Indicatii
Entecavir Mylan este indicat pentru tratamentul infectiei cronice cu virusul hepatitei B (VHB)
(vezi pct. 5.1) la adulti cu:
boala hepatica compensata si dovezi de replicare virala activa, valori serice persistent crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) si dovezi histologice de inflamatie activa si/sau fibroza.
boala hepatica decompensata (vezi pct. 4.4)
Atat in cazul bolii hepatice compensate cat si decompensate, aceasta indicatie se bazeaza pe datele din studiile clinice la pacienti netratati anterior cu nucleozide cu infectie cu VHB cu AgHBe pozitiv si AgHBe negativ. In ceea ce priveste pacientii cu hepatita B refractara la lamivudina, vezi pct. 4.2,
4.4 si 5.1.
Entecavir Mylan este de asemenea indicat pentru tratamentul infectiei cronice cu VHB la pacienti copii si adolescenti netratati anterior cu nucleozide, cu varsta intre 2 si mai mic de 18 ani si boala hepatica compensata care au dovezi de replicare virala activa si valori serice persistent crecute ale ALT sau dovezi histologice de inflamatie moderata pana la severa si/sau fibroza. In ceea ce priveste decizia de initiere a tratamentului la pacienti copii si adolescenti, vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1.
Dozaj
Terapia trebuie initiata de un medic specializat in tratamentul infectiei hepatice cronice de tip B. Entecavir Mylan este disponibil numai sub forma de comprimate filmate de 0,5 si 1 mg. Pentru
pacientii care nu pot inghiti comprimate sau pentru care se recomanda o reducere a dozei, pot fi
disponibile alte medicamente care contin entecavir cu forme farmaceutice mai adecvate.
Doze
Boala hepatica compensata
Pacienti netratati anterior cu nucleozide
Doza recomandata la adulti este 0,5 mg o data pe zi, cu sau fara alimente.
Pentru pacientii care nu raspund la tratament cu lamivudina (de exemplu: cu dovezi de viremie in timpul tratamentului cu lamivudina sau cu evidentierea rezistentei la lamivudina [mutatii rLVD]) (vezi pct. 4.4 si 5.1)
Doza recomandata la adulti este de 1 mg in priza unica zilnica, care trebuie administrata in conditii de repaus alimentar (cu mai mult de 2 ore inainte si cu mai mult de 2 ore dupa o masa) (vezi pct. 5.2). In prezenta mutatiilor rLVD, utilizarea entecavir in asociere cu un al doilea medicament antiviral (care nu are rezistenta incrucisata la lamivudina sau entecavir) trebuie considerata preferabila monoterapiei cu entecavir (vezi pct. 4.4).
Boala hepatica decompensata
Doza recomandata pentru pacientii adulti cu boala hepatica decompensata este de 1 mg o data pe zi, care trebuie luata fara alimente (cu mai mult de 2 ore inainte de si cu mai mult de 2 ore dupa masa) (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii cu hepatita B care nu raspund la tratamentul cu lamivudina,
vezi pct. 4.4 si 5.1.
Durata tratamentului
Durata optima a tratamentului nu se cunoaste. Intreruperea tratamentului poate fi luata in considerare in urmatoarele cazuri:
La pacientii adulti cu AgHBe pozitiv, tratamentul trebuie administrat cel putin pana la 12 luni dupa obtinerea seroconversiei HBe (disparitia AgHBe si a ADN VHB cu evidentierea anticorpilor anti-HBe in doua probe serice consecutive recoltate la interval de cel putin 3-6 luni), pana la seroconversia HBs sau pana la pierderea eficacitatii (vezi pct. 4.4).
La pacientii adulti cu AgHBe negativ, tratamentul trebuie administrat cel putin pana la seroconversia HBs sau pana la aparitia unei dovezi de pierdere a eficacitatii. In cazul tratamentelor cu durata mai mare de 2 ani, se recomanda reevaluarea periodica pentru a dovedi ca utilizarea in continuare a terapiei stabilite este adecvata pentru pacient.
La pacientii cu boala hepatica decompensata sau ciroza, nu se recomanda intreruperea tratamentului.
Copii si adolescenti
Pentru administrarea unei doze corespunzatoare la copii si adolescenti, sunt disponibile Entecavir Mylan 0,5 mg comprimate filmate, iar pentru doze mai mici de 0,5 mg poate fi disponibila o solutie orala.
Decizia de initiere a tratamentului la pacienti copii si adolescenti trebuie sa se bazeze pe o analiza atenta a necesitatilor individuale ale pacientului cu referire la recomandarile actuale de tratament la aceasta grupa de pacienti, inclusiv valoarea datelor histologice initiale. Beneficiile supresiei virusologice pe termen lung cu tratament continuu trebuie evaluate comparativ cu riscul asociat tratamentului prelungit, inclusiv aparitia virusului hepatitic B rezistent la tratament.
Concentratiile serice ale ALT trebuie sa fie persistent crescute timp de cel putin 6 luni inainte de initierea tratamentului la pacientii copii si adolescenti cu boala hepatica compensata ca urmare a hepatitei cronice B cu AgHBe pozitiv; si, respectiv, timp de cel putin 12 luni la pacientii cu AgHBe negativ.
La pacientii copii si adolescenti cu greutatea corporala de cel putin 32,6 kg trebuie sa se administreze un comprimat de 0,5 mg, o data pe zi, cu sau fara alimente. O solutie orala trebuie utilizata la pacientii cu greutatea corporala sub 32,6 kg.
Durata tratamentului la pacientii copii si adolescenti
Durata optima a tratamentului nu este cunoscuta. Conform ghidurilor actuale de tratament la copii si adolescenti, intreruperea tratamentului poate fi luata in considerare dupa cum urmeaza:
La pacientii copii si adolescenti cu AgHBe pozitiv, tratamentul trebuie administrat timp de cel putin 12 luni dupa obtinerea ADN VHB nedetectabil si a seroconversiei AgHBe (disparitia AgHBe si depistarea anticorpilor anti-HBe la testarea a doua probe serice consecutive efectuata la interval de minimum 3-6 luni) sau pana la seroconversia HBs sau pierderea eficacitatii. Concentratiile serice ale ALT si ADN VHB trebuie determinate periodic dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
La pacientii copii si adolescenti cu AgHBe negativ, tratamentul trebuie administrat pana la seroconversia HBs sau pana cand exista dovezi de pierdere a eficacitatii.
Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la pacientii copii si adolescenti cu insuficienta renala sau hepatica.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta. Doza trebuie ajustata in conformitate cu functia renala a pacientului (vezi doza recomandata in caz de insuficienta renala si pct. 5.2).
Sexul si rasa
Nu este necesara ajustarea dozei in functie de sex sau rasa.
