Enstilum Spuma cutanata 50mcg/0.5mg/g, 60g, Leo Pharma

Indicatii
Tratamentul topic al psoriazisului vulgar la adulti.
 
Dozaj
Doze

Tratament de atac

Enstilum spuma trebuie aplicat la nivelul zonei afectate, o data pe zi. Durata recomandata de tratament este de 4 saptamani. Daca este necesar sa se continue sau sa se reinceapa tratamentul dupa aceasta perioada, tratamentul trebuie continuat dupa reevaluarea medicala si sub supraveghere regulata.

Tratament de intretinere de lunga durata

Pacientii care au raspuns la tratamentul de patru saptamani folosind Enstilum spuma o data pe zi, au indicatie pentru tratamentul de intretinere de lunga durata.

Enstilum trebuie aplicat de doua ori pe saptamana, in doua zile neconsecutive, pe zonele care au fost afectate de psoriazis vulgar. Intre aplicari trebuie sa existe 2-3 zile fara tratament cu Enstilum.

Daca apar semne de recidiva, trebuie reinceput tratamentul de atac, asa cum este descris mai sus.

Doza maxima

Doza maxima zilnica de Enstilum nu trebuie sa depaseasca 15 g, adica un recipient de 60 g trebuie sa tina cel putin 4 zile de tratament. 15 g corespund cantitatii de spuma administrata din recipient in cazul in care dispozitivul de actionare este apasat complet timp de aproximativ un minut. O actionare a dispozitivului timp de doua secunde elibereaza aproximativ 0,5 g. Ca si orientare, 0,5 g de spuma trebuie sa acopere o suprafata de piele care corespunde aproximativ cu suprafata unei palme de adult.

Daca se utilizeaza si alte produse topice care contin calcipotriol, in plus fata de Enstilum, doza totala a tuturor medicamentelor care contin calcipotriol nu trebuie sa depaseasca 15 g pe zi.

Suprafata corporala totala tratata nu trebuie sa depaseasca 30%.
Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala si hepatica

Siguranta si eficacitatea utilizarii Enstilum spuma la pacientii cu insuficienta renala severa sau la pacientii cu tulburari hepatice severe nu au fost evaluate.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea utilizarii Enstilum spuma la copiii si adolescentii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile pana in prezent la copiii intre 12 si 17 ani sunt descrise la Pct. 4.8 si 5.1, dar nu se poate face o recomandare de dozaj.

Mod de administrare Pentru utilizare cutanata.

Recipientul trebuie agitat timp de cateva secunde inainte de utilizare. Enstilum trebuie aplicat prin pulverizare, tinand recipientul la o distanta de cel putin 3 cm de piele. Spuma poate fi pulverizata tinand recipientul orientat in orice pozitie, cu exceptia celei orizontale.

Enstilum se pulverizeaza direct pe fiecare zona afectata a pielii si se maseaza usor.

Daca este utilizat pe scalp, Enstilum trebuie pulverizat in palma si apoi aplicat cu varful degetelor pe zonele afectate de pe scalp. Instructiunile pentru spalarea parului sunt furnizate in prospect.

Mainile trebuie spalate dupa utilizarea Enstilum (cu exceptia cazului in care Enstilum este utilizat pentru tratamentul mainilor) pentru a evita raspandirea accidentala in alte parti ale corpului cat si absorbtia neintentionata a medicamentului la nivelul mainilor. Trebuie evitata aplicarea sub pansamente ocluzive, deoarece acest lucru determina cresterea absorbtiei sistemice a corticosteroizilor. Se recomanda sa nu faceti baie sau dus imediat dupa aplicarea Enstilum.

Lasati spuma sa ramana pe corp si/sau pe scalp pe parcursul zilei sau pe parcursul noptii.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Enstilum este contraindicat in psoriazisului eritrodermic si pustular.

Din cauza continutului de calcipotriol, Enstilum este contraindicat la pacientii cu tulburari diagnosticate ale metabolismului calciului (vezi pct. 4.4).

