Indicatii
Enhancin este indicat pentru tratamentul urmatoarelor infectii la adulti si copii (vezi punctele 4.2, 4.4 si 5.1):
- Sinuza bacteriana acuta (diagnsticata corespunzator)
- Otita medie acuta
- Exacerbari acute ale bronsitei cronice (diagnosticate corespunzator)
- Pneumonie dobandita in comunitate
- Cistita
- Pielonefrita
- Infectii cutanate si ale tesuturilor moi, mai ales celulita, muscaturi de animale, abcese dentare severe cu celulita difuzanta.
- Infectii osoase si articulare, mai ales osteomielita.
Trebuie respectate recomandarile oficiale referitoare la utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.
Dozaj
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la continutul de amoxicilina/acid clavulanic, cu exceptia cazului in care dozele sunt declarate pentru fiecare componenta.
Stabilirea dozei de Enhancin pentru tratamentul unui anumit tip de infectie trebuie sa ia in considerare:
- Microorganismele patogene suspectate si sensibilitatea probabila a acestora la medicamentele antibacteriene (vezi punctul 4.4)
- Severitatea si localizarea infectiei
- Varsta, greutatea si functia renala a pacientului, asa cum se arata mai jos.
Administrarea formelor farmaceutice alternative de amoxicilina + acid clavulanic (de exemplu cele care elibereaza doze mai mari de amoxicilina si/sau contin rapoarte diferite intre concentratiile de amoxicilina si acid clavulanic) trebuie avuta in vedere, dupa cum este necesar (vezi punctele 4.4 si 5.1).
Pentru adulti si copii cu greutatea 40 kg, Enhancin sub aceasta forma farmaceutica elibereaza o doza zilnica totala de 1750 mg amoxicilina/250 mg acid clavulanic prin administrarea de doua ori pe zi si o doza zilnica totala de 2625 mg amoxicilina/375 mg acid clavulanic prin administrarea de trei ori pe zi, atunci cand se utilizeaza conform recomandarilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea mai mica de 40 kg, aceasta forma farmaceutica de Enhancin elibereaza o doza zilnica maxima de 1000 - 2800 mg amoxicilina/143 - 400 mg acid clavulanic, cand se administreaza conform recomandarilor de mai jos. Daca se considera ca este necesara o doza zilnica mai mare de amoxicilina, se recomanda selectarea unui alt medicament care contine asocierea amoxicilina + acid clavulanic, pentru a evita administrarea unor doze zilnice mari de acid clavulanic, fara ca acest lucru sa fie necesar (vezi punctele 4.4 si 5.1).
Durata tratamentului trebuie stabilita in functie de raspunsul pacientului. Unele infectii (de exemplu osteomielita) necesita perioade mai mari de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit peste 14 zile fara evaluare medicala (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulti si copii cu greutatea 40 kg
Doze recomandate:
- doza standard: (pentru toate indicatiile) 875 mg/125 mg de doua ori pe zi;
- doza mai mare - (in special pentru infectii cum sunt otita medie, sinuzita, infectii ale tractului respirator inferior si infectii ale tractului urinar): 875 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea mai mica de 40 kg
Copiilor li se poate administra asocierea amoxicilina + acid clavulanic sub forma de comprimate, suspensii sau plicuri.
Doze recomandate:
- doza de 25 mg/3,6 mg/kg si zi pana la 45 mg/6,4 mg/kg si zi, aceasta fiind administrata in doua prize;
- doza de cel mult 70 mg/10 mg/kg si zi, administrata in doua prize; aceasta doza poate fi luata in considerare in anumite infectii (cum sunt otita medie, sinuzita si infectii ale cailor respiratorii inferioare).
Deoarece comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutate mai mica de 25 kg nu trebuie tratati cu Enhancin 875 mg/125 mg comprimate filmate.
Tabelul de mai jos prezinta doza primita (mg/kg greutate corporala) de copii cu greutatea de la 25 kg la 40 kg la administrarea unui singur comprimat de 875 mg/125 mg.
| Greutatea corporala [kg] | 40 | 35 | 30 | 25 | Doza unica recomandata [mg/kg/greutate corporala] (vezi mai sus) |
| Amoxicilina [mg/kg greutate corporala] pe doza unica (1 comprimat filmat) | 21,9 | 25,0 | 29,2 | 35,0 | 12,5-22,5 (pana la 35) |
| Acid clavulanic [mg/kg greutate corporala] pe doza unica (1 comprimat filmat) | 3,1 | 3,6 | 4,2 | 5,0 | 1,8-3,2 (pana la 5) |
Copiii cu greutate mai mica de 25 kg trebuie sa fie tratati, de preferinta, cu amocilina/acid clavulanic suspensie sau plicuri pentru administrare la copii si adolescenti.
