nu au fost efectuate studii specifice cu indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazona privind interactiunile. Informatiile referitoare la posibilele interactiuni se bazeaza pe posibilele interactiuni ale fiecareia dintre cele doua substante active.

Medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc

Similar altor medicamente care contin un agonist beta2-adrenergic, acest medicament trebuie administrat cu precautie la pacientii tratati cu inhibitori de monoaminoxidaza, antidepresive triciclice sau medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, deoarece orice efect al acestora asupra intervalului QT poate fi accentuat. Medicamentele cunoscute a prelungi intervalul QT pot creste riscul de aparitie a aritmiilor ventriculare (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Tratament hipokaliemiant

Administrarea concomitenta a tratamentului hipokaliemiant cu derivati de metilxantina, corticosteroizi sau diuretice care nu economisesc potasiu poate potenta posibilul efect hipokaliemiant al agonistilor beta2-adrenergici (vezi pct. 4.4).

Blocante beta-adrenergice

Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul agonistilor beta2-adrenergici. Ca urmare, acest medicament nu trebuie administrat concomitent cu blocante beta-adrenergice decat daca este absolut necesar. Daca este necesar, este de preferat administrarea de blocante beta-adrenergice cardioselective, desi acestea trebuie utilizate cu precautie.

Interactiunea cu inhibitori CYP3A4 si P-glicoproteinei

Inhibarea CYP3A4 si a P-glicoproteinei (P-gp) nu are niciun impact asupra sigurantei dozelor terapeutice ale Enerzair Breezhaler.

Inhibarea contributorilor cheie la clearance-ul indacaterolului (CYP3A4 si P-gp) sau clearance-ul furoatului de mometazona (CYP3A4) creste expunerea sistemica a indacaterolului sau furoatului de mometazona de pana la doua ori.

Data fiind concentratia plasmatica foarte mica atinsa dupa administrarea inhalatorie a dozei, sunt improbabile interactiunile semnificative din punct de vedere clinic cu furoatul de mometazona. Totusi, poate exista un potential de crestere a expunerii sistemice la furoatul de mometazona atunci cand se administreaza concomitent inhibitori potenti CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistat).

Cimetidina sau alti inhibitori ai transportului de cationi organici

In cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi, cimetidina, un inhibitor al transportului de cationi organici, considerat a avea o contributie la excretia pe cale renala a glicopironiului, a crescut expunerea totala (ASC) la glicopironiu cu 22% si a redus clearance-ul renal al acestuia cu 23%. Avand in vedere amploarea acestor modificari, nu se anticipeaza nicio interactiune clinic relevanta cand glicopironiul este administrat concomitent cu cimetidina sau alti inhibitori ai transportului de cationi organici.

Alti agonisti antimuscarinici si beta2-adrenergici cu actiune de lunga durata

Nu a fost studiata administrarea concomitenta a acestui medicament in asociere cu alte medicamente care contin antagonisti muscarinici sau agonisti beta2-adrenergici cu durata lunga de actiune si aceasta nu este recomandata dat fiind ca poate accentua reactiile adverse (vezi pct. 4.8 si 4.9).

Sarcina
Sarcina

Exista date insuficiente provenite din utilizarea Enerzair Breezhaler sau a componentelor sale individuale (indacaterol, glicopironiu si furoat de mometazona) la femeile gravide pentru a se putea stabili existenta unui risc.

Indacaterol si glicopironiu nu au fost teratogene la sobolan si iepure dupa administrarea subcutanata, respectiv inhalatorie (vezi pct. 5.3). In studiile privind reproducerea la animal la femele gestante de soarece, sobolan si iepure, furoatul de mometazona a determinat incidenta crescuta a malformatiilor fetale si o incidenta scazuta a supravietuirii si dezvoltarii fetale.

Similar altor medicamente care contin agonisti beta2-adrenergici, indacaterolul poate inhiba travaliul, din cauza efectului relaxant asupra muschiului neted uterin.

Medicamentul trebuie utilizat in timpul sarcinii numai daca beneficiul anticipat pentru pacienta justifica posibilul risc asupra fatului.

Alaptarea

Nu sunt disponibile informatii privind prezenta indacaterolului, glicopironiului sau furoatului de mometazona in laptele uman, efectele asupra sugarului alaptat sau efectele asupra productiei de lapte. Alti corticosteroizi inhalatori similari furoatului de mometazona trec in laptele uman. Indacaterolul, glicopironiul si furoatul de mometazona au fost identificati in laptele femelelor de sobolan care alaptau. Glicopironiu a atins concentratii de pana la 10 ori mai mari in laptele femelelor de sobolan care alaptau decat in sangele acestora dupa administrarea intravenoasa.

Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratament, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere si alte date provenite de la animal nu au indicat o problema privind fertilitatea, atat la masculi, cat si la femele.