Din cauza continutului de corticosteroizi, Enstilum este contraindicat in urmatoarele afectiuni, daca acestea sunt prezente in zona de tratament: leziuni cutanate de etiologie virala (de exemplu, herpes sau varicela), infectii cutanate fungice sau bacteriene, infectii determinate de paraziti, manifestari cutanate ale tuberculozei, dermatita periorala, atrofie cutanata, vergeturi atrofice, fragilitate venoasa cutanata, ihtioza, acnee vulgara, acnee rozacee, rozacee, ulceratii si plagi (vezi pct. 4.4).
 
Atentionari
Efecte asupra sistemului endocrin:

Din cauza absorbtiei sistemice, care poate sa apara si in cazul tratamentului topic cu corticosteroizi, pot sa apara reactii adverse legate de tratamentul cu corticosteroizi sistemici, cum sunt supresia functiei corticosuprarenale sau impactul asupra controlului metabolic al diabetului zaharat.

Trebuie evitata aplicarea sub pansamente ocluzive, deoarece acest lucru determina cresterea absorbtiei sistemice a corticosteroizilor. Trebuie evitata aplicarea pe suprafete extinse de piele afectata, la nivelul membranelor mucoase sau pliurilor cutanate, deoarece acest lucru determina cresterea absorbtiei sistemice a corticosteroizilor (vezi pct. 4.8).

Tulburari de vedere

Tulburarile de vedere pot aparea in cazul utilizarii sistemice si topice de corticosteroizi. Daca pacientul se prezinta cu simptome cum sunt vedere incetosata sau alte tulburari de vedere, trebuie luata in considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataracta, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrala seroasa (CRSC), care au fost raportate dupa utilizarea sistemica si topica de corticosteroizi.

Efecte asupra metabolismului calciului:

Din cauza continutului de calcipotriol din Enstilum, poate sa apara hipercalcemie. La intreruperea tratamentului, concentratia plasmatica a calciului revine la normal. Riscul de aparitie a hipercalcemiei este minim atunci cand nu este depasita doza maxima zilnica de Enstilum (15 g) (vezi pct. 4.2).

Reactii adverse locale:

Enstilum contine un steroid potent de clasa III si trebuie evitat tratamentul concomitent cu alti steroizi pe aceeasi zona de tratament.

Tegumentele fetei si de la nivelul zonei genitale sunt foarte sensibile la corticosteroizi. Medicamentul nu trebuie utilizat la nivelul acestor zone.

Pacientul trebuie instruit sa utilizeze corect medicamentul, pentru a evita aplicarea si transferul accidental la nivelul fetei, gurii si ochilor. Pentru a evita transferul accidental la nivelul acestor zone si absorbtia neintentionata la nivelul mainilor, mainile trebuie sa fie spalate dupa fiecare aplicare.

Infectii cutanate concomitente:

Daca leziunile sunt infectate secundar, trebuie sa se administreze tratament antimicrobian. Cu toate acestea, daca infectia se agraveaza, tratamentul cu corticosteroizi trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).

Intreruperea tratamentului:

In tratamentul psoriazisului cu corticosteroizi topici poate exista riscul de aparitie a efectelor de rebound la intreruperea tratamentului. Prin urmare, in perioada de dupa tratament trebuie continuata supravegherea medicala.

Utilizarea pe termen lung:

Utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor poate duce la cresterea riscului de reactii adverse locale si sistemice. Daca apar reactii adverse determinate de utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.8).

Utilizari neevaluate:

Nu exista nicio experienta privind utilizarea Enstilum la pacientii cu psoriazis gutat.

Reactii adverse la excipienti:

Enstilum contine excipientul butilhidroxitoluen (E321), care poate provoca reactii adverse cutanate locale (de exemplu, dermatita de contact) sau iritatie a ochilor sau a mucoaselor.
 
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu Enstilum.
 
Sarcina
Sarcina:

Nu exista date adecvate privind utilizarea Enstilum la femeile gravide. Studiile asupra calcipotriolului nu au evidentiat efecte teratogene in cazul administrarii pe cale orala la animale, desi au fost demonstrate efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile cu glucocorticoizi efectuate la animale au aratat prezenta unor efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3), insa un numar de studii epidemiologice (mai putin de 300 rezultate din sarcini) nu au evidentiat malformatii congenitale la copiii nascuti de mamele tratate cu corticosteroizi in timpul sarcinii. Riscul potential pentru om nu este pe deplin cunoscut. Prin urmare, Enstilum trebuie utilizat in timpul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential.