Nu sunt disponibile date clinice pentru formele farmaceutice de Enhancin cu raport intre concentratiile substantelor active de 7:1 in ceea ce priveste administrarea de doze mai mari de 45 mg/6,4 mg pe kg si zi la copii cu varsta sub 2 ani.
Nu exista date clinice pentru formele farmaceutice de amoxicilina + acid clavulanic cu raport intre concentratiile substantelor active de 7:1 la pacientii cu varsta sub 2 ani. Ca urmare, nu se poate face nicio recomandare privind dozele la aceasta grupa de pacienti.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei. Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu un clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
La pacientii cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu se recomanda administrarea formelor farmaceutice de Enhancin cu un raport intre concentratiile de amoxicilina: acid clavulanic de 7:1, deoarece nu sunt disponibile recomandari privind ajustarile dozei.
Insuficienta hepatica
Stabilirea dozelor se va efectua cu prudenta si se va monitoriza periodic functia hepatica (vezi punctele 4.3 si 4.4).
Mod de administrare
Enhancin este indicat pentru administrare orala.
A se administra la inceputul unei mese pentru a reduce la minim posibila intoleranta gastro-intestinala si pentru a optimiza absorbtia de amoxicilina/acid clavulanic.
Tratamentul poate fi inceput pe cale parenterala, conform RCP-ului corespunzator formei farmaceutice cu administrare i.v. si continuat cu o forma farmaceutica cu administrare orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.
Antecedente de reactie de hipersensibilitate imediata severa (de exemplu anafilaxie) la un alt antibiotic beta-lactamic (de exemplu o cefalosporina, carbapenem sau monobactam).
Antecedente de icter/insuficienta hepatica determinate de administrarea asocierii amoxicilina/acid clavulanic (vezi punctul 4.8).
Atentionari
Inainte de initierea tratamentului cu amoxicilina/acid clavulanic, trebuie efectuata o anamneza atenta legata de reactiile de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta- lactamice (vezi punctele 4.3 si 4.8).
La pacientii tratati cu penicilina au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave si ocazional letale (incluzand reactii anafilactoide si reactii adverse cutanate severe). Este mai probabil ca aceste reactii sa apara la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la penicilina si la persoanele cu teren atopic. Daca apare o reactie alergica, tratamentul cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic trebuie intrerupt si trebuie instituit un tratament alternativ corespunzator.
In cazul in care se dovedeste ca o infectie este provocata de un microorganism/microorganisme sensibil/sensibile la amoxicilina, atunci trebuie luata in considerare trecerea de la administrarea asocierii amoxicilina/acid clavulanic la administrarea de amoxicilina, conform ghidurilor oficiale.
Aceasta forma farmaceutica a Enhancin nu este indicata atunci cand exista un risc mare ca microorganismele patogene suspectate sa prezinte rezistenta la antibiotice beta-lactamice, rezistenta care nu este mediata de beta-lactamazele sensibile la inhibarea de catre acidul clavulanic. Aceasta forma farmaceutica nu trebuie administrata pentru tratamentul infectiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilina.
Pot sa apara convulsii la pacientii cu insuficienta renala sau la cei carora li se administreaza doze mari (vezi punctul 4.8).
Utilizarea asocierii amoxicilina/acid clavulanic trebuie evitata daca se suspecteaza mononucleoza infectioasa, deoarece aparitia unei eruptii morbiliforme a fost asociata cu aceasta afectiune dupa utilizarea de amoxicilina.
Utilizarea concomitenta de alopurinol in timpul tratamentului cu amoxicilina poate creste posibilitatea aparitiei de reactii cutanate alergice.
Utilizarea prelungita poate sa duca, ocazional, la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Aparitia, la inceputul tratamentului, a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi punctul 4.8). Acesta reactie adversa necesita intreruperea tratamentului cu Enhancin si contraindica orice administrare ulterioara de amoxicilina.
Asocierea amoxicilina/acid clavulanic trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica confirmata (vezi punctele 4.2, 4.3 si 4.8).