Condus auto
Acest medicament nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse in decurs de 52 saptamani au fost astmul (exacerbare) (41,8%), rinofaringita (10,9%), infectia cailor respiratorii superioare (5,6%) si cefaleea (4,2%).

Lista sub forma de tabel al reactiilor adverse observate

Reactiile adverse sunt enumerate conform bazei de date MedDRA, clasificate pe aparate, sisteme si organe (Tabelul 1). Frecventa reactiilor adverse se bazeaza pe studiul IRIDIUM. In cadrul fiecarei clase de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, cele mai frecvente reactii fiind mentionate primele. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii. In plus, categoria corespunzatoare de frecventa pentru fiecare reactie adversa se bazeaza pe urmatoarea conventie (CIOMS III): foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100); rare (1/10000 si

sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000).

Tabelul 1 Reactii adverse

Candidoza orala, candidoza orofaringiana.

Bacteriurie asimptomatica, bacteriurie, cistita, uretrita, infectie a cailor urinare, infectie virala a cailor urinare. 3 Eruptie determinate de administrarea medicamentului, hipersensibilitate la medicament, hipersensibilitate, eruptii cutanate tranzitorii, eruptii cutanate tranzitorii pruritice, urticarie.

Tahicardie sinusala, tahicardie supraventriculara, tahicardie.

Odinofagie, disconfort orofaringian, durere orofaringiana, iritatie a gitului.

Gastrita cronica, enterita, gastrita, gastroenterita, inflamatie gastro-intestinala. 9 Xerostomie, senzatie de gat uscat.

Eruptie determinate de administrarea medicamentului, eruptii cutanate tranzitorii, eruptii cutanate tranzitorii papulare, eruptii cutanate tranzitorii pruritice.

Prurit oftalmic, prurit, prurit genital.

Dorsalgie, durere musculo-scheletica la nivel toracic, durere musculo-scheletica, mialgie, durere cervicala.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In caz de supradozaj suspectat, trebuie initiate masuri generale de sustinere si tratament simptomatic.

Exista probabilitatea ca o supradoza sa produca semne, simptome sau efecte adverse asociate cu actiunile farmacologice ale componentelor individuale (de exemplu, tahicardie, tremor, palpitatii, cefalee, greata, varsaturi, somnolenta, aritmii ventriculare, acidoza metabolica, hipokalemie, hiperglicemie, tensiune intraoculara crescuta [care determina aparitia durerii, tulburarilor de vedere sau inrosirea ochilor], constipatie sau dificultati de urinare, supresia functiei axului hipotalamic- hipofizar-suprarenal).

Utilizarea beta-blocantelor cardioselective poate fi avuta in vedere pentru tratarea efectelor

beta2-adrenergice, dar numai sub supravegherea unui medic si cu precautie extrema, dat fiind faptul ca utilizarea blocantelor beta-adrenergice poate provoca bronhospasm. In cazuri grave, pacientii trebuie spitalizati.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, adrenergice in asociere cu anticolinergice, inclusiv combinatii triple cu corticosteroizi. Codul ATC: R03AL12

Mecanism de actiune

Acest medicament este o combinatie de indacaterol, un agonist beta2-adrenergic, cu durata lunga de actiune (BADLA), glicopironiu, un antagonist al receptorilor muscarinici cu durata lunga de actiune (LAMA) si furoat de mometazona, un corticosteroid sintetic cu administrare inhalatorie (CSI).

Indacaterol

Efectele farmacologice ale agonistilor beta2-adrenoceptori, inclusiv indacaterol, pot fi atribuite, cel putin partial, valorilor crescute ale 3, 5-adenozin monofosfat (AMP ciclic), care determina relaxarea musculaturii netede de la nivelul bronhiilor.

Atunci cand este administrat inhalator, indacaterolul actioneaza local la nivelul plamanului, ca bronhodilatator. Indacaterolul este un agonist partial al receptorului uman beta2-adrenergic, cu potenta nanomolara. La nivelul bronhiilor izolate umane, actiunea indacaterolului are un debut rapid si este de durata.

Desi receptorii beta2-adrenergici sunt receptori adrenergici predominanti la nivelul muschiului neted bronsic, iar receptorii beta1-adrenergici sunt receptori predominanti la nivelul inimii, exista si receptori beta2-adrenergici la nivelul inimii, reprezentand 10-50% din totalul receptorilor adrenergici.

