Entacapone Teva 200mg, 100 comprimate filmate, Teva

Indicatii
Entacapona este indicata ca adjuvant al medicamentelor standard continand levodopa/benserazida sau levodopa/carbidopa pentru utilizarea la pacientii adulti cu boala Parkinson si in cazul fluctuatiilor motorii la sfarsit de doza, care nu pot fi stabilizate prin utilizarea acestor combinatii.

Dozaj
Entacapona trebuie utilizata numai in asociere cu levodopa/benserazida sau levodopa/carbidopa. Informatiile de prescriere pentru aceste medicamente care contin levodopa sunt valabile pentru utilizarea lor concomitenta cu entacapona.

Doze

Se administreaza un comprimat de 200 mg impreuna cu fiecare doza de levodopa/inhibitor al dopadecarboxilazei. Doza maxima recomandata este de 200 mg de zece ori pe zi, adica 2000 mg de entacapona.

Entacapona accentueaza efectele levodopa. De aceea, pentru a reduce reactiile adverse dopaminergice determinate de levodopa, de exemplu diskinezie, greata, varsaturi si halucinatii, este necesar adesea sa se ajusteze dozele de levodopa in cursul primelor zile sau primelor saptamani dupa inceperea tratamentului cu entacapona. In functie de starea clinica a pacientului, doza zilnica de levodopa trebuie redusa cu aproximativ 10-30% prin extinderea intervalului de administrare si/sau reducerea cantitatii de levodopa pe doza.

Daca tratamentul cu entacapona se intrerupe, este necesara ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene, in special levodopa, pentru a obtine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Entacapona creste biodisponibilitatea levodopei din compozitia medicamentelor standard continand levodopa/benserazida, cu putin mai mult (5-10%) decat pe cea a levodopei din compozitia medicamentelor standard care contin levodopa/carbidopa. De aceea, pacientii care utilizeaza medicamentele standard levodopa/benserazida pot necesita o reducere mai importanta a dozei de levodopa, cand se incepe asocierea cu entacapona.

Pacienti cu insuficienta renala

Insuficienta renala nu influenteaza farmacocinetica entacaponei si nu necesita ajustarea dozei. Cu toate acestea, la pacientii dializati, poate fi avuta in vedere cresterea intervalului intre administrari (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Vezi pct. 4.3.

Pacienti varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor de entacapona la pacientii varstnici.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii Entacapone Teva la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile.

Mod de administrare

Entacapona se administreaza pe cale orala, simultan cu fiecare doza de levodopa/carbidopa sau levodopa/benserazida.

Entacapona poate fi administrata cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Insuficienta hepatica.
• Feocromocitom.
• Utilizarea concomitenta de entacapona si inhibitori neselectivi de monoamino-oxidaza (MAO- A si MAO-B) (de exemplu fenelzina, tranilcipromina).
• Utilizarea concomitenta de entacapona si asocierea inhibitor selectiv de MAO-A plus inhibitor selectiv de MAO-B (vezi pct. 4.5).
• Sindrom neuroleptic malign (SNM) si/sau rabdomioliza atraumatica in antecedente.

Atentionari
Rabdomioliza secundara unei diskinezii severe sau prezenta sindromului neuroleptic malign (SNM) au fost observate rareori la pacientii cu boala Parkinson.

SNM, incluzand rabdomioliza si hipertermia, este caracterizat prin simptome motorii (rigiditate musculara, mioclonii, tremor), modificari ale statusului mental (de exemplu agitatie, confuzie, coma), hipertermie, disfunctii vegetative (tahicardie, presiune arteriala oscilanta) si cresterea concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei. In anumite cazuri particulare, numai unele dintre aceste simptome si/sau date pot fi evidente.

Nici SNM si nici rabdomioloza nu au fost raportate in cazul tratamentului asociat cu entacapona, in studii controlate, atunci cand administrarea entacaponei s-a intrerupt brusc. De la punerea pe piata, s- au raportat cazuri izolate de SNM, in special dupa reducerea brusca a dozei sau intreruperea entacaponei si a altor medicamente dopaminergice administrate concomitent. Cand se considera necesar, intreruperea entacaponei si a altor medicamente dopaminergice trebuie facuta lent, si, daca apar semne si/sau simptome ale SNM, chiar la intreruperea lenta a entacaponei, poate fi necesara o crestere a dozei de levodopa.