Reactiile adverse hepatice au fost raportate mai ales la barbati si pacienti varstnici si se pot asocia cu tratamentul prelungit. Aceste reactii adverse au fost raportate foarte rar la copii. In cazul tuturor grupelor de pacienti, semnele si simptomele apar de obicei in timpul sau la scurt timp dupa tratament, dar in anumite cazuri pot sa nu se manifeste pana la cateva saptamani dupa intreruperea tratamentului. Aceste reactii adverse sunt, de obicei, reversibile.
Reactiile adverse hepatice pot fi severe si, in cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape intotdeauna la pacientii cu afectiuni preexistente grave sau la pacientii tratati concomitent cu medicamente cunoscute ca avand potential de reactii adverse hepatice (vezi punctul 4.8).
Colita asociata cu administrarea de antibiotice a fost raportata aproape in cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, incluzand amoxicilina, iar severitatea acesteia poate varia de la usoara pana la potential letala (vezi punctul 4.8). Ca urmare, este important sa se ia in considerare acest diagnostic la pacientii care prezinta diaree in timpul sau dupa administrarea oricarui antibiotic. Daca apare colita asociata cu administrarea de antibiotice, tratamentul cu Enhancin trebuie imediat intrerupt, trebuie apelat la medic si inceput un tratament corespunzator. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate in aceasta situatie.
Pe durata tratamentului prelungit este recomandata evaluarea periodica a functiilor organelor si sistemelor, inclusiv functiile renala, hepatica si hematopoietica.
La pacientii tratati cu amoxicilina/acid clavulanic a fost rareori raportata prelungirea timpului de protrombina. Este necesara monitorizarea corespunzatoare, in cazul in care se administreaza concomitent anticoagulante.
Ajustarea dozelor de anticoagulante cu administrare orala poate fi necesara pentru mentinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi punctele 4.5 si 4.8).
La pacientii cu insuficienta renala, doza trebuie ajustata in conformitate cu gradul de insuficienta (vezi punctul 4.2).
La pacientii cu debit urinar scazut s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales in cazul tratamentului parenteral. In cazul administrarii unor doze mari de amoxicilina, este recomandabil sa se mentina un aport corespunzator de lichide si un debit urinar adecvat, pentru a scadea posibilitatea aparitiei cristaluriei. La pacientii cu catetere vezicale, trebuie verificata regulat permeabilitatea acestora (vezi punctul 4.9).
Se recomanda ca in cazul testarii prezentei de glucoza in urina in timpul tratamentului cu amoxicilina, sa se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidaza, din cauza rezultatelor fals pozitive care pot sa apara in cazul utilizarii metodelor non-enzimatice.
Prezenta acidului clavulanic din compozitia Enhancin poate determina o legare nespecifica a IgG si albuminei de membranele hematiilor, ducand la rezultate fals pozitive ale testului Coombs.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la pacienti carora li s-a administrat asocierea amoxicilina/acid clavulanic, infectia cu Aspergillus fiind ulterior infirmata. Au fost raportate reactii incrucisate intre polizaharidele non-Aspergillus si polifuranozide in cazul utilizarii testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, la pacientii carora li se administreaza asocierea amoxicilina/acid clavulanic, rezultatele pozitive ale testului trebuie interpretate cu precautie si confirmate prin alte metode de diagnostic.
Interactiuni
Anticoagulante cu administrare orala
Anticoagulantele cu administrare orala si antibioticele din clasa penicilinelor au fost utilizate concomitent pe scara larga in practica, fara a se raporta interactiuni. Cu toate acestea, in literatura exista cazuri de crestere a raportului international normalizat (International Normalised Ratio, INR) la pacientii tratati cu acenocumarol sau warfarina la care s-a administrat concomitent amoxicilina. Daca este necesara administrarea concomitenta, in cazul adaugarii la schema terapeutica a amoxicilinei sau in cazul in care se opreste administrarea concomitenta de amoxicilina se va monitoriza cu atentie timpul de protrombina sau INR-ul. In plus, pot fi necesare ajustari ale dozelor anticoagulantelor cu administrare orala (vezi punctele 4.4 si 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot scadea excretia metotrexatului, provocand o potentiala crestere a toxicitatii induse de acesta.
Probenecid
Utilizarea concomitenta de probenecid nu este recomandata. Probenecidul scade secretia tubulara renala a amoxicilinei. Utilizarea concomitenta de probenecid poate duce la concentratii plasmatice crescute si prelungite de amoxicilina, nemodificand insa concentratiile plasmatice de acid clavulanic.