Glicopironiu

Glicopironiul actioneaza prin blocarea actiunii bronhoconstrictoare a acetilcolinei la nivelul celulelor musculaturii netede a cailor aeriene, astfel dilatand caile aeriene. Acesta a demonstrat o selectivitate de 4 pana la 5 ori mai mare pentru receptorii umani M3 si M1 fata de receptorul uman M2 in studii privind legarea competitiva. Are un debut rapid de actiune dupa criteriul parametrilor cinetici observati de asociere/disociere si dupa debutul actiunii dupa inhalare in studii clinice. Actiunea de lunga durata poate fi partial atribuita concentratiilor sustinute ale medicamentului la nivelul plamanilor, asa cum se reflecta in timpul terminal prelungit de injumatatire plasmatica al glicopironiului dupa inhalare prin inhalator in contrast cu timpul de injumatatire plasmatica dupa administrarea intravenoasa (vezi pct. 5.2).

Furoat de mometazona

Furoatul de mometazona este un corticosteroid sintetic cu o mare afinitate pentru receptorii glucocorticoizi si proprietati antiinflamatorii locale. In vitro, furoatul de mometazona inhiba eliberarea leukotrienelor din leucocite la pacientii alergici. In cultura celulara, furoatul de mometazona a demonstrat o potenta mare in inhibarea sintezei si eliberarea IL-1, IL-5, IL-6 si TNF-alpha. De asemenea, este un inhibitor potent al productiei de leukotriene si al productiei de Th2 citokine IL-4 si IL-5 din celulele T CD4+ umane.

Efecte farmacodinamice

Profilul raspunsului farmacodinamic al acestui medicament este caracterizat de debutul rapid de actiune, la 5 minute de la administrare si efectul sustinut in interval de 24 ore de la administrarea doze.

Profilul raspunsului farmacodinamic este in continuare caracterizat de volumul expirator fortat al picului mediu crescut in prima secunda (VEMS) a 172 ml dupa administrarea indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazona 114 µg/46 µg/136 µg o data pe zi comparativ cu salmeterol/fluticazona 50 µg/500 µg de doua ori pe zi.

Nu s-a observat tahifilaxie la beneficiile functiei pulmonare ale Enerzair Breezhaler in timp.

Intervalul QTc

Efectul acestui medicament asupra intervalului QT nu a fost evaluat intr-un studiu amplu privind intervalul QT (TQT). Pentru furoatul de mometazona, nu se cunosc proprietati de prelungire a intervalului QTc.

Eficacitate si siguranta clinica

Comparatie intre Enerzair Breezhaler si combinatiile de CSI/BADLA

Siguranta si eficacitatea Enerzair Breezhaler la pacientii adulti cu astm persistent au fost evaluate in studiul randomizat, dublu-orb, de faza 3 (IRIDIUM). Studiul IRIDIUM a fost un studiu cu durata de 52 saptamani care a evaluat Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/ 68 µg, o data pe zi (N=620), si

114 µg/46 µg/136 µg o data pe zi (N=619) comparativ cu indacaterol/furoat de mometazona

125 µg/127,5 µg o data pe zi (N=617), respectiv 125 µg/260 µg o data pe zi (N=618). Un al treilea brat de control activ a inclus pacienti tratati cu salmeterol/propionat de fluticazona 50 µg/500 µg de doua ori pe zi (N=618). Toti pacientii au trebuit sa aiba simptome de astm (scor ACQ-7 1,5) si sa administreze terapie de intretinere pentru astm, utilizand o terapie de asociere care a constat intr-un corticosteroid sintetic, administrat pe cale inhalatorie, in doza medie sau mare (CSI), si BADLA timp de minimum 3 luni inainte de inrolarea in studiu. Varsta medie a fost de 52,2 ani. La screening, 99,9% dintre pacienti au raportat un istoric de exacerbare in anul anterior. La inrolarea in studiu, cele mai frecvente medicatii raportate pentru astmul au fost doza medie de CSI in asociere cu un BADLA (62,6%) si o doza mare de CSI in asociere cu un BADLA (36,7%).

Obiectivul principal al studiului a fost acela de a demonstra superioritatea fie a Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/68 µg o data pe zi fata de indacaterol/furoat de mometazona 125 µg/127,5 µg o data pe zi, fie a Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg o data pe zi fata de indacaterol/furoat de mometazona 125 µg/260 µg o data pe zi, prin prisma valorilor plasmatice minime VEMS in saptamana 26.

Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg o data pe zi a demonstrat imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic al valorilor plasmatice minime VEMS in saptamana 26 comparativ cu indacaterol/furoat de mometazona in doza corespunzatoare. De asemenea, au fost observate imbunatatiri clinic semnificative ale functiei pulmonare (modificare fata de initiale VEMS in saptamana 26, flux expirator maxim dimineata si seara) comparativ cu salmeterol/ propionat de fluticazona 50 µg/500 µg de doua ori pe zi. Observatiile din saptamana 52 au corespuns celor din saptamana 26 (vezi Tabelul 2).