Tratamentul cu entacapona trebuie administrat cu precautie la pacienti cu boala cardiaca ischemica.

Datorita mecanismului sau de actiune, entacapona poate interfera cu metabolizarea altor medicamente care contin gruparea catecol si poate creste efectul acestora. De aceea, entacapona trebuie administrata cu prudenta la pacientii tratati cu medicamente metabolizate de catecol-O-metil transferaza (COMT), cum sunt rimiterol, izoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa si apomorfina (vezi de asemenea pct. 4.5).

Entacapona se administreaza intotdeauna ca adjuvant al tratamentului cu levodopa. De aceea, precautiile valabile pentru tratamentul cu levodopa trebuie avute in vedere si in cazul tratamentului cu entacapona. Entacapona creste biodisponibilitatea levodopei din compozitia medicamentelor standard continand levodopa/benserazida cu 5-10% mai mult decat pe cea a levodopei din compozitia medicamentelor standard care contin levodopa/carbidopa. In consecinta, reactiile adverse dopaminergice pot fi mai frecvente cand entacapona este asociata tratamentului cu levodopa/benserazida (vezi de asemenea pct. 4.8). Adesea, pentru a reduce reactiile adverse dopaminergice determinate de levodopa, este necesara reducerea dozelor de levodopa in cursul primelor zile sau primelor saptamani de la inceperea tratamentului cu entacapona, in functie de starea clinica a pacientului (vezi pct. 4.2 si pct. 4.8).

Entacapona poate agrava hipotensiunea arteriala ortostatica indusa de levodopa. Entacapona trebuie administrata cu prudenta la pacientii care utilizeaza alte medicamente care pot determina hipotensiune arteriala ortostatica.

In studiile clinice, reactiile adverse dopaminergice, de exemplu diskinezia, au fost mai frecvente la pacientii tratati cu entacapona si agonisti dopaminergici (cum este bromocriptina), selegilina sau amantadina, comparativ cu cei care au primit placebo asociat acestora. Cand se initiaza tratamentul cu entacapona, doza celorlalte medicamente antiparkinsoniene poate necesita ajustari.

Entacapona in asociere cu levodopa s-a asociat cu somnolenta si episoade de somn brusc aparute la pacientii cu boala Parkinson si, de aceea, se recomanda prudenta la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor (vezi de asemenea pct. 4.7).

La pacientii care au prezentat diaree, se recomanda monitorizarea greutatii pentru a evita o posibila scadere excesiva a greutatii. Diareea persistenta sau de lunga durata, care apare in timpul administrarii entacaponei, poate fi un semn de colita. In cazul aparitiei diareei persistente sau de lunga durata, administrarea medicamentului trebuie intrerupta si trebuie avute in vedere efectuarea unui tratament si investigatii diagnostice adecvate.

Pacientii trebuie monitorizati in mod regulat pentru a se depista evolutia tulburarilor legate de controlul impulsurilor. Pacientii si persoanele lor insotitoare trebuie sa stie ca, la pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei si/sau alte tratamente dopaminergice, cum este Entacapone Teva in asociere cu levodopa, pot aparea tulburari cu simptome de comportament legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv. Se recomanda revizuirea tratamentului daca apar astfel de simptome.

La pacientii care prezinta anorexie progresiva, astenie si scadere in greutate intr-o perioada de timp relativ scurta, trebuie avuta in vedere o evaluare medicala generala, inclusiv a functiei hepatice.

Interactiuni
In cadrul schemelor de tratament recomandate nu s-au inregistrat interactiuni ale entacaponei cu carbidopa. Interactiunea farmacocinetica cu benserazida nu a fost studiata.