Micofenolat mofetil
La pacientii carora li se administreaza micofenolat mofetil a fost raportata reducerea concentratiei pre- dozei metabolitului activ al acidului micofenolic (MPA) de aproximativ 50% dupa inceperea administrarii orale a amoxicilinei plus acid clavulanic. Schimbarea nivelului pre-dozei nu poate reprezenta cu acuratete modificarile expunerii totale a MPA. Prin urmare, nu este in mod normal necesara o modificare a dozei de micofenolat mofetil in absenta semnelor clinice ale disfunctiei grefei. Cu toate acestea, monitorizarea clinica atenta trebuie efectuata in timpul asocierii si imediat dupa privind tratamentul cu antibiotice.
Sarcina
Sarcina
Studiile la animale nu au evidentiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi punctul 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea asocierii amoxicilina/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de malformatii congenitale. Intr-un singur studiu efectuat la femei cu ruptura prematura de membrane fetale inainte de termen s-a raportat ca tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de enterocolita necrotizanta la nou-nascuti. Utilizarea asocierii amoxicilina/acid clavulanic trebuie evitata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este considerata esentiala de catre medic.
Alaptarea
Ambele substante se excreta in lapte (nu se cunoaste efectul acidului clavulanic asupra sugarului alaptat la san). In consecinta, este posibila aparitia, la sugarii alaptati la san, a diareei si infectiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel incat alaptarea ar putea fi intrerupta.
Asocierea amoxicilina/acid clavulanic poate fi administrata in timpul perioadei de alaptare numai dupa evaluarea raportului risc-beneficiu de catre medicul curant.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pot aparea reactii adverse (de exemplu reactii alergice, ameteli, convulsii), care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje (vezi punctul 4.8).
Reactii adverse
Reactiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate sunt diarea, greata si varsaturile.
In continuare sunt enumerate RAM provenite din studiile clinice si din supravegherea dupa punerea pe piata a Enhancin, prezentate conform clasificarii MedDRA, pe aparate, sisteme si organe.
A fost utilizata urmatoarea terminologie pentru a clasifica aparitia reactiilor adverse. Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 si mai putin de 1/10)
Mai putin frecvente (1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (1/10000 si mai putin de 1/1000)
Foarte rare (mai putin de 1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
| Infectii si infestari | |
| Candidoza muco-cutanata | Frecvente |
| Proliferare excesiva a microorganismelor rezistente | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Leucopenie reversibila (incluzand neutropenie) | Rare |
| Trombocitopenie | Rare |
| Agranulocitoza reversibila | Cu frecventa necunoscuta |
| Anemie hemolitica | Cu frecventa necunoscuta |
| Prelungire a timpului de sangerare si a timpului de protrombina1 | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari ale sistemului imunitar10 | |
| Angioedem | Cu frecventa necunoscuta |
| Anafilaxie | Cu frecventa necunoscuta |
| Sindrom de tip boala serului | Cu frecventa necunoscuta |
| Vasculita de hipersensibilitate | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Ameteli | Mai putin frecvente |
| Cefalee | Mai putin frecvente |
| Hiperactivitate reversibila | Cu frecventa necunoscuta |
| Convulsii2 | Cu frecventa necunoscuta |
| Meningita aseptica | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari gastro-intestinale | |
| Diaree | Foarte frecvente |
| Greata3 | Frecvente |
| Varsaturi | Frecvente |
| Indigestie | Mai putin frecvente |
| Colita asociata cu administrarea de antibiotice4 | Cu frecventa necunoscuta |
| Melanoglosie | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Cresteri ale valorilor serice ale ASAT si/sau ALAT5 | Mai putin frecvente |
| Hepatita6 | Cu frecventa necunoscuta |
| Icter colestatic6 | Cu frecventa necunoscuta |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat7 | |
| Eruptii cutanate | Mai putin frecvente |
| Prurit | Mai putin frecvente |
| Urticarie | Mai putin frecvente |
| Eritem polimorf | Rare |
| Sindrom Stevens-Johnson | Cu frecventa necunoscuta |
| Necroliza epidermica toxica | Cu frecventa necunoscuta |
| Dermatita exfoliativa buloasa | Cu frecventa necunoscuta |
| Pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA)9 | Cu frecventa necunoscuta |
| Reacție la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (sindrom DRESS) | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |
| Nefrita interstitiala | Cu frecventa necunoscuta |
| Cristalurie8 | Cu frecventa necunoscuta |
| 1 Vezi punctul 4.42 Vezi punctul. 4.43 Greata se asociaza mai frecvent cu administrarea orala de doze mari. Daca reactiile gastro-intestinale sunt manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de Enhancin la inceputul mesei.4 Incluzand colita pseudomembranoasa si colita hemoragica (vezi punctul 4.4)5 O crestere moderata a valorilor serice ale ASAT si/sau ALAT s-a observat la pacientii carora li s-a administrat tratament cu antibiotice din clasa beta-lactamice, dar semnificatia acestor rezultate nu este cunoscuta.6 Aceste reactii au fost observate si in cazul administrarii altor peniciline si cefalosporine (vezi punctul 4.4).7 Tratamentul trebuie intrerupt daca apar reactii de dermatita de hipersensibilitate (vezi punctul. 4.4).8 Vezi punctul 4.99 Vezi punctul 4.310 Vezi punctul 4.4 | |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome si semne de supradozaj
Pot sa apara simptome gastro-intestinale si dezechilibre hidro-electrolitice. In cazul administrarii amoxicilinei a fost observata aparitia cristaluriei, in unele cazuri ducand la insuficienta renala (vezi punctul 4.4).
La pacientii cu insuficienta renala sau la cei carora li se administreaza doze mari pot sa apara convulsii.
S-a raportat faptul ca amoxicilina precipita in cateterele vezicale, mai ales dupa administrarea de doze mari pe cale intravenoasa. Trebuie verificata periodic permeabilitatea cateterelor (vezi punctul 4.4).
Tratamentul intoxicatiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, avand in vedere echilibrul hidro-electrolitic. Asocierea amoxicilina/acid clavulanic se poate indeparta din circulatia sanguina prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: asocieri de peniciline, incluzand inhibitori ai beta-lactamazei, codul ATC: J01CR02.
Mecanism de actiune
Amoxicilina este o penicilina de semisinteza (antibiotic beta-lactamic) care inhiba una sau mai multe enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteza a peptidoglicanului bacterian, care este o componenta structurala integranta a peretelui celular bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slabirea structurii peretelui celular, urmata de obicei de liza si moarte celulara.
Amoxicilina poate fi degradata de beta-lactamaze produse de bacteriile rezistente si, de aceea, spectrul activitatii amoxicilinei administrata in monoterapie nu include microorganisme care produc aceste enzime.
Acidul clavulanic este un antibiotic beta-lactamic inrudit structural cu penicilinele. Inactiveaza unele enzime beta-lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic administrat in monoterapie nu exercita un efect antibacterian util din punct de vedere clinic.
Relatie farmacocinetica/farmacodinamica
Cel mai important factor determinant al eficacitatii amoxicilinei este durata de timp in care concentratia plasmatica este mentinuta peste concentratia minima inhibitorie [T mai mare CMI].
Mecanisme de rezistenta
Exista doua mecanisme principale de rezistenta la asocierea amoxicilina/acid clavulanic:
Inactivarea amoxicilinei de catre beta-lactamazele bacteriene, care nu sunt inhibate de catre acidul clavulanic, inclusiv cele apartinand claselor B, C si D.
Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului fata de tinta.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la rezistenta bacteriana, mai ales in cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru asocierea amoxicilina/acid clavulanic sunt cele stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilitatii Microbiene (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)).
| Microorganism | Valorile critice de sensibilitate (μg/ml) | ||
| Sensibil | Intermediar | Rezistent | |
| Haemophilus influenzae1 | ≤ 1 | - | mai mare de 1 |
| Moraxella catarrhalis1 | ≤ 1 | - | mai mare de 1 |
| Staphylococcus aureus2 | ≤ 2 | - | mai mare de 2 |
| Stafilococi coagulazo-negativi2 | ≤ 0,25 | mai mare de 0,25 | |
| Enterococcus1 | ≤ 4 | 8 | mai mare de 8 |
| Streptococcus A, B, C, G5 | ≤ 0,25 | - | mai mare de 0,25 |
| Streptococcus pneumoniae3 | ≤ 0,5 | 1-2 | mai mare de 2 |
| Enterobacteriaceae1,4 | - | - | mai mare de 8 |
| Anaerobi Gram-negativ1 | ≤ 4 | 8 | mai mare de 8 |
| Anaerobi Gram-pozitiv1 | ≤ 4 | 8 | mai mare de 8 |
| Valori critice care nu sunt legate de specie1 | ≤ 2 | 4-8 | mai mare de 8 |
1 Valorile raportate sunt pentru concentratiile de amoxicilina. Pentrul testarea sensibilitatii, concentratia de acid clavulanic este stabilita la 2 mg/l.
