Entyvio 300mg, 1 flacon, Takeda

Indicatii
Colita ulcerativa

Entyvio este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu colita ulcerativa, moderat pana la sever activa, care au prezentat un raspuns inadecvat, nu au mai prezentat raspuns sau au prezentat intoleranta la tratamentul conventional sau la un antagonist al factorului alfa de necroza tumorala (TNFα).

Boala Crohn

Entyvio este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu boala Crohn, moderat pana la sever activa, care au prezentat un raspuns inadecvat, nu au mai prezentat raspuns sau au prezentat intoleranta la tratamentul conventional sau la un antagonist al factorului alfa de necroza tumorala (TNFα).

Pouchita

Entyvio este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu pouchita cronica activa moderata pana la severa, carora li s-a efectuat o proctocolectomie si anastomoza ileo-anala pentru colita ulcerativa si care au prezentat un raspuns inadecvat sau nu mai prezinta raspuns la tratamentul cu antibiotice.
Dozaj
Tratamentul cu Entyvio trebuie initiat si supravegheat de medici specialisti cu experienta in diagnosticul si tratamentul colitei ulcerative, al bolii Crohn sau al pouchitei (vezi pct. 4.4). Pacientii trebuie sa primeasca prospectul si cardul de avertizare a pacientului.

Doze

Colita ulcerativa

Schema de administrare recomandata pentru vedolizumab intravenos este 300 mg administrate prin perfuzie intravenoasa in saptamanile 0, 2 si 6 si ulterior o data la 8 saptamani.

Tratamentul la pacientii cu colita ulcerativa trebuie oprit daca nu se observa niciun beneficiu terapeutic pana in saptamana 10 (vezi pct. 5.1).

Unii pacienti care au prezentat o diminuare a raspunsului la tratament pot avea beneficii in urma cresterii frecventei de administrare la 300 mg vedolizumab intravenos administrat o data la 4 saptamani.

La pacientii care au prezentat raspuns la tratamentul cu vedolizumab, se poate reduce doza de corticosteroizi si/sau tratamentul cu corticosteroizi poate fi intrerupt, conform asistentei medicale standard.

Reinceperea tratamentului

Daca tratamentul este intrerupt si este necesara reinceperea tratamentului cu vedolizumab intravenos, poate fi luata in considerare posibilitatea administrarii o data la 4 saptamani (vezi pct. 5.1). in studiile clinice, perioada de intrerupere a tratamentului s-a prelungit pana la maxim 1 an. Eficacitatea s-a reinstaurat, fara inmultirea evidenta a reactiilor adverse sau a reactiilor legate de perfuzie pe parcursul reluarii tratamentului cu vedolizumab (vezi pct. 4.8).

Boala Crohn

Schema de administrare recomandata pentru vedolizumab intravenos este 300 mg administrate prin perfuzie intravenoasa in saptamanile 0, 2 si 6 si ulterior o data la 8 saptamani.

Pacientii cu boala Crohn care nu au prezentat raspuns la tratament pot avea beneficii in urma unei doze de vedolizumab intravenos in saptamana 10 (vezi pct. 4.4). La pacientii care prezinta raspuns, tratamentul trebuie continuat o data la 8 saptamani incepand cu saptamana 14. La pacientii cu boala Crohn tratamentul trebuie oprit daca nu se observa niciun beneficiu terapeutic pana in saptamana 14 (vezi pct. 5.1).

Unii pacienti care au prezentat o diminuare a raspunsului la tratament pot avea beneficii in urma cresterii frecventei de administrare la vedolizumab intravenos 300 mg administrat o data la 4 saptamani.

La pacientii care au prezentat raspuns la tratamentul cu vedolizumab, se poate reduce doza de corticosteroizi si/sau tratamentul cu corticosteroizi poate fi intrerupt, conform asistentei medicale standard.

Reinceperea tratamentului

Daca tratamentul este intrerupt si este necesara reinceperea tratamentului cu vedolizumab intravenos, poate fi luata in considerare posibilitatea administrarii o data la 4 saptamani (vezi pct. 5.1). in studiile clinice, perioada de intrerupere a tratamentului s-a prelungit pana la maxim 1 an. Eficacitatea s-a reinstaurat, fara inmultirea evidenta a reactiilor adverse sau a reactiilor legate de perfuzie pe parcursul reluarii tratamentului cu vedolizumab (vezi pct. 4.8).