Alaptarea:

Betametazona se elimina in laptele matern, dar riscul aparitiei reactiilor adverse la sugari este foarte scazut la administrarea de doze terapeutice. Nu exista date referitoare la eliminarea de calcipotriol in laptele matern. In cazul in care se recomanda Enstilum la femeile care alapteaza, trebuie luate masuri de precautie. Pacienta trebuie informata sa nu utilizeze Enstilum la nivelul sanilor atunci cand alapteaza.

Fertilitatea:

Studiile efectuate la sobolani cu administrare orala de doze de calcipotriol si dipropionat de betametazona nu au demonstrat niciun efect negativ asupra fertilitatii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). Nu exista informatii referitoare la fertilitatea la oameni.
 
Condus auto
Enstilum nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
Estimarea frecventei reactiilor adverse se bazeaza pe o analiza globala a datelor din studiile clinice.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului sunt reactiile la locul aplicarii. Reactiile adverse sunt prezentate conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si organe, iar reactiile adverse individuale sunt prezentate incepand cu reactia raportata cel mai frecvent. In cadrul fiecarei grupe in functie de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10) Frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10)

Mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100) Rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000)

Foarte rare (mai mic 1/10000)

Frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

*S-a observat hipercalcemie usoara.

** Vezi, de asemenea, pct. 4.4

***A fost raportata modificarea trecatoare spre o culoare galbuie, a culorii parului alb sau gri la locul de aplicare pe scalp a medicamentelor care contin calcipotriol si betametazona

**** Arsura la locul de aplicare este inclusa in durerea la locul de aplicare

Copii si adolescenti

Nu au fost observate diferente relevante din punct de vedere clinic intre profilurile de siguranta la adulti si adolescenti.

Un total de 106 adolescenti au fost tratati intr-un studiu clinic deschis. Consultati sectiunea 5.1 pentru detalii suplimentare privind studiile clinice.

Urmatoarele reactii adverse sunt considerate a fi asociate claselor farmacologice ale calcipotriolului si betametazonei, dupa cum urmeaza:

Calcipotriolul:

Reactiile adverse includ reactii la nivelul locului aplicarii, prurit, iritatie cutanata, senzatie de arsura si intepatura, xerodermie, eritem, eruptie cutanata tranzitorie, dermatita, agravare a psoriazisului, reactii de fotosensibilitate si hipersensibilitate, inclusiv cazuri foarte rare de angioedem si edem facial.

Foarte rar, in urma utilizarii topice, pot aparea efecte sistemice care cauzeaza hipercalcemie sau hipercalciurie (vezi pct. 4.4).

Betametazona (sub forma de dipropionat):

Pot aparea reactii locale dupa utilizarea topica, mai ales in timpul utilizarii prelungite, inclusiv atrofie cutanata, telangiectazii, vergeturi, foliculita, hipertricoza, dermatita periorala, dermatita alergica de contact, depigmentare si milium coloid.

In timpul tratamentului psoriazisului cu corticosteroizi topici, poate exista riscul aparitiei psoriazisului pustular generalizat.

Reactiile sistemice determinate de utilizarea topica a corticosteroizilor sunt rare la adulti, insa pot fi severe. Pot aparea suprimarea functiei adrenocorticale, cataracta, infectiile, impactul asupra controlului metabolic al diabetului zaharat si cresterea presiunii intraoculare, mai ales dupa tratamentul pe perioada indelungata. Reactiile sistemice apar mai frecvent in cazul aplicarii sub pansament ocluziv (plastic, la nivelul pliurilor cutanate), aplicarii pe zone mari si in timpul tratamentului de lunga durata (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, Sector 1,

Bucuresti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
 
Supradozaj
Depasirea dozei recomandate poate determina cresteri ale calcemiei, care revine la normal la intreruperea tratamentului. Simptomele hipercalcemiei includ poliurie, constipatie, slabiciune musculara, confuzie si coma.