Insuficienta renala
Clearance-ul entecavirului scade o data cu scaderea clearance-ului creatininei (vezi pct. 5.2). Ajustarea dozei este recomandata la pacientii cu clearance al creatininei mai putin de 50 ml/min, inclusiv la cei tratati prin hemodializa sau prin dializa peritoneala ambulatorie continua (CAPD). Se recomanda reducerea dozei zilnice utilizand o solutie orala, dupa cum se prezinta in tabelul de mai jos. In cazul in care solutia orala nu este disponibila, ca alternativa, doza poate fi ajustata prin cresterea intervalului dintre doze, de asemenea, prezentat mai jos in tabel. Siguranta si eficacitatea nu au fost evaluate din punct de vedere clinic, propunerile de modificare a dozelor fiind bazate pe extrapolarea datelor limitate disponibile. Din acest motiv, raspunsul virusologic trebuie atent monitorizat.
| Clearance-ul creatininei (ml/min) | Doza de entecavir* | |
| Pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide | Doza la pacienţii care nu răspund la lamivudină sau cu boală hepatică decompensată | |
| ≥50 | 0,5 mg o dată pe zi | 1 mg o dată pe zi |
| 30 - 49 | 0,25 mg o dată pe zi*SAU0,5 mg la intervale de 48 ore | 0,5 mg o dată pe zi |
| 10 - 29 | 0,15 mg o dată pe zi*SAU0,5 mg la intervale de 72 ore | 0,3 mg o dată pe zi*SAU0,5 mg la intervale de 48 ore |
| < 10Pacienţi trataţi prinhemodializă sau CAPD** | 0,05 mg o dată pe zi*SAU0,5 mg la intervale de 5-7 zile | 0,1 mg o dată pe zi*SAU0,5 mg la intervale de 72 ore |
* pentru doze mai mici de 0,5 mg entecavir se recomanda solutia orala.
** in zilele in care se face hemodializa, entecavirul se va administra dupa sedinta de hemodializa.
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica.
Mod de administrare
Entecavir Mylan trebuie administrat pe cale orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala se recomanda ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). Siguranta si eficacitatea nu au fost evaluate din punct de vedere clinic, propunerile de modificare a dozelor fiind bazate pe extrapolarea datelor limitate disponibile. Din acest motiv, raspunsul virusologic trebuie atent monitorizat.
Exacerbarea hepatitei
Ȋn cazul hepatitei cronice B, exacerbarea spontana este relativ frecventa si este caracterizata prin cresteri tranzitorii ale valorilor serice ale ALT. Dupa initierea terapiei antivirale, la unii pacienti, valorile serice ale ALT pot creste, in timp ce valorile serice ale ADN VHB scad (vezi pct. 4.8). Printre pacientii tratati cu entecavir, exacerbarile din timpul tratamentului au o valoare mediana a timpului pana la aparitie de 4-5 saptamani. La pacientii cu afectiune hepatica compensata, aceste cresteri ale valorilor serice ale ALT nu sunt, in general, insotite de o crestere a bilirubinemiei sau de decompensare hepatica. Deoarece dupa exacerbarea hepatitei, pacientii cu boala hepatica avansata sau ciroza pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatica, in timpul tratamentului trebuie monitorizati indeaproape.
De asemenea, s-a raportat exacerbarea acuta a hepatitei la pacientii care au intrerupt tratamentul hepatitei B (vezi pct. 4.2). Exacerbarile post-tratament se asociaza, de regula, cu cresterea valorii ADN VHB, majoritatea fiind auto-limitate. Cu toate acestea, s-au raportat exacerbari severe, incluzand cazuri letale.
Printre pacientii netratati anterior cu nucleozide, tratati cu entecavir, exacerbarile post-tratament au prezentat o valoare mediana a timpului pana la aparitie de 23-24 saptamani si majoritatea au fost raportate la pacientii cu AgHBe negativ (vezi pct. 4.8). Functia hepatica trebuie monitorizata la intervale repetate, cu o perioada de urmarire atat clinica, cat si de laborator, de cel putin 6 luni dupa intreruperea terapiei hepatitei B. Daca este cazul, poate fi justificata reinceperea terapiei hepatitei B.
Pacientii cu boala hepatica decompensata
La pacientii cu boala hepatica decompensata, in special la cei cu boala Child-Turcotte-Pugh (CTP) clasa C, s-a observat o frecventa mai mare a evenimentelor adverse hepatice grave (indiferent de cauzalitate), comparativ cu frecventa la pacientii cu functie hepatica compensata. De asemenea, pacienti cu boala hepatica decompensata pot prezenta un risc mai mare de acidoza lactica si evenimente adverse renale specifice precum sindrom hepatorenal. De aceea, parametrii clinici si de laborator trebuie monitorizati atent la aceasta grupa de pacienti (vezi, de asemenea, pct. 4.8 si 5.1).
Acidoza lactica si hepatomegalia severa cu steatoza:
Ȋn cazul utilizarii analogilor nucleozidici, s-a raportat producerea acidozei lactice (in lipsa hipoxemiei), uneori letala, asociata, de regula, cu hepatomegalie si steatoza hepatica. Deoarece entecavir este un analog nucleozidic, acest risc nu poate fi exclus. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie intrerupt cand se produc cresteri rapide ale valorilor serice ale aminotransferazei, hepatomegalie progresiva sau acidoza metabolica/lactica de etiologie necunoscuta. Simptomele digestive benigne, cum sunt greata, varsaturi si dureri abdominale, pot fi caracteristice pentru dezvoltarea acidozei lactice. Cazurile severe, uneori cu evolutie letala, au fost asociate cu pancreatita, insuficienta hepatica/steatoza hepatica, insuficienta renala si valori mari ale lactacidemiei. Este necesara prudenta in cazul prescrierii analogilor nucleozidici oricarui pacient (in special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatita sau alti factori de risc cunoscuti pentru afectiuni hepatice. Acesti pacienti trebuie urmariti indeaproape.
Pentru a face diferenta intre cresterea valorilor serice ale aminotransferazelor datorate raspunsului la tratament si cresterile potentiale legate de acidoza lactica, medicii trebuie sa se asigure ca modificarile valorilor ALT sunt asociate cu imbunatatirea altor markeri de laborator ai hepatitei B cronice.
Rezistenta si precautii specifice la pacientii care nu raspund la tratamentul cu lamivudina
Mutatiile HBV polimerazei care determina substitutii ale rezistentei la lamivudina pot conduce la aparitia unor substitutii secundare, incluzandu-le pe acelea asociate cu rezistenta asociata entecavirului (rETV). La un mic procent de pacienti care nu au raspuns la tratamentul cu lamivudina, substitutiile la reziduurile rtT184, rtS202 sau rtM250, care determina rezistenta asociata entecavirului (rETV), erau prezente la momentul initial. Pacientii cu infectie cu VHB rezistent la lamivudina sunt expusi la un risc mai mare de a dezvolta rezistenta secundara la entecavir comparativ cu pacientii care nu prezinta rezistenta la lamivudina. Probabilitatea cumulata de aparitie a rezistentei genotipice la entecavir dupa 1, 2, 3, 4 si 5 ani de tratament in studiile cu pacienti care nu au raspuns la lamivudina a fost de 6%, 15%, 36%, 47% si, respectiv, 51%. Raspunsul virusologic trebuie monitorizat frecvent la populatia care nu a raspuns la lamivudina si trebuie efectuate teste adecvate de rezistenta. La pacientii cu raspuns virusologic suboptim dupa 24 de saptamani de tratament cu entecavir, trebuie luata in considerare o modificare a tratamentului (vezi pct. 4.5 si 5.1). Atunci cand se initiaza tratamentul la pacientii cu istoric documentat de infectie cu VHB rezistent la lamivudina, utilizarea entecavir in asociere cu un al doilea medicament antiviral (care nu are rezistenta incrucisata la lamivudina sau entecavir) trebuie considerata preferabila monoterapiei cu entecavir.