In studiile cu doza unica efectuate la voluntari sanatosi, nu s-au observat interactiuni intre entacapona si imipramina sau entacapona si moclobemida. De asemenea, in studiile cu doze repetate nu s-au observat interactiuni intre entacapona si selegilina, la pacientii cu boala Parkinson. Cu toate acestea, experienta clinica privind asocierea entacaponei cu unele medicamente, inclusiv inhibitori de MAO- A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptarii noradrenalinei cum sunt desipramina, maprotilina si venlafaxina, si medicamente metabolizate de COMT (de exemplu compusi cu structura catecolica: rimiterol, izoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa, apomorfina si paroxetina) este inca limitata. Se recomanda prudenta cand aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu entacapona (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Entacapona poate fi utilizata in asociere cu selegilina (un inhibitor selectiv al MAO-B), dar doza zilnica de selegilina nu trebuie sa depaseasca 10 mg.

In tractul gastro-intestinal, entacapona poate forma chelati cu fierul. Entacapona si medicamentele care contin fier trebuie administrate la un interval de cel putin 2-3 ore intre ele (vezi pct. 4.8).

Entacapona se leaga de sit-ul II de legare al albuminelor umane, care leaga de asemenea si alte cateva medicamente, inclusiv diazepamul si ibuprofenul. Nu s-au efectuat studii clinice privind interactiunile cu diazepamul si medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene. Conform studiilor in vitro, la concentratii terapeutice ale medicamentelor, nu se anticipeaza o deplasare semnificativa.

Teoretic, datorita afinitatii sale in vitro pentru citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2), entacapona poate interfera cu acele medicamente cu metabolizare dependenta de aceasta izoenzima, cum este S- warfarina.

Cu toate acestea, intr-un studiu de interactiune efectuat la voluntari sanatosi, entacapona nu a modificat concentratiile plasmatice ale S-warfarinei, in timp ce ASC a R-warfarinei a crescut in medie cu 18% [II90 11-26%]. Valorile INR-ului au crescut in medie cu 13% [II90 6-19%]. Astfel, la pacientii care utilizeaza warfarina, se recomanda monitorizarea valorilor INR-ului atunci cand se initiaza tratamentul cu entacapona.

Sarcina
Sarcina

Nu s-au observat efecte teratogene sau toxice primare evidente asupra fetusului, in studiile la animale in care expunerea la entacapona a fost cu mult mai mare fata de expunerea terapeutica. Intrucat nu exista experienta privind administrarea medicamentului la femeile gravide, entacapona nu trebuie utilizata in timpul sarcinii.

Alaptarea

In studiile la animale s-a constatat ca entacapona se excreta in lapte. Nu se cunoaste siguranta entacaponei la sugari. Femeile nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului cu entacapona.

Condus auto
Entacapone Teva in asociere cu levodopa poate avea influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Entacapona, in asociere cu levodopa, poate determina ameteli si hipotensiune arteriala ortostatica. De aceea, conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor se va face cu prudenta.

Pacientii care sunt tratati cu entacapona in asociere cu levodopa si care prezinta somnolenta si/sau episoade de somn brusc aparute, trebuie atentionati sa evite conducerea vehiculelor sau angajarea in activitati in care vigilenta scazuta ii poate expune pe ei sau alte persoane la riscuri de vatamare grava sau moarte (de exemplu folosirea utilajelor), pana la remiterea episoadelor recurente (vezi de asemenea pct. 4.4).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse determinate de entacapona sunt datorate cresterii activitatii dopaminergice si majoritatea apar cel mai frecvent la inceputul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea si frecventa acestor reactii. Alta clasa majora de reactii adverse este reprezentata de simptomele gastro-intestinale care includ greata, varsaturi, durere abdominala, constipatie si diaree. Urina poate fi colorata in rosu-brun de catre entacapona, dar acesta este un fenomen inofensiv.

In general, reactiile adverse determinate de entacapona sunt usoare pana la moderate. In studiile clinice, cele mai frecvente reactii adverse care au determinat intreruperea tratamentului cu entacapona au fost simptomele gastro-intestinale (de exemplu diaree 2,5%) si cresterea frecventei reactiilor adverse dopaminergice determinate de levedopa (de exemplu diskinezie 1,7%).

Diskinezia (27%), greata (11%), diareea (8%), durerile abdominale (7%) si xerostomia (4,2%) au fost raportate semnificativ mai frecvent la pacientii carora li s-a administrat entacapona decat la cei care au primit placebo, conform datelor cumulate din studiile clinice care au implicat 406 pacienti carora li s-a administrat medicamentul si 296 pacienti carora li s-a administrat placebo.