Pouchita

Schema recomandata de administrare cu vedolizumab in administrare intravenoasa este de 300 mg administrate prin perfuzie intravenoasa in saptamanile 0, 2 si 6 si ulterior o data la 8 saptamani.

Tratamentul cu vedolizumab trebuie initiat in paralel cu tratamentul standard cu antibiotic (de ex. ciprofloxacina administrata timp de patru saptamani) (vezi pct. 5.1).

Oprirea tratamentului trebuie avuta in vedere daca nu se observa dovezi ale unui beneficiu terapeutic pana la 14 saptamani de tratament cu vedolizumab.

Reluarea tratamentului

Nu sunt disponibile date privind reluarea tratamentului la pacientii cu pouchita. Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici. Datele de farmacocinetica pe grupe de pacienti nu au aratat niciun efect al varstei (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

Vedolizumab nu a fost studiat la aceste grupe de pacienti. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea vedolizumab la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Entyvio 300 mg pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila este destinat exclusiv administrarii intravenoase. Trebuie reconstituit si ulterior diluat inainte de administrarea intravenoasa.

Entyvio 300 mg pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila se administreaza prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 minute. Pacientii trebuie monitorizati in timpul si dupa perfuzie (vezi pct. 4.4).

Pentru instructiuni privind reconstituirea si diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Infectii severe active, cum sunt tuberculoza (TBC), sepsisul, cytomegalovirusul, listerioza si infectiile oportuniste, cum este leucoencefalopatia multifocala progresiva (LMP) (vezi pct. 4.4).
Atentionari
Vedolizumab prin perfuzie intravenoasa trebuie administrat in cadrul unei unitati medicale ale carei dotari permit tratamentul reactiilor acute de hipersensibilitate, incluzand socul anafilactic, in cazul in care acestea apar. Atunci cand se administreaza vedolizumab prin perfuzie intravenoasa, trebuie sa existe posibilitatea utilizarii imediate a monitorizarii adecvate si a masurilor de sustinere medicala. Toti pacientii trebuie tinuti continuu sub observatie in timpul fiecarei perfuzii. La primele 2 perfuzii, acestia trebuie tinuti sub observatie si timp de aproximativ 2 ore de la finalizarea perfuziei, pentru depistarea semnelor si simptomelor de reactii acute de hipersensibilitate. La toate perfuziile ulterioare, pacientii trebuie tinuti sub observatie timp de aproximativ 1 ora de la finalizarea perfuziei.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Reactii legate de perfuzie si reactii de hipersensibilitate

in studiile clinice, au fost raportate reactii legate de perfuzie (RLP) si reactii de hipersensibilitate, majoritatea acestora fiind de intensitate usoara pana la moderata (vezi pct. 4.8).

Daca apare o RLP, o reactie anafilactica sau alta reactie severa, administrarea Entyvio trebuie intrerupta imediat si trebuie initiat tratamentul adecvat (de exemplu epinefrina si antihistaminice) (vezi pct. 4.3).

Daca apare o RLP usoara pana la moderata, viteza de perfuzare poate fi redusa sau perfuzia poate fi intrerupta si se initiaza tratamentul adecvat. Dupa ce RLP usoara sau moderata dispare, continuati perfuzia. Medicii trebuie sa ia in considerare pretratamentul (de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon si/sau paracetamol) inainte de urmatoarea perfuzie la pacientii cu antecedente de RLP la vedolizumab usoare pana la moderate, pentru a reduce la minim riscul de aparitie a acestora (vezi pct. 4.8). Infectii

Vedolizumab este un antagonist al integrinei care prezinta selectivitate intestinala, fara activitate imunosupresoare sistemica identificata (vezi pct. 5.1).

Medicii trebuie sa cunoasca posibilitatea riscului crescut de infectii oportuniste sau de infectii pentru care intestinul constituie o bariera defensiva (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu vedolizumab nu trebuie initiat la pacientii cu infectii active, severe pana cand infectiile nu sunt tinute sub control, iar medicii trebuie sa ia in considerare posibilitatea opririi tratamentului la pacientii care prezinta o infectie severa in timpul tratamentului de lunga durata cu vedolizumab. Este necesara prudenta atunci cand se ia in considerare utilizarea vedolizumab la pacientii cu o infectie cronica severa controlata sau cu antecedente de infectii severe recurente. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea infectiilor inainte, in timpul si dupa tratament. Vedolizumab este contraindicat la pacientii cu tuberculoza activa (vezi pct. 4.3). inainte de inceperea tratamentului cu vedolizumab, pacientii trebuie examinati pentru depistarea tuberculozei, in conformitate cu practica locala. Daca este diagnosticata o tuberculoza latenta, inainte de inceperea administrarii vedolizumab trebuie initiat tratamentul anti-tuberculoza adecvat, in conformitate cu recomandarile locale. La pacientii diagnosticati cu TBC in perioada in care urmeaza tratament cu vedolizumab, tratamentul cu vedolizumab trebuie intrerupt pana la rezolvarea infectiei TBC.