Infectia preexistenta cu VHB rezistent la tratamentul cu lamivudina este asociata cu un risc crescut de rezistenta ulterioara la entecavir indiferent de stadiul bolii hepatice; la pacientii cu boala hepatica decompensata, exacerbarea virusologica poate fi asociata cu complicatii clinice grave ale afectiunii hepatice subiacente. De aceea, la pacientii cu boala hepatica decompensata si infectie cu VHB rezistent la lamivudina, utilizarea entecavir in asociere cu un al doilea medicament antiviral (care nu are rezistenta incrucisata la lamivudina sau entecavir) trebuie considerata preferabila monoterapiei cu entecavir.
Copii si adolescenti
S-a observat o rata mai mica de raspuns virusologic (ADN VHB mai mic de 50 UI/ml) la pacientii copii si adolescenti cu valori initiale ale ADN VHB 8,0 log10 UI/ml (vezi pct. 5.1). Entecavir trebuie utilizat la acesti pacienti numai daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru copil (de exemplu, aparitia rezistentei). Deoarece unii pacienti copii si adolescenti pot necesita tratament al hepatitei cronice active cu virus B pe termen lung sau chiar pe toata durata vietii, trebuie luat in considerare impactul entecavir asupra optiunilor viitoare de tratament.
Pacientii cu transplant hepatic
La pacientii cu transplant hepatic tratati cu ciclosporina sau tacrolimus, functia renala trebuie evaluata cu atentie inainte de sau in timpul terapiei cu entecavir (vezi pct. 5.2).
Infectie concomitenta cu hepatita C sau D
Nu exista date privind eficacitatea entecavirului la pacientii infectati concomitent cu virusul hepatitei C sau D.
Pacienti infectati concomitent cu virusul imunodeficientei umane (HIV)/VHB carora nu li se administreaza concomitent terapie antiretrovirala
Entecavir nu a fost evaluat in cazul pacientilor infectati concomitent cu HIV/VHB si carora nu li s-a administrat un tratament eficace anti-HIV. Aparitia rezistentei HIV a fost observata cand entecavir a fost utilizat pentru tratarea infectiei cronice cu virusul hepatitiei B in cazul pacientilor infectati cu HIV si carora nu li s-a administrat o terapie antiretrovirala intens activa (HAART) (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul cu entecavir nu trebuie utilizat in cazul pacientilor infectati concomitent cu HIV/VHB si carora nu li s-a administrat HAART. Entecavir nu a fost studiat pentru tratamentul infectiei HIV si nu este recomandat pentru aceasta.
Pacienti infectati concomitent cu HIV/VHB carora li se administreaza concomitent terapie antiretrovirala:
Entecavir a fost studiat la 68 adulti infectati concomitent cu HIV/VHB carora li se administreaza terapie HAART, care contine lamivudina (vezi pct. 5.1). Nu sunt date disponibile privind eficacitatea entecavirului la pacientii cu AgHBe negativ, infectati concomitent cu HIV. Exista date limitate referitoare la pacientii infectati concomitent cu HIV care au un numar mic de celule CD4 (mai mic de 200 celule/mm3). Generale
Pacientii trebuie avertizati ca terapia cu entecavir nu a dovedit ca reduce riscul transmiterii VHB, de aceea trebuie sa continue sa ia masuri de precautie adecvate.
Lactoza
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Deoarece entecavirul este eliminat predominant pe cale renala (vezi pct. 5.2), administrarea
concomitenta cu medicamente care reduc functia renala sau intra in competitie pentru secretia tubulara
activa poate creste concentratiile plasmatice ale ambelor medicamente. Spre deosebire de lamivudina, dipivoxil adefovir si fumarat de disoproxil tenofovir, nu au fost evaluate efectele administrarii concomitente a entecavirului cu medicamente care sunt excretate pe cale renala sau afecteaza functia renala. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru observarea reactiilor adverse atunci cand entecavirul este administrat concomitent cu asemenea medicamente.
Nu s-au observat interactiuni de ordin farmacocinetic intre entecavir si lamivudina, adefovir sau tenofovir.
Entecavirul nu este substrat, inductor sau inhibitor al izoenzimelor citocromului P450 (CYP450) (vezi pct. 5.2). Ca urmare, in cazul entecavirului este putin probabil sa apara interactiuni cu substante active mediate prin intermediul CYP450.
Copii si adolescenti
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila
Avand in vedere faptul ca riscul potential asupra dezvoltarii fetale nu este cunoscut, femeile aflate la
varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri de contraceptie eficace. Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea entecavir la gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Entecavir Mylan nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar. Nu exista date privind efectul entecavirului asupra transmisiei VHB de la mama la nou-nascut. Ca urmare, trebuie utilizate masuri adecvate pentru a preveni infectarea neo-natala cu VHB.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca entecavir se excreta in laptele uman. Datele toxicologice la animale au evidentiat excretia entecavirului in lapte (pentru informatii detaliate, vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc la sugari. Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu Entecavir Mylan.
Fertilitatea
Studiile de toxicologie efectuate la animale carora li s-a administrat entecavir nu au evidentiat afectarea fertilitatii (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Ametelile, fatigabilitatea si somnolenta sunt reactii adverse frecvente care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
In cadrul studiilor clinice la pacientii cu boala hepatica compensata, cele mai frecvente reactii adverse indiferent de severitate, cel putin posibil legate de administrarea entecavirului, au fost cefaleea (9%), fatigabilitatea (6%), ametelile (4%) si greata (3%). Exacerbarea hepatitei in timpul si dupa intreruperea
terapiei cu entecavir a fost, de asemenea, raportata (vezi pct. 4.4 si Descrierea anumitor reactii adverse).
Lista tabelara a reactiilor adverse
Evaluarea reactiilor adverse se bazeaza pe experienta dupa punerea pe piata a medicamentului si pe datele provenite din patru studii clinice in care la 1720 pacienti cu infectie cronica cu virus hepatitic B si boala hepatica compensata s-a administrat tratament dublu-orb cu entecavir (n = 862) sau lamivudina (n = 858) timp de pana la 107 saptamani (vezi pct. 5.1). In aceste studii, profilurile de siguranta, incluzand valorile anormale ale testelor de laborator, au fost comparabile pentru entecavir 0,5 mg administrat zilnic (679 pacienti cu AgHBe pozitiv sau negativ, netratati anterior cu nucleozide tratati pe o perioada mediana de 53 de saptamani), entecavir 1 mg administrat zilnic (183 pacienti refractari la tratamentul cu lamivudina, tratati pentru o perioada mediana de 69 de saptamani), si lamivudina.