2 Valorile raportate sunt pentru concentratiile de oxacilina.
3 Valorile critice din tabel se bazeaza pe valorile critice de sensibilitate la ampicilina.
4 Valoarea critica de rezistenza R mai mare de 8 mg/l garanteaza ca toate tulpinile cu mecanisme de rezistenta sunt raportate ca rezistente.
5 Valorile critice din tabel se bazeaza pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilina.
Prevalenta rezistentei poate varia pentru speciile selectate in functie de zona geografica si de timp, fiind de dorit obtinerea de informatii locale referitoare la rezistenta, mai ales in cazul tratarii infectiilor severe. Daca este necesar, trebuie solicitata opinia expertilor cand prevalenta locala a rezistentei este atat de mare incat utilitatea antibioticului este discutabila, cel putin in cazul anumitor tipuri de infectii.
| Specii sensibile in mod obisnuit |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitivEnterococcus faecalis Gardnerella vaginalisStaphylococcus aureus (sensibil la meticilina)£Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1Streptococcus pyogenes si alti streptococi beta-hemolitici Grupul Streptococcus viridansMicroorganisme aerobe Gram-negativCapnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocidaMicroorganisme anaerobe Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. |
| Specii pentru care rezistenta dobandita poate reprezenta o problema |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitivEnterococcus faecium $Microorganisme aerobe Gram-negativEscherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris |
| Microorganisme cu rezistenta naturala |
| Microorganisme aerobe Gram-negativAcinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp.Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp.Pseudomonas sp.Serratia sp.Stenotrophomonas maltophilia |
| Alte microorganisme Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumonia |
| $ Sensibilitate intermediara naturala in absenta mecanismelor de rezistenta dobandita.£ Toti stafilococii rezistenti la meticilina sunt rezistenti la asocierea amoxicilina/acid clavulanic 1 Aceasta forma farmaceutica care contine asocierea amoxicilina/acid clavulanic poate sa nu fie adecvata pentru tratamentul infectiilor cu Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilina (vezi punctele 4.2 si 4.4).2 in unele tari ale UE au fost raportate tulpini cu sensibilitate scazuta, cu o frecventa de peste 10%. |
Absorbtie
Amoxicilina si acidul clavulanic se disociaza complet in solutie apoasa, la pH fiziologic. Ambele componente sunt absorbite rapid si in proportie mare in cazul administrarii pe cale orala. Absorbtia asocierii amoxicilina/acid clavulanic este optimizata cand administrarea se face la inceputul unei mese. Dupa administrarea pe cale orala, amoxicilina si acidul clavulanic prezinta o biodisponibilitate de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentratiei plasmatice maxime (Tmax) in ambele cazuri este de aproximativ o ora.
Mai jos sunt prezentate rezultatele de farmacocinetica dintr-un studiu, in cadrul caruia asocierea amoxicilina/acidul clavulanic (comprimate 875 mg/125 mg administrate de doua ori pe zi) s-a administrat in conditii de repaus alimentar la grupuri de voluntari sanatosi.
| Valorile medii (+DS) ale parametrilor farmacocinetici | |||||
| Substanta(ele) administrata(e) | Doza | Cmax | *Tmax | ASC(0-24 ore) | T1/2 |
| (mg) | (μg/ml) | (ora) | (μg.ora/ml) | (ora) | |
| Amoxicilina | |||||
| AMX/AC875 mg/125 mg | 875 | 11,64 + 2,78 | 1,50(1,0-2,5) | 53,52+ 12,31 | 1,19 + 0,21 |
| Acid clavulanic | |||||
| AMX/AC875 mg/125 mg | 125 | 2,18 + 0,99 | 1,25(1,0-2,0) | 10,16 + 3,04 | 0,96 + 0,12 |
| AMX – amoxicilina, AC – acid clavulanic* Valoarea mediana (interval) | |||||
Concentratiile plasmatice de amoxicilina si de acid clavulanic obtinute in cazul administrarii asocierii amoxicilina/acid clavulanic sunt similare cu cele obtinute in cazul administrarii pe cale orala in monoterapie a unor doze echivalente de amoxicilina sau acid clavulanic.