Unii antagonisti ai integrinei si unele medicamente imunosupresoare sistemice au fost asociate cu leucoencefalopatia multifocala progresiva (LMP), care este o infectie oportunista rara si adesea cu rezultat letal, determinata de virusul John Cunningham (JC). Prin legarea de integrina α4β7 exprimata pe limfocitele din homingul intestinal, vedolizumab exercita un efect imunosupresor specific intestinului. Cu toate ca nu s-a observat niciun efect imunosupresor sistemic la subiectii sanatosi, efectele asupra functionarii sistemice a sistemului imunitar la pacientii cu boala inflamatorie intestinala nu sunt cunoscute.

Profesionistii din domeniul sanatatii trebuie sa monitorizeze pacientii care urmeaza tratament cu vedolizumab pentru depistarea debutului sau agravarii oricaror semne si simptome neurologice, conform celor descrise in materialele educationale ale medicului si, in cazul aparitiei acestora, sa ia in considerare posibilitatea trimiterii pacientului la neurologie. Pacientul va primi un card de alerta al pacientului (vezi pct. 4.2). Daca se suspecteaza prezenta LMP, tratamentul cu vedolizumab trebuie intrerupt; daca se confirma, tratamentul trebuie oprit definitiv.

Patologii maligne

Riscul de patologii maligne este crescut la pacientii cu colita ulcerativa si boala Crohn. Medicamentele imunomodulatoare pot creste riscul de aparitie a patologiilor maligne (vezi pct. 4.8).

Utilizarea anterioara si concomitenta de medicamente biologice

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice cu vedolizumab pentru pacientii tratati anterior cu natalizumab sau rituximab. Este necesara prudenta atunci cand se evalueaza posibilitatea utilizarii vedolizumab la acesti pacienti.

Pacientii expusi anterior la natalizumab ar trebui in mod normal sa astepte o perioada de cel putin 12 saptamani inainte de a incepe tratamentul cu vedolizumab, daca starea clinica a pacientului nu indica altfel.

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind utilizarea concomitenta de vedolizumab si imunosupresoare biologice. Prin urmare, nu este recomandata utilizarea vedolizumab la acesti pacienti. Vaccinuri vii si orale in cadrul unui studiu controlat cu placebo, efectuat cu voluntari sanatosi, o doza unica de 750 mg vedolizumab nu a redus ratele de imunizare protectoare fata de virusul hepatitei B la subiectii care au fost vaccinati intramuscular cu 3 doze de antigen de suprafata recombinant al hepatitei B. Subiectii expusi la vedolizumab au prezentat rate de seroconversie mai scazute dupa ce li s-a administrat un vaccin holeric oral inactivat. Impactul asupra altor vaccinuri orale si nazale nu este cunoscut. Se recomanda ca, inainte de inceperea tratamentului cu vedolizumab, toti pacientii sa fie adusi la zi cu toate imunizarile, in conformitate cu indrumarile actuale de imunizare. Pacientilor carora li se administreaza tratament cu vedolizumab li se pot administra in continuare vaccinuri inactivate. Nu sunt disponibile date privind transmiterea secundara a infectiei prin vaccinuri vii la pacientii carora li se administreaza vedolizumab. Administrarea vaccinului antigripal trebuie sa se efectueze prin injectare, conform practicii clinice de rutina. Alte vaccinuri vii pot fi administrate concomitent cu vedolizumab numai daca beneficiile depasesc in mod clar riscurile.

Inducerea remisiei in boala Crohn

Inducerea remisiei in boala Crohn poate dura pana la 14 saptamani la unii pacienti. Motivele acesteia nu sunt complet cunoscute si ar putea avea legatura cu mecanismul de actiune. Acest lucru trebuie luat in considerare mai ales la pacientii cu boala activa severa la momentul initial, care nu au fost tratati anterior cu antagonisti TNFα (vezi si pct. 5.1).