Reactiile adverse considerate cel putin posibil legate de tratamentul cu entecavir sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe. In functie de frecventa sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000 si mai mic de 1/100); rare ( 1/10000 si mai mic de 1/1000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Tulburări ale sistemului imunitar: | rare: reacţii anafilactoide |
| Tulburări psihice: | frecvente: insomnie |
| Tulburări ale sistemului nervos: | frecvente: cefalee, ameţeli, somnolenţă |
| Tulburări gastro-intestinale: | frecvente: vărsături, diaree, greaţă, dispepsie |
| Tulburări hepatobiliare: | frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: | mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, alopecie |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: | frecvente: fatigabilitate |
Au fost raportate cazuri de acidoza lactica, frecvent in asociere cu decompensare hepatica, alte afectiuni medicale grave sau expuneri la medicamente (vezi pct. 4.4).
Tratament peste 48 saptamani: tratamentul continuu cu entecavir pe o durata mediana de 96 saptamani nu a evidentiat nicio noua reactie adversa.
Descrierea anumitor reactii adverse
Valori anormale ale testelor de laborator
In studiile clinice la pacienti netratati anterior cu nucleozide, 5% au prezentat cresteri ale valorilor serice ale ALT mai mare de 3 ori valorile initiale, si mai putin de 1% au prezentat cresteri ale valorilor serice ale ALT mai mare de 2 ori valorile initiale impreuna cu bilirubinemia totala mai mare de 2 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN) si mai mare de 2 ori valorile initiale. Valori ale albuminemiei mai putin de 2,5 g/dl au aparut la mai putin de 1% dintre pacienti, valori ale amilazemiei mai mare de 3 ori valorile initiale la 2%, valori ale lipazei mai mare de 3 ori valorile initiale la 11% si numar de trombocite mai mici de 50000/mm3 la mai mic de 1%.
In studiile clinice la pacienti refractari la lamivudina, 4% au prezentat cresteri ale valorilor serice ale ALT mai mare de 3 ori valorile initiale si mai putin de 1% au prezentat cresteri ale valorilor serice ale ALT mai mare de 2 ori valorile initiale insotite de cresteri ale bilirubinemiei totale mai mare de 2 ori LSVN si mai mare de 2 ori valorile initiale. Valori ale amilazei > 3 ori valorile initiale au aparut la 2% dintre pacienti, valori ale lipazei > 3 ori valorile initiale la 18% si numar de trombocite mai mic de 50000/mm3 la mai putin de 1%.
Exacerbarile in timpul tratamentului
In studii cu pacienti netratati anterior cu nucleozide, cresteri in timpul tratamentului ale valorilor serice ale ALT > 10 ori LSVN si > 2 ori valorile initiale s-au produs la 2% dintre pacientii tratati cu entecavir, comparativ cu 4% dintre pacientii tratati cu lamivudina. In studii cu pacienti care nu raspund la lamivudina, cresteri in timpul tratamentului ale valorilor serice ale ALT > 10 ori LSVN si > 2 ori valorile initiale s-au produs la 2% dintre pacientii tratati cu entecavir, comparativ cu 11% dintre pacientii tratati cu lamivudina. Printre pacientii tratati cu entecavir, cresteri in timpul tratamentului ale valorilor serice ale ALT au avut o valoare mediana a timpului pana la producere de 4-5 saptamani, in general, s-au remis pe parcursul tratamentului si, in majoritatea cazurilor, s-au asociat cu o reducere a incarcaturii virale 2 log10/ml care a precedat sau a fost simultana cu cresterea valorilor ALT. In timpul tratamentului se recomanda monitorizarea periodica a functiei hepatice.
Exacerbari dupa intreruperea tratamentului
S-au raportat exacerbari acute ale hepatitei la pacientii care au intrerupt terapia antivirala pentru hepatita B, incluzand terapia cu entecavir (vezi pct. 4.4). In cadrul studiilor, la pacienti netratati anterior cu nucleozide, in perioada de urmarire post-tratament, 6% dintre pacientii tratati cu entecavir si 10% dintre pacientii tratati cu lamivudina au prezentat cresteri ale valorilor serice ale ALT (> 10 ori LSVN si > 2 ori valoarea de referinta [minima valorilor initiale sau ultima determinare in afara tratamentului]). Printre pacientii netratati anterior cu nucleozide, dar tratati cu entecavir, cresterile valorilor serice ale ALT au avut o valoare mediana a timpului pana la producere de 23-24 saptamani, iar 86% (24/28) dintre cresterile valorilor serice ale ALT s-au produs la pacientii cu AgHBe negativ. In studii la pacienti care nu raspund la lamivudina, cu un numar limitat de pacienti urmariti post- tratament, 11% dintre pacientii tratati cu entecavir si niciun pacient tratat cu lamivudina au prezentat cresteri ale valorilor serice ale ALT in cadrul perioadei de urmarire post-tratament.
In studiile clinice tratamentul cu entecavir a fost intrerupt daca pacientii au realizat un raspuns prespecificat. In cazul in care tratamentul este intrerupt fara legatura cu raspunsul la tratament, frecventa exacerbarilor post-tratament ale valorilor ALT ar putea fi mai mare.
Copii si adolescenti
Siguranta tratamentului cu entecavir la pacientii copii si adolescenti cu varsta intre 2 si mai putin de 18 ani se bazeaza pe doua studii clinice la pacienti cu infectie cronica cu VHB; un studiu de faza 2 de evaluare a profilului farmacocinetic (studiul 028) si un studiu de faza 3 (studiul 189). Aceste studii ofera date privind 195 subiecti cu AgHBe pozitiv, netratati anterior cu nucleozide si tratati cu entecavir pentru o durata mediana de 99 saptamani. Reactiile adverse observate la subiectii copii si adolescenti tratati cu entecavir au fost concordante cu cele observate in studiile clinice efectuate cu entecavir la adulti. (vezi Rezumatul profilului de siguranta si pct. 5.1) cu urmatoarea exceptie la pacientii copii si adolescenti:
reactii adverse foarte frecvente: neutropenie.
Alte grupe speciale de pacienti
Experienta la pacienti cu boala hepatica decompensata: profilul de siguranta al entecavir la pacienti cu boala hepatica decompensata a fost evaluat intr-un studiu randomizat, deschis, comparativ, in care pacientii au fost tratati cu entecavir 1 mg/zi (n = 102) sau dipivoxil adefovir 10 mg/zi (n = 89) (studiul 048). Comparativ cu reactiile adverse mentionate la pct. Rezumatul reactiilor adverse, o alta reactie adversa [scaderea bicarbonatului sanguin (2%)] a fost observata la pacientii tratati cu entecavir in saptamana 48. Incidenta cumulata a deceselor in timpul studiului a fost de 23% (23/102), iar cauza deceselor a fost in general de natura hepatica, asa cum era de asteptat la aceasta populatie. Incidenta cumulata a carcinomului hepatocelular (CHC) in timpul studiului a fost de 12% (12/102). Evenimentele adverse grave au fost, in general, hepatice, cu o incidenta cumulata in timpul studiului de 69%. Pacientii cu scor CTP mare la momentul initial au avut risc mai mare de a prezenta evenimente adverse grave (vezi pct. 4.4).