Toate grupele de tratament au evidentiat imbunatatiri relevante din punct de vedere clinic ale ACQ-7 in saptamana 26 fata de valoarea initiala, totusi, nu au fost observate diferente semnificative din punct de vedere statistic intre grupe. Modificarea medie fata de valoarea initiala a ACQ-7 in saptamana 26 (criteriu final secundar cheie) si saptamana 52 a fost in jur de -1 pentru toate grupele de tratament.

Ratele de respondenti ACQ-7 (definite ca scadere a modificarii scorului cu 0,5) la diferite momente in timp sunt descrise in Tabelul 2.

Exacerbarile au fost un criteriu final secundar (nu parte a strategiei de testare pentru confirmare). Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg o data pe zi a demonstrat o scadere a ratei anuale a exacerbarilor comparativ cu salmeterol/ propionat de fluticazona 50 µg/500 µg de doua ori pe zi si indacaterol/furoat de mometazona 125 µg/260 µg o data pe zi (vezi Tabelul 2).

Rezultatele privind criteriile finale principale cele mai relevante din punct de vedere clinic sunt descrise in Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate ale criteriilor finale principale si secundare in studiul IRIDIUM in saptamanile 26 si 52

Comparatie intre Enerzair Breezhaler si administrarea combinatiei deschise, concomitenta, de salmeterol/fluticazona + tiotropium

A fost efectuat un studiu randomizat, partial orb, controlat activ, de non-inferioritate (ARGON), care a comparat Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/136 mcg administrat o data pe zi (N=476) si

114 mcg/46 mcg/68 mcg administrat o data pe zi (N=474) cu administrarea concomitenta de salmeterol/propionat de fluticazona 50 mcg/500 mcg administrat de doua ori pe zi + tiotropium 5 mcg administrat o data pe zi (N=475) pe durata a 24 saptamani de tratament.

Enerzair Breezhaler a demonstrat non-inferioritate fata de salmeterol/fluticazona + tiotropium, acesta fiind obiectivul primar (modificare fata de valoarea initiala a scorului Chestionarului privind calitatea vietii/Asthma Quality of Life Questionnaire [AQLQ-S]), la pacienti care au prezentat anterior simptome in pofida administrarii terapiei cu CSI si BADLA, cu o diferenta de 0,073 (limita confidenta [CL] unilaterala 97,5%: -0,027).

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazona la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in astm (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa inhalarea Enerzair Breezhaler, timpul median pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime ale indacaterolului, glicopironiului si furoatului de mometazona a fost de aproximativ 15 minute, 5 minut, respectiv 1 ora.

Pe baza datelor in vitro, se anticipeaza ca doza din fiecare componenta administrata in monoterapie la nivelul plamanului este similara pentru asocierea indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazona si componentele in monoterapie. Expunerea la starea de echilibru la indacaterol, glicopironiu si furoat de mometazona dupa inhalarea asocierii a fost similara expunerii sistemice dupa inhalarea maleatului indacaterol, glicopironiului sau furoatului de mometazona in monoterapie.

Dupa inhalarea asocierii, biodisponibilitatea absoluta a fost estimata in jur de 45% pentru indacaterol, 40% pentru glicopironiu si sub 10% pentru furoat de mometazona.

Indacaterol

Concentratiile plasmatice ale indacaterolului au crescut cu administrarea repetata, o data pe zi. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse in 12 pana la 14 de zile. Rata medie de acumulare a indacaterolului, si anume ASC, la un interval de administrare a dozelor de 24 ore, in ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat intre 2,9 si 3,8 pentru dozele administrate inhalator o data pe zi, cuprinse intre 60 si 480 mcg (doza eliberata). Expunerea sistemica rezulta dintr-o combinatie de absorbtie pulmonara si gastrointestinala; aproximativ 75% din expunerea sistemica a provenit din absorbtia pulmonara si aproximativ 25% din absorbtia gastro-intestinala.

Glicopironiu

Aproximativ 90% din expunerea sistemica dupa inhalare se datoreaza absorbtiei pulmonare si 10% se datoreaza absorbtiei gastro-intestinale. Biodisponibilitatea absoluta a glicopironiului administrat oral a fost estimata la aproximativ 5%.

Furoat de mometazona

Concentratiile de furoat de mometazona au crescut cu administrarea repetata o data pe zi cu ajutorul inhalatorului Breezhaler. Starea de echilibru a fost atinsa dupa 12 zile. Raportul mediu de acumulare al furoatului de mometazona, si anume ASC in intervalul de 24 ore de dozare, in ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat in intervalul 1,28 la 1,40 pentru dozele administrate inhalator o data pe zi, intre 68 si 136 µg ca parte a asocierii indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazona.

Dupa administrarea orala de furoat de mometazona, biodisponibilitatea sistemica orala absoluta a furoatului de mometazona a fost estimata a fi foarte redusa (sub 2%).