Utilizarea excesiva, de lunga durata de corticosteroizi topici poate determina supresie a functiei corticosuprarenale, care este, in general, reversibila. In aceste cazuri, este indicat tratamentul simptomatic.

In caz de toxicitate cronica, tratamentul cu corticosteroizi trebuie intrerupt treptat.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antipsoriazice. Alte antipsoriazice de uz topic, calcipotriol, combinatii. Codul ATC: D05AX52.

Mecanism de actiune:

Enstilum spuma combina efectele farmacologice ale calcipotriolului hidrat ca analog sintetic al vitaminei D3 si ale betametazonei dipropionat ca si corticosteroid sintetic.

In psoriazis, vitamina D si analogii sai actioneaza, in principal, pentru a inhiba proliferarea keratinocitelor si a induce diferentierea keratinocitelor. Mecanismul antiproliferativ de baza al vitaminei D in keratinocite presupune inducerea factorului de inhibare a proliferarii, care transforma factorul de crestere-β si a inhibitorilor de kinaze dependenti de ciclina, cu oprirea ulterioara a cresterii in faza G1 a ciclului celular si diminuarea celor doi factori de proliferare, si anume factorul de crestere timpurie-1 si kinaza polo-like-2.

In plus, vitamina D are un efect imunomodulator, suprimand activarea si diferentierea celulelor Th17/Th1 in timp ce induce un raspuns Th2/Treg.

In psoriazis, corticosteroizii suprima sistemul imunitar, in special citokinele pro-inflamatorii si chemokinele, inhiband astfel activarea celulelor T. La nivel molecular, corticosteroizii actioneaza prin intermediul receptorilor glucocorticoizi intracelulari iar functia antiinflamatoare se datoreaza transrepresiei factorilor de transcriptie pro-inflamatori, cum sunt factorul nuclear κB, factorul activator al proteinei-1 si factorul reglator al interferonului-3.

In combinatie, calcipotriolul monohidrat si betametazona dipropionat determina efecte antiinflamatoare si antiproliferative mai mari comparativ cu fiecare component utilizat in monoterapie.

Efecte farmacodinamice:

Date pe termen scurt

In conditiile unei utilizari maxime, la pacienti cu psoriazis extins pe corp si scalp tratati pana la 4 saptamani, a fost determinat raspunsul glandei suprarenale la ACTH prin masurarea concentratiilor plasmatice de cortizol. Niciunul din cei 35 de subiecti nu a prezentat concentratii plasmatice supresate de cortizol la 30 sau 60 de minute dupa stimularea cu ACTH. Astfel, se constata faptul ca, in cazul utilizarii Enstilum, riscul de supresie suprarenala este scazut atunci cand este utilizat pentru tratarea psoriazisului vulgar extins, timp de 4 saptamani. In mod asemanator, nu a existat niciun indiciu de metabolism anormal al calciului in urma aplicarii Enstilum in tratamentul psoriazisului vulgar extins, timp de 4 saptamani.

Date pe termen lung

Raspunsul glandei suprarenale la modificarile ACTH a fost evaluat la pacienti adulti cu psoriazis vulgar moderat pana la sever care intereseaza cel putin 10% din suprafata corpului. Subiectii au fost randomizati pentru a primi Enstilum sau spuma de doua ori pe saptamana timp de pana la 52 de saptamani (tratament de intretinere de lunga durata). Pacientii care au prezentat o recadere au fost tratati cu Enstilum o data pe zi timp de 4 saptamani si apoi au continuat tratamentul randomizat.

Rezultatele studiului au fost in concordanta cu un risc scazut de supresie corticala la pacientii cu psoriazis extins (BSA 10-30%) care utilizeaza Enstilum de doua ori pe saptamana si, asa cum este mentionat, pana la 52 de saptamani. Nu a existat niciun efect clinic relevant asupra metabolismului calciului in acest studiu.