Unele dintre reactiile adverse cum sunt diskinezia, greata si durerile abdominale pot fi mai frecvente la doze mai mari (1400 mg pana la 2000 mg pe zi) decat la dozele mai mici de entacapona.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse, prezentate in Tabelul 1 de mai jos, au fost cumulate atat din studiile clinice cu entacapona, cat si de la punerea pe piata a entacaponei.

Tabelul 1. Reactii adverse*
Tulburari psihiceFrecvente: Insomnie, halucinatii, confuzie, cosmaruri nocturneFoarte rare: Agitatie
Tulburari ale sistemului nervosFoarte frecvente: DiskinezieFrecvente: Agravarea simptomelor parkinsoniene, ameteala, distonie, hiperkinezie
Tulburari cardiace**Frecvente: Evenimente de boala cardiaca ischemica altele decat infarct miocardic (de exemplu angina pectorala)Mai putin Infarct miocardicfrecvente:
Tulburari gastro-intestinaleFoarte frecvente: GreataFrecvente: Diaree, dureri abdominale, xerostomie, constipatie, varsaturi Foarte rare: AnorexieCu frecventa Colita necunoscuta:
Tulburari hepatobiliareRare: Valori anormale ale testelor functionale hepaticeCu frecventa Hepatita in principal cu simptome colestatice (vezi pct. 4.4) necunoscuta:
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanatRare: Eruptie cutanata eritematoasa sau maculopapularaFoarte rare: UrticarieCu frecventa Modificari ale culorii pielii, parului, barbii si unghiilor necunoscuta:
Tulburari renale si ale cailor urinareFoarte frecvente: Modificari de culoare ale urinii
Tulburari generale si la nivelul locului de administrareFrecvente: Oboseala, diaforeza, lesinFoarte rare: Scadere in greutate
* Reactiile adverse sunt ordonate in functie de frecventa, intai cele mai frecvente, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile, deoarece nu se poate obtine o evaluare justificata din studiile clinice sau epidemiologice).

** Incidentele infarctului miocardic si ale altor evenimente de boala cardiaca ischemica (0,43%, respectiv 1,54%) provin dintr-o analiza a 13 studii clinice dublu orb care au inclus 2082 pacienti cu fluctuatii motorii la sfarsitul dozei, carora li s-a administrat entacapona.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Entacapona in asociere cu levodopa s-a asociat cu cazuri izolate de somnolenta excesiva in timpul zilei si episoade de somn aparute brusc.

Tulburari legate de controlul impulsurilor: Dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot aparea la pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei si/sau alte tratamente dopaminergice, cum este Entacapone Teva in asociere cu levodopa (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri izolate de SNM la reducerea brusca a dozei sau intreruperea tratamentului cu entacapona si alte tratamente dopaminergice.

S-au raportat cazuri izolate de rabdomioliza. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Datele obtinute dupa punerea pe piata includ cazuri izolate de supradozaj, in care cea mai mare doza zilnica raportata de entacapona a fost de 16000 mg. Semnele si simptomele acute in aceste cazuri de supradozaj au inclus confuzie, activitate redusa, somnolenta, hipotonie, modificari de culoare ale pielii si urticarie. Tratamentul supradozajului acut este simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alti agenti dopaminergici, codul ATC: N04BX02.

Entacapona apartine unei noi clase terapeutice, inhibitori de catecol-O-metil transferaza (COMT). Are o actiune reversibila, specifica si preponderent periferica de inhibare a COMT, conceputa pentru a fi administrata concomitent cu medicamentele continand levodopa. Entacapona scade transformarea metabolica a levodopei in 3-O-metildopa (3-OMD), prin inhibarea enzimei COMT. Aceasta poate determina o crestere a ASC a levodopei. Cantitatea de levodopa disponibila pentru creier este crescuta. Astfel, entacapona prelungeste raspunsul clinic la levodopa.

Entacapona inhiba enzima COMT, mai ales in tesuturile periferice. Inhibarea COMT in hematii este strans corelata cu concentratia plasmatica a entacaponei, ceea ce indica natura reversibila a inhibarii COMT.