Distributie

Indacaterol

Dupa administrarea in perfuzie intravenoasa, volumul de distributie (Vz) al indacaterolului a fost de 2361 pana la 2557 litri, indicand o distributie extensiva. In vitro, legarea de proteinele umane serice si plasmatice a fost de aproximativ 94,1 pana la 95,3%, respectiv 95,1 pana la 96,2%.

Glicopironiu

Dupa administrarea intravenoasa, volumul de distributie a glicopironiului la starea de echilibru (Vss) a fost de 83 litri, iar volumul de distributie in faza terminala (Vz) a fost de 376 litri. Volumul aparent de distributie in faza terminala dupa administrarea inhalatorie (Vz/F) a fost de 7310 litri, fapt ce reflecta eliminarea mult mai lenta dupa inhalare. Legarea glicopironiului de proteinele plasmatice umane in vitro a fost de 38% pana la 41%, la concentratii plasmatice cuprinse intre 1 si 10 nanograme/ml.

Aceste concentratii au fost de minimum 6 ori mai mari decat valorile maxime la starea de echilibru atinse in plasma pentru schema de dozare 44 µg o data pe zi.

Furoat de mometazona

Dupa administrarea in perfuzie intravenoasa, Vd este de 332 litri. In vitro, legarea de proteinele pentru furoatul de mometazona este mare, 98% pana la 99% in intervalul de concentratie 5 pana la 500 ng/ml.

Metabolizare

Indacaterol

La om, dupa administrarea orala de indicaterol marcat radioactiv intr-un studiu ADME (absorbtie, distributie, metabolizare, eliminare), indacaterolul nemodificat a fost principala componenta prezenta in plasma, reprezentand aproximativ o treime din valoarea totala a ASC a medicamentului, intr-un interval de 24 de ore. Principalul metabolit plasmatic a fost un derivat hidroxilat. Alti metaboliti principali au fost derivatii O-glucuronoconjugati fenolici ai indacaterolului si indacaterol hidroxilat. Alti metaboliti identificati au fost un diastereomer al derivatului hidroxilat, un N-glucuronoconjugat al indacaterolului si derivati C- si N-dealchilati.

Investigatiile in vitro au indicat faptul ca UGT1A1 a fost singura izoforma UGT care a metabolizat indacaterolul in O-glucuronoconjugat fenolic. Au fost gasiti metabolitii oxidativi in incubatii cu CYP1A1, CYP2D6 si CYP3A4 recombinant. Se conchide ca CYP3A4 este izoenzima responsabila predominant de hidroxilarea indacaterolului. De asemenea, investigatiile in vitro au indicat ca indacaterolul este un substrat cu afinitate mica pentru pompa de eflux a gp-P.

In vitro, izoforma UGT1A1 are o contributie majora la clearance-ul metabolic al indacaterolului. Cu toate acestea, conform unui studiu clinic efectuat la populatii cu diverse genotipuri UGT1A1, expunerea sistemica la indacaterol nu este influentata in mod semnificativ de genotipul UGT1A1.

Glicopironiu

Studii cu privire la metabolizare efectuate in vitro au aratat cai metabolice pentru bromura de glicopironiu, comparabile intre animale si oameni. Nu au fost identificati metaboliti specific umani.

S-au observat hidroxilarea, din care rezulta o varietate de metaboliti monohidroxilati si dihidroxilati, si hidroliza directa care duce la formarea derivatilor acidului carboxilic (M9).

Investigatiile in vitro au aratat ca numeroase izoenzime CYP contribuie la metabolizarea oxidativa a glicopironiului. Exista probabilitatea ca hidroliza care duce la formarea M9 sa fie catalizata de membri ai familiei de colinesteraze.

Dupa inhalare, expunerea sistemica la M9 a fost, in medie, de acelasi ordin de marime ca expunerea la medicamentul nemetabolizat. Dat fiind ca studiile in vitro nu au evidentiat metabolizare pulmonara si M9 a avut o importanta minora in circulatie (aproximativ 4% din Cmax si ASC ale medicamentului nemetabolizat) dupa administrarea imtravenoasa, se presupune ca M9 se formeaza din fractia de doza ingerata de bromura de glicopironiu inhalata prin hidroliza pre-sistemica si/sau prin metabolizarea de prim pasaj. Dupa inhalare, ca si dupa administrarea intravenoasa, au fost identificate in urina numai cantitati mici de M9 (si anume, 0,5% din doza). Au fost identificati in urina umana glucuronid si/sau conjugati de sulfat de glicopironiu, dupa inhalarea repetata, reprezentand aproximativ 3% din doza.