Modificari ale rezultatelor analizelor de laborator: in saptamana 48, niciunul dintre pacientii cu boala hepatica decompensata tratati cu entecavir nu a prezentat cresteri ale ALT > 10 ori LSVN si > 2 ori valoarea initiala si 1% dintre pacienti au prezentat cresteri ale ALT > 2 ori valoarea initiala impreuna cu bilirubina totala > 2 ori LSVN si > 2 ori valoarea initiala. Concentratiile albuminei mai putin de 2,5 g/dl au aparut la 30% dintre pacienti, concentratiile lipazei > 3 ori valoarea initiala la 10% si trombocite mai putin de 50000/mm3 la 20%.
Experienta la pacientii infectati concomitent cu HIV
Profilul de siguranta al entecavir la un numar limitat de pacienti infectati concomitent cu HIV/VHB tratati cu regimuri terapeutice HAART (terapie antiretrovirala foarte activa) continand lamivudina a fost similar cu profilul de siguranta la pacientii infectati numai cu VHB (vezi pct. 4.4).
Sexul/varsta
Nu a existat nicio diferenta aparenta a profilului de siguranta al entecavirului in legatura cu sexul (aproximativ 25% femei in studiile clinice) si varsta (aproximativ 5% dintre pacienti >65 ani).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Exista experienta limitata privind supradozajul cu entecavir raportat la pacienti. Subiectii sanatosi carora li s-au administrat doze de pana la 20 mg pe zi timp de pana la 14 zile si doze unice de pana la 40 mg nu au prezentat reactii adverse neasteptate. In caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru evidentierea manifestarilor toxice si i se va administra tratament de sustinere standard, in functie de necesitati.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antivirale de uz sistemic, inhibitori nucleozidici si nucleotidici ai reverstranscriptazei.
Codul ATC: J05AF10.
Mecanism de actiune
Entecavir, un analog nucleozidic guanozinic cu actiune impotriva VHB polimerazei, este fosforilat eficient la forma de trifosfat activ (TF), care are un timp de injumatatire intracelular de 15 ore. Prin competitie cu substratul natural dezoxiguanozin TF, entecavir-TF inhiba din punct de vedere functional cele 3 actiuni ale polimerazei virale: (1) activarea polimerazei VHB, (2) reverstranscriptia lantului negativ ADN de pe ARN-ul mesager pregenomic si (3) sinteza lantului pozitiv ADN VHB. Ki entecavir-TF pentru polimeraza ADN VHB este de 0,0012 μM. Entecavir-TF este un inhibitor slab al polimerazelor ADN celulare α, β si δ, cu valori ale Ki intre 18 si 40 μM. In plus, expunerile mari la entecavir nu au prezentat reactii adverse relevante asupra polimerazei γ sau sintezei ADN-ului mitocondrial in celulele HepG2 (Ki >160 μM).
Actiunea antivirala
Entecavir inhiba sinteza ADN VHB (reducere cu 50%, CE50) la o concentratie de 0,004 μM in celulele umane HepG2, pe care s-a transferat VHB-tipul salbatic. Valoarea mediana a CE50 a entecavirului asupra VHB rLVD (rtL180M si rtM204V) a fost de 0,026 μM (interval 0,010-0,059 μM). Virusurile
recombinante care codifica substitutii de rezistenta la adefovir la nivelul rtN236T sau rtA181V au ramas pe deplin sensibile la entecavir.
O analiza a activitatii inhibitorii a entecavir fata de o varietate de tulpini HIV-1 izolate clinic si de laborator, utilizand o varietate de celule si de conditii de testare a gasit valori ale CE50 cu limite de la 0,026 pana la > 10 μM; cea mai mica valoare pentru CE50 a fost observata in cadrul testelor in care s- au utilizat niveluri descrescatoare virale. In culturile celulare, entecavirul selectat pentru substitutia M184I la concentratii micromolare, a confirmat presiunea inhibitorie a concentratiilor mari de entecavir. Variantele de HIV continand substitutia M184V au prezentat pierderea sensibilitatii la entecavir (vezi pct. 4.4).
In cadrul testarilor pe culturi celulare privind asocierile utilizate in tratamentul VHB, abacavirul, didanozina, lamivudina, stavudina, tenofovirul sau zidovudina, intr-un interval larg de concentratii, nu au prezentat actiune antagonista asupra actiunii anti-VHB a entecavirului. In studiile antivirale HIV, entecavir in concentratii micromolare nu a avut actiune antagonista asupra actiunii anti-HIV pe culturi celulare a acestor sase INRT sau emtricitabina.
Rezistenta in culturi celulare
Ȋn legatura cu tipul salbatic VHB, virusurile rLVD continand substitutii rtM204V si rtL180M ale reverstranscriptazei prezinta o sensibilitate redusa de 8 ori la entecavir. Incorporarea unor modificari aditionale, care determina rETV, ale aminoacizilor la rtT184, rtS202 sau rtM250, scade sensibilitatea la entecavir in culturi celulare. Substitutiile observate in tulpinile izolate (rtT184A, C, F, G, I, L, M sau S; rtS202 C, G sau I; si/sau rtM250I, L sau V) au scazut suplimentar sensibilitatea la entecavir a tipului salbatic de virus de 16 pana la 741 ori. Tulpinile rezistente la lamivudina continand substitutii rtL180M plus rtM204V in asociere cu substitutii ale aminoacizilor la rtA181C au demonstrat o sensibilitate fenotipica la entecavir redusa de 16 pana la 122 ori. Substitutiile asociate rETV aparute numai la reziduurile rtT184, rtS202 si rtM250 au doar un efect modest asupra sensibilitatii la entecavir si nu au fost observate in absenta substitutiilor asociate rLVD in mai mult de 1000 de probe prelevate secvential de la pacienti. Rezistenta este mediata prin legarea redusa a inhibitorului de reverstranscriptaza VHB modificata, iar VHB rezistent demonstreaza o capacitate redusa de replicare in culturile celulare.
Experienta clinica
Demonstrarea beneficiului se bazeaza pe raspunsurile histologice, virusologice, biochimice si serologice dupa 48 saptamani de tratament in studiile clinice controlate activ la 1633 adulti cu infectie hepatica B cronica, dovezi de replicare virala si boala hepatica compensata. Siguranta si eficacitatea entecavir au fost, de asemenea, evaluate intr-un studiu clinic controlat activ la 191 pacienti cu infectie cu VHB si boala hepatica decompensata si intr-un studiu clinic efectuat la 68 pacienti infectati concomitent cu VHB si HIV.