Studii clinice

In doua studii de faza III, dublu orb, in care au fost inclusi in total 376 pacienti cu boala Parkinson si fluctuatii motorii la sfarsitul dozei, s-a administrat entacapona sau placebo, fiecare in asociere cu levodopa/inhibitor de dopadecarboxilaza. Rezultatele sunt prezentate in Tabelul 2. In studiul I, timpul zilnic ON (ore) a fost determinat dupa consemnarile la domiciliu ale pacientilor, iar in studiul II a fost determinata proportia de timp zilnic ON.

Tabelul 2: Timp zilnic ON (media ± DS)

S-au inregistrat scaderi corespunzatoare in perioada OFF.

Modificarea procentuala a valorii initiale pentru perioada OFF a fost de –24% la grupul cu entacapona si 0% la grupul cu placebo, in studiul I. Cifrele corespunzatoare in studiul II au fost – 18%, si –5%.

Proprietati farmacocinetice
Caracteristici generale ale substantei active

Absorbtie

Exista variatii mari intra- si inter individuale in ceea ce priveste absorbtia entacaponei.

In general, concentratia plasmatica maxima (Cmax) se realizeaza in aproximativ o ora de la ingestia unui comprimat de 200 mg entacapona. Substanta este supusa unei metabolizari extensive la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea entacaponei este de aproximativ 35% dupa administrarea unei doze pe cale orala. Alimentele nu influenteaza in mod semnificativ absorbtia entacaponei.

Distributie

Dupa absorbtia de la nivelul tractului gastro-intestinal, entacapona este distribuita rapid in tesuturile periferice, avand un volum de distributie la starea de echilibru (Vdss) de 20 litri. Aproximativ 92% din doza se elimina in timpul fazei ß, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare scurt, de 30 minute. Clearance-ul total al entacaponei este de aproximativ 800 ml/min.

Entacapona se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, mai ales de albumina. In plasma umana, in intervalul concentratiilor terapeutice, fractia nelegata este de aproximativ 2,0%. La concentratii terapeutice, entacapona nu deplaseaza alte substante legate semnificativ (de exemplu warfarina, acid salicilic, fenilbutazona sau diazepam) si nici nu este deplasata in proportie semnificativa de aceste substante la concentratii terapeutice sau mai mari.

Metabolizare

O cantitate mica de entacapona, izomerul-(E), este transformata in izomerul-(Z). Izomerul-(E) reprezinta 95% din ASC a entacaponei. Izomerul-(Z) si urme din alti metaboliti reprezinta restul de 5%.

Date din studiile in vitro, in care s-au utilizat preparate microzomale din ficat uman, au indicat ca entacapona inhiba citocromul P450 2C9 (CI50~4 µM). Entacapona a prezentat o inhibare redusa sau nula pentru alte tipuri de izoenzime ale citocromului P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A si CYP2C19) (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Eliminarea entacaponei are loc, in principal, pe cai metabolice extrarenale. Se estimeaza ca 80-90% din doza se elimina prin fecale, desi acest fapt nu a fost confirmat la om. Aproximativ 10-20% se elimina prin urina. S-au observat numai urme de entacapona nemodificata in urina. Cea mai mare parte (95%) din medicamentul excretat in urina este sub forma conjugata cu acidul glucuronic. Dintre metabolitii gasiti in urina, numai 1% sunt produsi prin oxidare.

Caracteristici la pacienti

Proprietatile farmacocinetice ale entacaponei sunt similare atat la tineri cat si adulti. Metabolizarea medicamentului este incetinita la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (clasele Child-Pugh A si B), ceea ce duce la o concentratie plasmatica crescuta a entacaponei atat in faza de absorbtie cat si de eliminare (vezi pct. 4.3). Insuficienta renala nu afecteaza farmacocinetica entacaponei. Cu toate acestea, la pacientii supusi dializei, trebuie avuta in vedere cresterea intervalului intre administrari.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea. In studiile de toxicitate dupa doze repetate, s-a observat anemia, determinata cel mai probabil de proprietatea chelatoare pentru fier a entacaponei. In ceea ce priveste toxicitatea asupra functiei de reproducere, la expuneri sistemice in intervalul terapeutic, s-au observat la iepuri reducerea greutatii fatului si o usoara intarziere in dezvoltarea osoasa.