Analizele exploratorii efectuate pe subgrupuri, provenite din studii clinice la boala Crohn, sugereaza ca vedolizumab, administrat la pacienti fara tratament concomitent cu corticosteroizi, poate fi mai putin eficace pentru inducerea remisiei in boala Crohn decat la pacientii carora li se administrau deja corticosteroizi concomitent (indiferent de imunomodulatoarele administrate concomitent, vezi pct. 5.1).
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.

Vedolizumab a fost studiat la pacienti adulti cu colita ulcerativa si boala Crohn cu administrarea concomitenta de corticosteroizi, imunomodulatoare (azatioprina, 6-mercaptopurina si metotrexat) si aminosalicilati. Datele de farmacocinetica pe grupe de pacienti sugereaza ca administrarea concomitenta a acestor medicamente nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai vedolizumab.

La pacientii adulti cu pouchita, vedolizumabul a fost administrat concomitent cu antibiotice (vezi pct. 5.1). Parametrii farmacocinetici ai vedolizumabului la pacientii cu pouchita nu au fost studiati (vezi pct. 5.2).

Efectul vedolizumabului asupra parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent in mod frecvent nu a fost studiat.

Vaccinari

Vaccinurile vii, in mod particular vaccinurile vii orale, trebuie utilizate cu prudenta in asociere cu vedolizumab (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze o metoda de contraceptie adecvata pentru a preveni aparitia sarcinii si sa continue sa utilizeze metoda respectiva timp de cel putin 18 saptamani de la ultimul tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea vedolizumab la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea vedolizumab in timpul sarcinii, exceptand cazul in care beneficiile depasesc in mod clar orice risc potential atat pentru mama, cat si pentru fat.

Alaptarea

Vedolizumabul a fost detectat in laptele uman. Nu se cunosc efectele vedolizumabului asupra sugarilor alaptati si efectele asupra productiei de lapte. in cadrul unui studiu efectuat la femei care alapteaza, orientat doar asupra laptelui, care a evaluat concentratia de vedolizumab din laptele matern al femeilor care alaptau si care aveau colita ulcerativa sau boala Crohn si carora li s-a administrat vedolizumab, concentratia de vedolizumab din laptele matern uman a fost de aproximativ 0,4%-2,2% din concentratia serica materna obtinuta in studiile anterioare efectuate cu vedolizumab. Doza medie zilnica estimata de vedolizumab ingerata de sugar a fost de 0,02 mg/kg si zi, ceea ce inseamna aproximativ 21% din doza medie zilnica materna ajustata in functie de greutatea corporala.

Utilizarea vedolizumabului la femeile care alapteaza trebuie sa tina seama de beneficiul tratamentului pentru mama si de posibilele riscuri pentru sugar.

Fertilitatea

Nu exista date privind efectele vedolizumab asupra fertilitatii umane. Efectele asupra fertilitatii masculine si feminine nu au fost evaluate in mod formal in studii la animale (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Vedolizumab are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece la un numar mic de pacienti a fost raportata ameteala.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt infectiile (de exemplu rinofaringita, infectie la nivelul tractului respirator superior, bronsita, gripa si sinuzita), cefaleea, greata, pirexia, oboseala, tusea, artralgia.

De asemenea, la pacientii tratati cu vedolizumab au fost raportate reactii asociate perfuziei (cu simptome cum sunt dispnee, bronhospasm, urticarie, hiperemie, eruptie cutanata tranzitorie si cresterea tensiunii arteriale si a frecventei cardiace).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarea lista a reactiilor adverse se bazeaza pe experienta dobandita din studiile clinice si dupa punerea pe piata a medicamentului, iar reactiile sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe. in cadrul fiecarei categorii de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate pe urmatoarele categorii de frecvente: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente

(≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1. Reactii adverse

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii legate de perfuzie

in cadrul studiilor controlate GEMINI 1 si 2 (colita ulcerativa si boala Crohn), 4% dintre pacientii tratati cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasa si 3% dintre pacientii tratati cu placebo au prezentat o reactie adversa definita de investigator ca fiind o reactie legata de perfuzie (RLP) (vezi pct. 4.4).

Niciun termen preferential individual raportat ca RLP nu a survenit cu o incidenta de peste 1%. Majoritatea RLP au fost de intensitate usoara sau moderata si mai putin de 1% au determinat intreruperea tratamentului de studiu. RLP observate au disparut in general fara interventie sau cu o interventie minima dupa perfuzie. Majoritatea reactiilor legate de perfuzie au aparut in primele 2 ore.