Studiile de inhibare efectuate in vitro au demonstrat ca bromura de glicopironiu nu are o capacitate relevanta de inhibare a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4/5, a transportorilor de eflux MDR1, MRP2 sau MXR, si a transportorilor de absorbtie OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 sau OCT2. Studiile de inductie enzimatica efectuate in vitro nu au aratat o inductie relevanta din punct de vedere clinic a bromurii de glicopironiu pentru izoenzimele citocromului P450 testate, sau pentru UGT1A1 si transportorii MDR1 si MRP2.

Furoat de mometazona

Partea dintr-o doza inhalata de furoat de mometazona care a fost ingerata si absorbita in tractul gastro-intestinal este metabolizata extensiv in multipli metaboliti. Nu exista metaboliti majori detectabili in plasma. La nivelul microzomilor hepatici la om, furoatul de mometazona este metabolizat de CYP3A4.

Eliminare

Indacaterol

In studiile clinice, cantitatea de indacaterol excretata nemodificata prin urina a fost, in general, mai mica de 2% din doza eliberata. Clearance-ul renal al indacaterolului a fost, in medie, intre 0,46 si 1,20 litri/ora. Comparativ cu clearance-ul plasmatic al indacaterolului de 18,8 pana la 23,3 litri/ora, este evident ca clearance-ul renal joaca un rol minor (aproximativ 2 pana la 6% din clearance-ul sistemic) in eliminarea indacaterolului disponibil sistemic.

La om, intr-un studiu ADME, in care indacaterolul administrat oral, eliminarea fecala a fost predominanta, comparativ cu eliminarea urinara. Indacaterolul a fost excretat prin materiile fecale, in primul rand, ca substanta nemodificata (54% din doza) si, intr-o masura mai mica, sub forma de metaboliti hidroxilati ai indacaterolului (23% din doza). Echilibrul masei a fost complet, 90% din doza fiind recuperat in produsii de excretie.

Concentratiile plasmatice ale indacaterolului au scazut multifazic, cu un timp de injumatatire plasmatica mediu prin eliminare variind intre 45,5 pana la 126 ore. Timpul efectiv de injumatatire plasmatica, calculat din acumularea indacaterolului dupa administrarea de doze repetate, a variat intre 40 si 52 ore, ceea ce este conform cu timpul observat de aproximativ 12-14 zile pana la atingerea starii de echilibru.

Glicopironiu

Dupa administrarea intravenoasa de bromura de glicopironiu marcata cu [3H], excretia urinara medie a markerului radioactiv la 48 ore a reprezentat 85% din doza. Un rest de 5% a fost identificat in bila.

Astfel, bilantul masic a fost aproape complet.

Eliminarea renala a medicamentului nemetabolizat reprezinta intre 60 si 70% din totalul clearance-ului glicopironiului disponibil sistemic, in timp ce clearance-ul non-renal este cuprins intre 30 si 40%.

Clearance-ul biliar contribuie la clearance-ul non-renal, dar cea mai mare parte a clearance-ului non- renal este datorat metabolizarii.

Clearance-ul renal mediu al glicopironiului a fost cuprins intre 17,4 si 24,4 litri/ora. Secretia tubulara activa contribuie la eliminarea renala a glicopironiului. Un procent de pana la 20% din doza eliberata a fost regasit in urina, sub forma de medicament nemetabolizat.

Concentratiile plasmatice de glicopironiu au scazut intr-un mod multifazic. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost mai lung dupa administrarea inhalatorie (33 pana la

57 ore), comparativ cu administrarea intravenoasa (6,2 ore) si administrarea orala (2,8 ore). Modelul de eliminare sugereaza absorbtie pulmonara de durata si/sau transfer de glicopironiu in circulatia sistemica la si dupa 24 ore de la inhalare.

Furoat de mometazona

Dupa administrarea in perfuzie intravenoasa, furoat de mometazona are un timp terminal de eliminare T½ de aproximativ 4,5 ore. O doza administrata inhalator, marcata radioactiv, este eliminata, in principal, in fecale (74%) si, in masura mai mica, in urina (8%).

Interactiuni

Administrarea concomitenta de indacaterol, glicopironiu si furoat de mometazona, pe cale inhalatorie, la starea de echilibru, nu a afectat farmacocinetica niciuneia dintre substantele active.

Grupe speciale de pacienti

O analiza farmacocinetica populationala la pacientii cu astm, dupa inhalarea Enerzair Breezhaler, nu a evidentiat un efect semnificativ al varstei, sexului, masei corporale, statusului de fumator, ratei initiale de filtrare glomerulara estimata (eRFG) si VEMS la momentul initial asupra expunerii sistemice la glicopironiu sau furoat de mometazona.