Distributie
Aproximativ 25% din cantitatea totala de acid clavulanic din plasma si 18% din cantitatea totala de amoxicilina din plasma se leaga de proteine. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 0,3 - 0,4 l/kg pentru amoxicilina si de aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
Dupa administrarea pe cale intravenoasa, atat amoxicilina, cat si acidul clavulanic au fost detectate in colecist, tesut abdominal, tesut cutanat, tesut adipos, tesuturi musculare, lichid sinovial si peritoneal, bila si puroi. Amoxicilina nu se distribuie adecvat in lichidul cefalorahidian.
Din studiile efectuate la animale, nu exista dovezi privind o retentie tisulara semnificativa de substante derivate din medicament, in cazul fiecarei componente. Amoxicilina, similar majoritatii penicilinelor, poate fi detectata in laptele uman. De asemenea, pot fi detectate urme de acid clavulanic in laptele uman (vezi punctul 4.6).
S-a demonstrat ca atat amoxicilina cat si acidul clavulanic trec bariera placentara (vezi punctul 4.6). Metabolizare
Amoxicilina este partial excretata in urina sub forma de acid peniciloic inactiv, in cantitati echivalente cu pana la 10–25% din doza initiala. Acidul clavulanic este metabolizat in proportie mare la om si este eliminat in urina si materii fecale precum si in aerul expirat sub forma de dioxid de carbon.
Eliminare
Calea principala de eliminare pentru amoxicilina este cea renala, in timp ce acidul clavulanic este eliminat atat pe cale renala cat si prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilina/acid clavulanic are un timp mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ o ora si un clearance mediu total de aproximativ 25 l/ora la subiectii sanatosi.
Aproximativ 60 - 70% din cantitatea de amoxicilina si aproximativ 40 - 65% din cantitatea de acid clavulanic se excreta sub forma nemodificata in urina in timpul primelor 6 ore dupa administrarea unui singur comprimat de Enhancin 250 mg/125 mg sau Enhancin 500 mg/125 mg . Diverse studii au evidentiat faptul ca excretia urinara a fost de 50 - 85% pentru amoxicilina si de 27 - 60% pentru acidul clavulanic, pe o perioada de 24 de ore. in cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretata in primele 2 ore dupa administrare.
Utilizarea concomitenta de probenecid intarzie excretia de amoxicilina, dar nu si pe cea de acid clavulanic (vezi punctul 4.5).
Varsta
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amoxicilinei este similar la copii cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 2 ani, copii mai mari si adulti. La copiii foarte mici (inclusiv nou-nascutii prematuri), in prima saptamana de viata intervalul dintre administrari trebuie calculat astfel incat sa nu se depaseasca doua administrari zilnice, din cauza imaturitatii caii renale de eliminare.
intrucat este mai probabil ca pacientii varstnici sa prezinte o functie renala scazuta, este necesara prudenta in ceea ce priveste alegerea dozei si poate fi utila monitorizarea functiei renale.
Sex
Dupa administrarea pe cale orala a asocierii amoxicilina/acid clavulanic la subiectii sanatosi de sex masculin si feminin, sexul nu a prezentat o influenta semnificativa asupra farmacocineticii amoxicilinei sau acidului clavulanic.
Insuficienta renala
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilina/acid clavulanic scade proportional cu reducerea functiei renale. Scaderea clearance-ului medicamentului este mai pronuntata in cazul amoxicilinei decat in cazul acidului clavulanic, deoarece se excreta un procent mai mare de amoxicilina pe cale renala. De aceea, in cazul insuficientei renale, schema terapeutica trebuie stabilita astfel incat sa se previna acumularea nedorita de amoxicilina, mentinandu-se in acelasi timp concentratiile plasmatice adecvate de acid clavulanic (vezi pct.4.2).
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica, dozele trebuie stabilite cu precautie, iar functia hepatica trebuie monitorizata la intervale periodice.
Date preclinice de sigurantaDatele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, genotoxicitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere.
Studiile de toxicitate dupa doze repetate efectuate la caini la care s-a administrat asocierea amoxicilina/acid clavulanic au evidentiat iritatie gastrica, varsaturi si modificare a culorii limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Enhancin sau cu componentele acesteia.