Eficacitate clinica:

Date pe termen scurt

Eficacitatea utilizarii Enstilum o data pe zi a fost investigata in trei studii clinice randomizate, dublu- orb sau orb pentru investigator, cu o durata de 4 saptamani, care au inclus peste 1100 subiecti cu psoriazis pe suprafata corpului (si a scalpului in Studiul Doi) cu o forma cel putin usoara conform Raportului global de evaluare al medicului cu privire la intensitatea bolii (PGA), care afecteaza cel putin 2% din suprafata corporala (BSA) si cu un Indice al Severitatii si Ariei Psoriazice modificat (m- PASI) de cel putin 2. Evaluarea globala a medicului se realizeaza cu ajutorul unei scale in 5 trepte (fara leziuni aparente, aproape fara leziuni, leziuni usoare, leziuni moderate si leziuni severe) pe baza mediei leziunilor psoriazice.

Obiectivul principal a fost reprezentat de subiectii care au atins rata de succes a tratamentului (fara leziuni aparente sau aproape fara leziuni pentru subiectii cu boala cel putin moderata la momentul initial, fara leziuni aparente pentru subiectii cu boala usoara la momentul initial) conform scorului PGA in saptamana 4.

Caracteristici initiale legate de boala

Procentul de subiecti care au atins rata de succes a tratamentului conform PGA la nivelul corpului in saptamana 4

Enstilum a fost semnificativ mai eficient din punct de vedere statistic comparativ cu calcipotriolul si, de asemenea, a fost asociat cu o rata mai ridicata de succes a tratamentului fata de betametazona dipropionat, dar aceasta comparatie nu a fost semnificativa din punct de vedere statistic.

Efectul Enstilum asupra pruritului si insomniei din cauza pruritului a fost investigat in Studiul Unu utilizand o scala analog vizuala (SAV) cu un interval de la 0 mm (fara prurit/fara pierderea somnului) pana la 100 mm (cel mai sever prurit pe care vi-l puteti imagina/cea mai severa pierdere a somnului). Un numar semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de subiecti din grupul Enstilum au obtinut o reducere cu 70% a pruritului si a pierderii somnului din cauza pruritului incepand cu ziua 3 si pe tot parcursul perioadei de tratament, comparativ cu subiectii din grupul cu vehicul.

Efectul Enstilum asupra calitatii vietii a fost investigat in Studiul Unu utilizand chestionarul general EQ-5D-5L si chestionarul DLQI specific dermatologic. A fost demonstrata o imbunatatire a calitatii vietii semnificativ statistic mai mare in favoarea Enstilum in cazul DLQI din saptamana 1 si pe tot parcursul perioadei de tratament, iar in cazul EQ-5D-5L in saptamana 4.

Date pe termen lung

Eficacitatea si siguranta tratamentului cu Enstilum au fost investigate intr-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu vehicul (Studiul Patru). Subiectii au fost tratati o data pe zi in mod deschis cu Enstilum timp de 4 saptamani iar cei care au raspuns la tratament au fost randomizati pentru a primi fie Enstilum (tratament de intretinere de lunga durata) fie vehicul spuma, de doua ori pe saptamana, pana la 52 de saptamani. Subiectii din ambele brate de tratament care au experimentat o recidiva au fost tratati cu Enstilum o data pe zi timp de 4 saptamani, iar cei care au raspuns au continuat tratamentul randomizat.

Caracteristici initiale legate de boala (toti subiectii randomizati)

Subiectii care urmeaza tratament de intretinere de lunga durata cu Enstilum au avut mai mult timp pana la prima recidiva, o proportie mai mare de zile de remisie in timpul studiului si mai putine recidive decat subiectii care utilizeaza vehicul spuma. Tabelul de mai jos prezinta o imagine de ansamblu a efectului asupra recaderii in acest studiu.

Rezumatul eficacitatii pana la 52 de saptamani de tratament de intretinere pe termen lung (Studiul Patru)

*Analiza statistica a comparat tratamentul de intretinere de lunga durata + tratamentul recidivelor cu Vehicul+tratamentul recidivelor

CI: Intervalul de incredere; DP: Diferenta in proportie a zilelor pe an; HR: Risc relativ; N: numarul de subiecti din setul complet de analiza; RR: Rate-ratio

Copii si adolescenti

Au fost investigate efectele asupra metabolismului calciului intr-un studiu deschis necontrolat, de 4 saptamani, care a inclus 106 adolescenti cu varste cuprinse intre 12 si 17 ani cu psoriazis al scalpului si corpului. Subiectii au utilizat pana la 105 grame de Enstilum pe saptamana.