Pacienti cu insuficienta renala

Efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii indacaterolului, glicopironiului si furoatului de mometazona nu a fost evaluat in studii dedicate cu Enerzair Breezhaler. Intr-o analiza de farmacocinetica populationala, rata estimata a filtrarii glomerulare (eRFG) nu a fost o covarianta semnificativa din punct de vedere statistic pentru expunerea sistemica la indacaterol, glicopironiu si furoat de mometazona dupa administrarea Enerzair Breezhaler la pacientii cu astm.

Datorita contributiei foarte mici a eliminarii urinare din volumul total excretat de organism de indacaterol si furoat de mometazona, nu au fost investigate efectele insuficientei renale asupra expunerii sistemice (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Insuficienta renala are impact asupra expunerii sistemice la glicopironiu administrat in monoterapie. O crestere medie moderata a expunerii sistemice totale (ASCfinal) de pana la 1,4 ori a fost inregistrata la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, iar la pacientii cu insuficienta renala severa si boli renale in stadiul terminal cresterea ASCfinal a fost de pana la 2,2 ori. Pe baza analizei farmacocinetice populationale privind glicopironiul la pacientii cu astm dupa administrarea Enerzair Breezhaler, ASC0-24h a crescut cu 27% sau a scazut cu 19% pentru pacientii cu RFG absoluta de 58, respectiv 143 ml/minut, comparativ cu un pacient cu RFG absoluta de 93 ml/minut. Pe baza analizei farmacocinetice populationale privind glicopironiu la pacientii cu BPOC si insuficienta renala usoara pana la moderata (rata de filtrare glomerulara estimata RFG 30 ml/minut si 1,73 m2), glicopironiul poate fi administrat la dozele recomandate.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Efectul insuficientei hepatice asupra farmacocineticii indacaterolului, glicopironiului si furoatului de mometazona nu a fost evaluat la subiectii cu insuficienta hepatica dupa administrarea Enerzair Breezhaler. Totusi, au fost efectuate studii cu componentele in monoterapie, indacaterol si furoat de mometazona (vezi pct. 4.2).

Indacaterol

Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata nu au prezentat modificari relevante ale Cmax sau ASC ale indacaterolului si nici legarea de proteinele plasmatice nu a diferit intre pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata si subiectii sanatosi. Nu au fost efectuate studii la subiecti cu insuficienta hepatica severa.

Glicopironiu

Nu au fost efectuate studii clinic la pacientii cu insuficienta hepatica. Glicopironiul este eliminat, in principal, din circulatia sistemica prin excretie renala. Nu se considera ca insuficienta metabolismului hepatic al glicopironiului are ca rezultat o crestere relevanta din punct de vedere clinic a expunerii sistemice.

Furoat de mometazona

Un studiu care a evaluat administrarea unei doze unice administrate inhalator de 400 mcg furoat de mometazona, cu ajutorul inhalatorului de pulbere uscata, la subiecti cu insuficienta hepatica usoara (n=4), moderata (n=4) si severa (n=4), a evidentiat faptul ca au existat numai 1 sau 2 subiecti din fiecare grupa, cu concentratii plasmatice maxime detectabile de furoat de mometazona (variind intre 50 si 105 pcg/ml). Concentratiile plasmatice maxime observate par sa creasca cu severitatea insuficientei hepatice; totusi, nivelurile detectabile (limita inferioara de cuantificare din test a fost de 50 pcg/ml).

Alte grupe speciale de pacienti

Nu exista diferente majore in ceea ce priveste valoarea expunerii sistemice totale (ASC) pentru indacaterol, glicopironiu sau furoat de mometazona intre subiectii japonezi si cei caucazieni. Nu exista date farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase. Expunerea sistemica totala (ASC) pentru glicopironiu poate fi pana la de 1,8 ori mai mare la pacientii cu astm cu masa corporala mica (35 kg) si pana la de 2,5 ori mai mare la pacientii cu astm si masa corporala mica (35 kg) si RFG absoluta mica (45 ml/minut).

Date preclinice de siguranta
Nu au fost efectuate studii cu asocierea indacaterol, glicopironiu si furoat de mometazona. Evaluarile non-clinice pentru fiecare monoterapie si produsele de asociere indacaterol/mometazona si indacaterol/glicopironiu sunt prezentate mai jos:

Indacaterol

La caine, efectele asupra sistemului cardiovascular atribuite proprietatilor beta2-agoniste ale indacaterolului au inclus tahicardie, aritmii si leziuni miocardice. La rozatoare, s-a observat o iritabilitate usoara la nivelul cavitatii nazale si laringelui.

Studiile privind genotoxicitatea nu au indicat potential mutagen sau clastogen.

Carcinogenitatea a fost evaluata intr-un studiu la sobolan, cu durata de doi ani, si un studiu la soarece transgenic, cu durata de sase ani. Incidentele crescute ale leiomiomului ovarian benign si hiperplaziei focale a musculaturii ovariene netede la sobolan au corespuns informatiilor similare raportate pentru alti agonisti beta2-adrenergici. Nu s-au identificat dovezi ale carcinogenitatii la soarece.