In studiile efectuate la pacienti cu boala hepatica compensata, imbunatatirea histologica a fost definita ca o scadere 2 puncte in scorul necro-inflamator Knodell de la momentul initial, fara agravarea scorului de fibroza Knodell. Raspunsurile pentru pacientii cu scoruri de fibroza Knodell la momentul initial egale cu 4 (ciroza) au fost comparabile cu raspunsurile globale asupra tuturor parametrilor finali de eficacitate (toti pacientii au avut afectiuni hepatice compensate). Valorile initiale mari (> 10) ale scorului de necroinflamatie Knodell au fost asociate cu ameliorari histologice mai mari la pacientii netratati anterior cu nucleozide. Valorile initiale ALT 2 ori LSVN si valorile initiale ADN VHB mai putin de 9,0 log 10 multiplicari/ml au fost asociate cu o rata crescuta a raspunsului virusologic (48 saptamani ADN VHB mai putin de 400 multiplicari/ml) la pacientii cu AgHBe pozitiv netratati anterior cu nucleozide.
Indiferent de caracteristicile initiale, majoritatea pacientilor au prezentat raspuns histologic si
virusologic la tratament.
Experienta la pacientii netratati anterior cu nucleozide, cu boala hepatica compensata
In tabelul de mai jos sunt prezentate rezultatele la 48 saptamani ale studiilor randomizate, dublu-orb, care compara entecavir (ETV) cu lamivudina (LVD) la pacienti cu AgHBe pozitiv (022) si AgHBe negativ (027).
| Netrataţi anterior cu nucleozide | ||||
| Cu AgHBe pozitiv (studiul 022) | Cu AgHBe negativ (studiul 027) | |||
| ETV0,5 mg o dată pe zi | LVD100 mg o dată pe zi | ETV0,5 mg o dată pe zi | LVD 100 mgo dată pe zi | |
| n | 314a | 314a | 296a | 287a |
| Ameliorare histologicăb | 72%* | 62% | 70%* | 61% |
| Îmbunătăţirea scorului de fibroză Ishak | 39% | 35% | 36% | 38% |
| Agravarea scorului de fibroză Ishak | 8% | 10% | 12% | 15% |
| n | 354 | 355 | 325 | 313 |
| Reducerea încărcăturii virale(log10 multiplicări/ml)c | -6,86* | -5,39 | -5,04* | -4,53 |
| ADN VHB nedetectabil(< 300 multiplicări/ml la PCR)c | 67%* | 36% | 90%* | 72% |
| Normalizarea valorilor ALT(≤ 1 oriLSVN) | 68%* | 60% | 78%* | 71% |
| Seroconversia AgHBe | 21% | 18% | ||
*valoarea p comparativ cu lamivudina < 0,05
a pacienti cu histologie evaluabila la momentul initial (Scorul necroinflamator Knodell la momentul initial 2)
b obiectiv principal
c testul Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 multiplicari/ml)
Experienta la pacientii care nu raspund la lamivudina cu boala hepatica compensata
Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, la pacienti care nu raspund la lamivudina, cu AgHBe pozitiv (026), cu 85% dintre pacienti prezentand mutatii rLVD la momentul initial, pacientii care erau tratati cu lamivudina la inrolarea in studiu, fie au fost transferati pe entecavir 1 mg o data pe zi, fara nicio perioada de spalare si nicio perioada de suprapunere (n = 141), fie au continuat tratamentul cu lamivudina 100 mg o data pe zi (n = 145). In tabelul urmator sunt prezentate rezultatele la 48 saptamani.
| Nu răspund la tratament cu lamivudină | ||
| Cu AgHBe pozitiv (studiul 026) | ||
| ETV 1,0 mg o dată pe zi | LVD 100 mg o dată pe zi | |
| n | 124a | 116a |
| Ameliorare histologicăb | 55%* | 28% |
| Îmbunătăţirea scorului de fibroză Ishak | 34%* | 16% |
| Agravarea scorului de fibroză Ishak | 11% | 26% |
| n | 141 | 145 |
| Reducerea încărcăturii virale(log10 multiplicări/ml) | -5,11* | -0,48 |
| ADN VHB nedetectabil( mai mic de 300 multiplicări/ml la PCR)c | 19%* | 1% |
| Normalizarea valorilor ALT (≤ 1 oriLSVN) | 61%* | 15% |
| Seroconversia AgHBe | 8% | 3% |
*valoarea p comparativ cu lamivudina mai mica de 0,05
a pacienti cu histologie evaluabila la momentul initial (Scorul necroinflamator Knodell la momentul initial 2)
b obiectiv principal.
c testul Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 multiplicari/ml)
Rezultate dupa 48 saptamani de tratament
Tratamentul a fost intrerupt in cazul in care criteriile de raspuns prespecificate au fost atinse, fie la 48 saptamani, fie in decursul celui de al doilea an de tratament. Criteriile de raspuns au fost supresia virologica a VHB (ADN VHB mai mic de 0,7 MEq/ml la bADN) si disparitia AgHBe (la pacientii cu AgHBe pozitiv) sau valori serice ale ALT mai putin de 1,25 ori LSVN (la pacienti cu AgHBe negativ). Pacientii care au raspuns au fost urmariti inca o perioada de 24 saptamani fara tratament. Pacientii care au indeplinit criteriile de raspuns virusologice, dar nu si pe cele serologice sau biochimice, au continuat tratamentul orb. Pacientilor care nu au prezentat un raspuns virusologic li s-a administrat un tratament alternativ.
Pacienti netratati anterior cu nucleozide
Cu AgHBe pozitiv (studiul 022): tratamentul cu entecavir timp de pana la 96 saptamani (n = 354) a determinat rate de raspuns cumulativ de 80% pentru ADN VHB mai putin de 300 multiplicari/ml la PCR, de 87% pentru normalizarea valorilor ALT, 31% pentru seroconversia AgHBe si de 2% pentru seroconversia AgHBs (5% pentru disparitia AgHBs). Pentru lamivudina (n = 355), ratele de raspuns cumulativ au fost de 39% pentru ADN VHB mai putin de 300 multiplicari/ml la PCR, 79% pentru normalizarea valorilor ALT, 26% pentru seroconversia AgHBe si 2% pentru seroconversia AgHBs (3% pentru disparitia AgHBs).
La sfarsitul tratamentului printre pacientii care au continuat tratamentul peste 52 saptamani (perioada mediana de 96 saptamani), 81% din 243 pacienti tratati cu entecavir si 39% din 164 pacienti tratati cu lamivudina au prezentat ADN VHB mai putin de 300 multiplicari/ml la PCR, in timp ce normalizarea valorilor ALT ( 1 ori LSVN) s-a produs la 79% dintre pacientii tratati cu entecavir si la 68% dintre pacientii tratati cu lamivudina.
Cu AgHBe negativ (studiul 027): tratamentul cu entecavir timp de pana la 96 saptamani (n = 325) a determinat rate de raspuns cumulativ de 94% pentru ADN VHB mai putin de 300 multiplicari/ml la PCR si 89% pentru normalizarea valorilor ALT, comparativ cu 77% pentru ADN VHB mai putin de 300 multiplicari/ml la PCR si 84% pentru normalizarea valorilor ALT la pacientii tratati cu lamivudina (n = 313).
Pentru 26 pacienti tratati cu entecavir si 28 pacienti tratati cu lamivudina care au continuat tratamentul peste 52 saptamani (perioada mediana de 96 saptamani), 96% dintre pacientii tratati cu entecavir si 64% dintre pacientii tratati cu lamivudina au prezentat ADN VHB mai putin de 300 multiplicari/ml la PCR, la sfarsitul tratamentului. Normalizarea valorilor ALT ( 1 ori LSVN) s-a produs la 27% dintre pacientii tratati cu entecavir si la 21% dintre pacientii tratati cu lamivudina, la sfarsitul tratamentului.