Nu au fost raportate cazuri de hipercalcemie si nici modificari relevante clinic ale calciului urinar. Raspunsul glandei suprarenale la ACTH a fost masurat la o subgrupa de 33 de pacienti cu psoriazis in placi extensiv care interesa cel putin 20% din scalp si 10% din suprafata corpului. Dupa 4 saptamani de tratament cu Enstilum, doi subiecti au avut un nivel al cortizolului mai mic sau egal 18 mcg/dL la 30 de minute dupa provocarea cu ACTH, dar au avut un raspuns normal la 60 de minute. Un al treilea pacient a avut un raspuns cortizolic minimal la testul provocarii cu ACTH la momentul initial, ceea ce a dus la rezultate neconcludente dupa tratament. Nici unul dintre aceste cazuri nu a avut manifestari clinice.
 
Proprietati farmacocinetice
In urma expunerii sistemice, ambele substante active calcipotriol si dipropionatul de betametazona sunt metabolizate rapid si in proportie mare.

Calea principala de excretie a calcipotriolului este prin intermediul materiilor fecale (sobolani si porci pitici), iar pentru dipropionatul de betametazona este prin urina (sobolani si soareci). La sobolani, studiile privind distributia tisulara a calcipotriolului si a dipropionatului de betametazona, marcate radioactiv, au aratat faptul ca rinichii si ficatul au prezentat cea mai mare valoare de radioactivitate.

Gradul de absorbtie percutanata a celor doua substante active dupa aplicarea topica de Enstilum a fost determinata intr-un studiu clinic asupra axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale care a inclus subiecti cu psoriazis vulgar extins (vezi pct. 5.1). Calcipotriolul si dipropionatul de betametazona s-au aflat sub limita inferioara de cuantificare in majoritatea mostrelor de sange prelevate de la 35 de pacienti tratati o data pe zi, timp de 4 saptamani pentru psoriazis extins la nivelul corpului si scalpului. Calcipotriolul a fost cuantificat la un anumit moment in cazul unui subiect, betametazona dipropionat la 5 subiecti si metabolitii calcipotriolului si ai betametazonei dipropionat au putut fi identificati la 3, respectiv 27 de subiecti.

Date preclinice de siguranta

Studiile cu corticosteroizi efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (palatoschizis, malformatii ale scheletului). La sobolani, in studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere, in cadrul carora s-au administrat oral corticosteroizi pe termen lung, au fost observate gestatie prelungita si travaliu prelungit si dificil. Mai mult, au fost observate reducerea supravietuirii puilor, scaderea greutatii si a castigului ponderal ale acestora. Nu a existat nicio influenta asupra fertilitatii. Nu este cunoscuta relevanta studiilor la om.

Calcipotriolul a aratat toxicitate materna si fetala la sobolani si iepuri atunci cand a fost administrat pe cale orala in doze de 54 ug/kg/zi, respectiv 12 µg/kg/zi. Anomaliile fetale observate concomitent cu toxicitatea materna au inclus semne care indica imaturitate a scheletului (osificare incompleta a oaselor pubiene si falangelor membrelor anterioare si fontanele marite) si o incidenta crescuta a coastelor supranumerare.

Datele non-clinice bazate pe studii conventionale de siguranta farmacologica, toxicitate dupa doze repetate si genotoxicitate nu au evidentiat niciun risc special pentru om.

Studiile cu calcipotriol si cu dipropionat de betametazona cu privire la carcinogenitatea dermica, efectuat la soareci si studiile de carcinogenitate orala, efectuate la sobolan, nu au evidentiat niciun risc special pentru om.

Intr-un studiu cu privire la tolerabilitatea locala la porci pitici, Enstilum a determinat iritatie cutanata usoara pana la moderata.