Toate aceste observatii au fost inregistrate la expuneri semnificativ mai mari decat cele anticipate la om.

Dupa administrarea subcutanata intr-un studiu la iepure, reactiile adverse ale indacaterol asupra sarcinii si dezvoltarii embrio-fetale au putut fi demonstrate numai la doze de peste 500 ori mai mari decat cele care au urmat administrarii inhalarii zilnice de 150 µg la om (in functie de ASC0-24 h).

Desi indacaterolul nu a afectat capacitatea generala de reproducere in cadrul unui studiu privind fertilitatea efectuat la sobolan, s-a observat o scadere a numarului de descendente F1 gestante in studiul efectuat la sobolan in faza de peridezvoltare si postdezvoltare, la o expunere de 14 ori mai mare decat cea obtinuta la oamenii tratati cu indacaterol. Indacaterolul nu a fost embriotoxic sau teratogen la sobolan sau iepure.

Glicopironiu

Efectele care sunt atribuite proprietatilor glicopironiului de antagonist al receptorilor muscarinici au inclus cresteri usoare pana la moderate ale frecventei cardiace la caine, opacifierea cristalinului la sobolan si modificari reversibile asociate cu secretii diminuate ale glandelor la sobolan si caine. La sobolan au fost observate iritabilitate usoara sau modificari adaptative ale cailor respiratorii. Toate aceste date au aparut la expuneri suficient peste cele anticipate la om.

Studiile de genotoxicitate nu au evidentiat niciun potential mutagen sau clastogen pentru glicopironiu. Studiile de carcinogenitate la soareci transgeni, la care medicamentul s-a administrat pe cale orala, si la sobolan, la care medicamentul s-a administrat pe cale inhalatorie, nu au adus dovezi de carcinogenitate.

Glicopironiul nu a fost teratogen la sobolan sau iepure dupa administrarea pe cale inhalatorie. Glicopironiul si metabolitii sai nu au traversat in masura semnificativa bariera placentara la femele de soarece, iepure si caine. Datele publicate privind glicopironiul administrat la animal nu au indicat probleme de toxicitate a functiei de reproducere. La sobolan, fertilitatea si dezvoltarea prenatala si postanatala nu au fost afectate.

Furoat de mometazona

Toate efectele observate sunt specifice clasei glucocorticoizilor si sunt asociate efectelor farmacologice exagerate ale glucocorticoizilor.

Furoatul de mometazona nu a evidentiat nicio activitate genotoxica intr-o baterie standard de teste in vitro si in vivo.

In studiile privind carcinogenitatea la soareci si sobolani, furoatul de mometazona administrat pe cale inhalatorie nu a demonstrat nicio crestere semnificativa din punct de vedere statistic a incidentei tumorilor.

Similar altor glucocorticoizi, furoatul de mometazona este teratogen la rozatoare si iepure. Efectele observate au fost hernie ombilicala, palatoschizis la soareci si ageneza vezicii biliare, hernie ombilicala si flexarea labelor din fata la iepure. De asemenea, au existat reduceri ale luarii materne in greutate, efecte asupra cresterii fetale (greutate corporala fetala mai mica si/sau osificare intarziata) la sobolan, iepure si soarece, si incidenta redusa a supravietuirii descendentilor la soarece. In studiile privind functia de reproducere, furoatul de mometazona administrat subcutanat la o doza de 15 µg/kg a prelungit gestatia si a aparut travaliul dificil, cu o scadere a incidentei supravietuirii si masei corporale a descendentilor.

Asocierea indacaterol si glicopironiu

Informatiile obtinute in timpul studiilor preclinice de siguranta privind indacaterol/glicopironiu au corespuns efectelor farmacologice cunoscute ale componentelor indacaterol sau glicopironiu in monoterapie.

Efectul asupra frecventei cardiace pentru indacaterol/glicopironiu a fost crescut ca intensitate si durata comparativ cu modificarile observate pentru fiecare component in monoterapie.

De asemenea, s-au observat scurtarea intervalelor la electrocardiografie si scaderea tensiunii arteriale sistolice si diastolice. Indacaterol administrat numai la caine sau in asocierea indacaterol/glicopironiu a fost asociat cu o incidenta similar a leziunilor miocardice.

Asocierea indacaterol si furoat de mometazona

Informatiile obtinute in timpul studiilor de toxicitate privind inhalarea, cu o durata de 13 saptamani, au fost predominant atribuite componentei furoat de mometazona si au constituit efecte farmacologice tipice ale glucocorticoizilor. S-au observat frecvente cardiace crescute la administrarea indacaterol la caine, dupa administrarea indacaterol/furoat de mometazona sau indacaterol in monoterapie.