Pentru pacientii care au indeplinit criteriile de raspuns definite prin protocol, raspunsul a fost sustinut pe parcursul perioadei de urmarire post-tratament de 24 saptamani la 75% (83/111) dintre cei care au raspuns la entecavir, comparativ cu 73% (68/93) dintre cei care au raspuns la lamivudina in studiul 022 si la 46% (131/286) dintre cei care au raspuns la entecavir, comparativ cu 31% (79/253) dintre cei care au raspuns la lamivudina in studiul 027. La 48 saptamani dupa tratament, un numar semnificativ de pacienti cu AgHBe negativ nu au prezentat raspuns.
Rezultatele biopsiei de ficat: 57 pacienti din studiile pivot la pacienti netratati anterior cu nucleozide 022 (AgHBe pozitiv) si 027 (AgHBe negativ) care s-au inrolat intr-un studiu pe termen lung de tip "rollover", au fost evaluati din punct de vedere al rezultatelor histologice hepatice pe termen lung.
Doza de entecavir a fost de 0,5 mg zilnic in studiile pivot (expunerea medie de 85 saptamani) si 1 mg zilnic in studiile de tip rollover (expunerea medie de 177 saptamani), iar la 51 de pacienti din studiile de tip rollover s-a administrat initial, de asemenea, lamivudina (durata mediana 29 saptamani). Dintre acesti pacienti, 55/57 (96%) au prezentat o imbunatatire histologica, dupa cum a fost definita anterior (a se vedea mai sus) si 50/57 (88%) au avut o descrestere 1 punct a scorului Ishak al fibrozei. Pentru pacientii cu scor Ishak al fibrozei la momentul initial 2, 25/43 (58%) s-a inregistrat o descrestere 2 puncte. Toti pacientii (10/10) cu fibroza avansata sau ciroza (scor Ishak al fibrozei 4, 5 sau 6) la momentul initial au avut o descrestere 1 punct (descresterea mediana fata de momentul initial a fost de 1,5 puncte). In momentul biopsiei pe termen lung, toti pacientii au avut ADN VHB mai putin de 300 multiplicari/ml si 49/57 (86%) au avut valori serice ALT 1 ori LSVN. Toti cei 57 pacienti au ramas pozitivi la AgHBs.
Pacienti care nu au raspuns la lamivudina:
Cu AgHBe pozitiv (studiul 026): tratamentul cu entecavir timp de pana la 96 saptamani (n=141) a determinat rate de raspuns cumulativ de 30% pentru ADN VHB mai putin de 300 multiplicari/ml la PCR, de 85% pentru normalizarea valorilor ALT si de 17% pentru seroconversia AgHBe.
Pentru 77 pacienti care au continuat tratamentul cu entecavir peste 52 saptamani (perioada mediana de 96 saptamani), 40% dintre ei au prezentat ADN VHB mai putin de 300 multiplicari/ml la PCR si 81% au prezentat normalizarea valorilor ALT ( 1 ori LSVN), la sfarsitul tratamentului.
Varsta/Sex:
Nu au existat diferente aparente ale eficacitatii entecavirului in functie de sex (aproximativ 25% femei in studii clinice) sau varsta (aproximativ 5% pacienti cu varsta mai mare de 65 de ani).
Studiu de urmarire pe termen lung
Studiul 080 a fost un studiu randomizat, observational, deschis, de faza 4, efectuat pentru a evalua riscurile pe termen lung ale tratamentului cu entecavir (ETV, n=6216) sau ale altor tratamente pentru VHB din standardul de ingrijire, cu nucleozide (acizi) (non-ETV) (n=6162), pe o perioada de timp de pana la 10 ani, la subiecti cu infectie cronica cu VHB (HBC). Principalele evenimente finale de masurare a rezultatului clinic evaluate in cadrul studiului au fost totalitatea neoplasmelor maligne (eveniment compus din neoplasme maligne de tip CHC si non-CHC), progresia bolii cu VHB determinata de afectarea hepatica, neoplasmele maligne de tip non-CHC, CHC si cazurile letale, inclusiv cazurile letale determinate de afectarea hepatica. In acest studiu, tratamentul cu ETV nu a fost asociat cu un risc crescut de neoplasme maligne comparativ cu utilizarea tratamentelor non-ETV, conform evaluarii fie prin criteriul final de evaluare compus reprezentat de totalitatea neoplasmelor maligne (ETV n=331, non-ETV n=337; RR=0,93 [0,8-1,1]), sau prin criteriul final de evaluare individual reprezentat de neoplasmul malign de tip non-CHC (ETV n=95, non-ETV n=81; RR=1,1 [0,82-1,5]). Evenimentele de progresie a bolii cu VHB determinata de afectarea hepatica si de CHC raportate au fost comparabile pentru ambele grupuri de tratament, cu ETV si, respectiv, non-ETV. Pentru ambele grupuri de tratament, cu ETV si, respectiv, non-ETV, malignitatea raportata cel mai frecvent a fost CHC, urmata de malignitatile gastrointestinale.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti cu boala hepatica decompensata
In studiul 048, la 191 pacienti cu infectie cronica cu VHB cu AgHBe pozitiv sau negativ si dovezi de decompensare hepatica, definita ca scor CTP egal cu sau mai mare de 7, s-a administrat entecavir 1 mg o data pe zi sau dipivoxil adefovir 10 mg o data pe zi. Pacientii fie nu au fost tratati anterior pentru infectia cu VHB, fie au fost tratati anterior (excluzand tratamentul anterior cu entecavir, dipivoxil adefovir sau fumarat de disoproxil tenofovir). La momentul initial, pacientii au avut un scor CTP mediu de 8,59 si 26% dintre pacienti aveau CTP clasa C. Scorul mediu initial al Modelului pentru boala hepatica in stadiu final (MELD) a fost de 16,23. Concentratia serica medie a ADN VHB evaluata prin PCR a fost 7,83 log10 copii/ml si concentratia serica medie a ALT a fost de 100 U/l; 54% dintre pacienti au avut AgHBe pozitiv si 35% dintre pacienti au avut substitutii rLVD la momentul initial. Entecavir a fost superior dipivoxil adefovir in ceea ce priveste criteriul de evaluare final principal de eficacitate reprezentat de modificarea medie fata de momentul initial a concentratiei serice de ADN VHB masurata prin PCR in saptamana 24. Rezultatele pentru criteriile de evaluare finale selectate ale studiului in saptamanile 24 si 48 sunt indicate in tabel.
| Săptămâna 24 | Săptămâna 48 | |||
| ETV1 mgo dată pe zi | Dipivoxil adefovir 10 mgo dată pe zi | ETV1 mgo dată pe zi | Dipivoxiladefovir 10 mgo dată pezi | |
| n | 100 | 91 | 100 | 91 |
| aADN VHB | ||||
| bProcent nedetectabil (<300 copii/ml) | 49%* | 16% | 57%* | 20% |
| Modificarea medie faţă de momentul iniţialc(log10 copii/ml) | -4,48* | -3,40 | -4,66 | -3,90 |
| b,dScor CTP stabil sau îmbunătăţit | 66% | 71% | 61% | 67% |
| Scor MELDc,eModificarea medie faţă de momentul iniţial | -2,0 | -0,9 | -2,6 | -1,7 |
| bPierderea AgHBs | 1% | 5% | ||
| fNormalizarea: | ||||
| bALT (≤1 X LSVN) | 46/78 (59%)* | 28/71 (39%) | 49/78 (63%)* | 33/71(46%) |
| bAlbuminei (≥1 X LIVN) | 20/82 (24%) | 14/69 (20%) | 32/82 (39%) | 20/69(29%) |
| bBilirubinei (≤1 X LSVN) | 12/75 (16%) | 10/65 (15%) | 15/75 (20%) | 18/65(28%) |
| bTimpului de protrombină (≤1 X LSVN) | 9/95 (9%) | 6/82 (7%) | 8/95 (8%) | 7/82 (9%) |
a Analiza Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 copii/ml).
b NC=F (noncompleter=failure) (pacienti care nu au finalizat studiul = esec), inseamna pacienti care au intrerupt tratamentul inainte de saptamana in care s-a efectuat analiza, incluzand motive cum ar fi decesul, absenta eficacitatii, evenimente adverse, non-complianta/pierderea din urmarire, sunt considerate esec (de exemplu ADN VHB 300 copii/ml)
c NC=M (noncompleters=missing) (pacienti care nu au finalizat studiul = absenti)
d Definit drept reducerea sau nicio modificare fata de scorul CTP la momentul initial.
e Scorul MELD mediu la momentul initial a fost 17,1 pentru ETV si 15,3 pentru dipivoxil adefovir.
f Numitorul comun sunt pacientii cu valori anormale la momentul initial.
* p mai mic de 0,05
LSVN = limita superioara a valorilor normale, LIVN= limita inferioara a valorilor normale.
Timpul pana la aparitia CHC sau producerea decesului (in functie de care a survenit primul) a fost comparabil pentru cele doua grupuri de tratament; incidenta cumulata a deceselor in timpul studiului a fost de 23% (23/102) si 33% (29/89) pentru pacientii tratati cu entecavir si, respectiv, cu dipivoxil adefovir, si incidenta cumulata a CHC in timpul studiului a fost de 12% (12/102) si 20% (18/89) pentru pacientii tratati cu entecavir si, respectiv, dipivoxil adefovir.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Entecavirul este absorbit rapid, cu atingerea concentratiilor plasmatice maxime intre 0,5-1,5 ore. Biodisponibilitatea absoluta nu a fost determinata. Pe baza excretiei urinare a medicamentului netransformat, biodisponibilitatea a fost estimata a fi de cel putin 70%. Exista o crestere proportionala cu doza a valorilor Cmax si ASC dupa administrarea de doze repetate cuprinse intre 0,1-1 mg. Starea de echilibru este atinsa intre 6-10 zile dupa administrarea in priza unica zilnic, cu o acumulare de aproximativ 2 ori. La starea de echilibru, Cmax si Cmin au fost de 4,2, respectiv de 0,3 ng/ml, pentru o doza de 0,5 mg si de 8,2, respectiv de 0,5 ng/ml pentru 1 mg. Bioechivalenta comprimatului si solutiei orale a fost demonstrata la subiecti sanatosi; ca urmare, ambele forme pot fi utilizate una in locul celeilalte.
Administrarea a 0,5 mg entecavir cu un pranz standard bogat in lipide (945 kcal, 54,6 g lipide) sau cu un pranz usor (379 kcal, 8,2 g lipide) a determinat o intarziere minima a absorbtiei (1-1,5 ore in conditiile administrarii cu alimente, comparativ cu 0,75 ore in conditii de repaus alimentar), o scadere a Cmax cu 44-46% si o scadere a ASC cu 18-20%. Valorile scazute ale Cmax si ASC, atunci cand administrarea s-a facut impreuna cu alimente, nu sunt considerate a avea relevanta clinica la pacientii care nu au fost tratati anterior cu nucleozide, dar pot afecta eficacitatea la pacientii care nu raspund la lamivudina (vezi pct. 4.2).
Distributie
Volumul de distributie estimat pentru entecavir depaseste apa totala din organism. In vitro, legarea de
proteinele serice umane este de aproximativ 13%. Metabolizare
Entecavirul nu este substrat, inhibitor sau inductor al izoenzimelor citocromului CYP450. Dupa administrarea de entecavir marcat cu 14C, nu s-au observat metaboliti obtinuti prin oxidare sau acetilare, ci s-au observat numai cantitati foarte mici de metaboliti obtinuti in faza II, glucuronoconjugati si sulfoconjugati.
Eliminare
Entecavirul este eliminat predominant pe cale renala, la starea de echilibru, in urina regasindu-se aproximativ 75% din doza administrata sub forma de substanta activa netransformata. Clearance-ul renal este independent de doza si este cuprins intre 360-471 ml/min, ceea ce sugereaza ca entecavirul sufera atat filtrare glomerulara, cat si secretie tubulara. Dupa atingerea concentratiilor plasmatice maxime, concentratiile plasmatice de entecavir scad biexponential, cu un timp de injumatatire prin eliminare terminal de aproximativ 128-149 ore. Indicele de acumulare observat al substantei active este de aproximativ 2 ori in cazul administrarii zilnice in priza unica, ceea ce sugereaza un timp de injumatatire prin acumulare efectiv de aproximativ 24 ore.
Insuficienta hepatica
Parametrii farmacocinetici la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa au fost similari cu cei de la pacientii cu functie hepatica normala.
Sexul
ASC a fost cu 14% mai mare la femei decat la barbati, datorita diferentelor privind functia renala si greutatea. Dupa realizarea ajustarilor diferentelor clearance-ului creatininei si greutatii corporale, nu a existat nicio diferenta privind expunerea intre subiectii de sex masculin si feminin.
Varstnici
Efectul varstei asupra farmacocineticii entecavirului a fost evaluat comparand subiecti varstnici, cu varsta in intervalul 65-83 ani (varsta medie a femeilor, de 69 ani, iar a barbatilor, de 74 ani) cu subiecti tineri, cu varsta in intervalul 20-40 ani (varsta medie a femeilor, de 29 ani, iar a barbatilor, de 25 ani). Valoarea ASC a fost cu 29% mai mare la subiectii varstnici, decat la cei tineri, mai ales datorita diferentelor in functia renala si greutatea corporala. Dupa realizarea ajustarilor diferentelor clearance- ului creatininei si greutatii corporale, subiectii varstnici au avut valoarea ASC cu 12,5% mai mare decat cei tineri. Analizele farmacocinetice populationale la pacienti cu varsta in intervalul 16-75 ani, nu au aratat ca varsta are o influenta semnificativa asupra farmacocineticii entecavirului.
Rasa
Analizele farmacocinetice popul