Dintre pacientii care au prezentat reactii legate de perfuzie, cei carora li s-a administrat vedolizumab prin perfuzie intravenoasa au prezentat mai multe reactii legate de perfuzie in primele 2 ore, comparativ cu pacientii tratati cu placebo care au prezentat reactii legate de perfuzie. Majoritatea reactiilor legate de perfuzie nu au fost grave si au aparut in timpul perfuziei sau in prima ora dupa finalizarea perfuziei.

A fost raportata o reactie adversa RLP grava la un pacient cu boala Crohn in timpul celei de-a doua perfuzii (simptomele raportate au fost dispnee, bronhospasm, urticarie, eritem facial, eruptie cutanata tranzitorie si cresterea tensiunii arteriale si a frecventei cardiace), care s-a rezolvat cu succes prin intreruperea perfuziei si tratament cu antihistaminice si hidrocortizon intravenos. La pacientii carora li s-a administrat vedolizumab prin perfuzie intravenoasa in saptamanile 0 si 2, urmat de placebo, nu s-a observat nicio crestere a incidentei RLP la reinceperea tratamentului cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasa dupa pierderea raspunsului la tratament.

in cadrul studiului controlat EARNEST (pouchita), efectuat cu vedolizumab administrat intravenos, au fost raportate reactii de hipersensibilitate, incluzand RLP, la 3 din 51 subiecti (5,9%) din grupul cu vedolizumab si la 2 din 51 subiecti (3,9%) din grupul cu placebo. Termenii preferati individuali au inclus ulceratii bucale, edem, edem periferic, disconfort toracic, astenie, leziune renala acuta, tulburare

obstructiva la nivelul cailor respiratorii si hiperemie. Toate evenimentele au fost raportate cu intensitate usoara pana la moderata, niciunul nu a fost considerat grav si niciunul nu a determinat oprirea studiului.

Infectii

in cadrul studiilor controlate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasa GEMINI 1 si 2 (colita ulcerativa si boala Crohn), incidenta infectiilor a fost de 0,85 per an-pacient la pacientii tratati cu vedolizumab si de 0,70 per an-pacient la pacientii tratati cu placebo. Infectiile au constat in principal din rinofaringita, infectie a tractului respirator superior, sinuzita si infectii ale tractului urinar.

Majoritatea pacientilor au continuat tratamentul cu vedolizumab dupa ce infectia a fost tratata.

in cadrul studiilor controlate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasa GEMINI 1 si 2, incidenta infectiilor grave a fost de 0,07 per an-pacient la pacientii tratati cu vedolizumab si de 0,06 per an-pacient la pacientii tratati cu placebo. in timp, nu a existat nicio crestere semnificativa a incidentei infectiilor grave.

in cadrul studiului controlat EARNEST (pouchita), efectuat cu vedolizumab administrat intravenos, doar 1 din 51 subiecti (2,0%) din grupul cu vedolizumab a prezentat o infectie grava de gastroenterita. Subiectul a fost spitalizat pentru monitorizare, s-a recuperat in urma evenimentului si a finalizat studiul.

in cadrul studiilor controlate si deschise (colita ulcerativa si boala Crohn), efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasa la adulti, au fost raportate infectii grave care au inclus tuberculoza, sepsie (unele cazuri cu rezultat letal), sepsie cu salmonella, meningita cu listeria si colita cu cytomegalovirus.

in cadrul studiilor clinice cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasa (colita ulcerativa si boala Crohn), rata infectiilor la pacientii tratati cu vedolizumab cu IMC de 30 kg/m2 si peste a fost mai mare decat la cei cu IMC sub 30 kg/m2.

in cadrul studiilor clinice cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasa (colita ulcerativa si boala Crohn), a fost raportata o incidenta usor crescuta de infectii grave la pacientii tratati cu vedolizumab care au fost supusi anterior unui tratament cu un antagonist TNFα in comparatie cu pacientii care nu au mai urmat un tratament anterior cu un antagonist TNFα.

Patologii maligne

Global, rezultatele de la programul clinic pana in prezent nu sugereaza un risc crescut de patologii maligne la tratamentul cu vedolizumab; cu toate acestea, numarul de patologii maligne a fost redus, iar expunerea pe termen lung a fost limitata. Evaluarile de siguranta pe termen lung sunt in curs de desfasurare.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
in cadrul studiilor clinice au fost administrate prin perfuzie intravenoasa doze de pana la 10 mg/kg (de aproximativ 2,5 ori mai mult decat doza recomandata). in cadrul studiilor clinice nu s-a observat toxicitate care sa impuna limitarea dozei.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA33. Mecanism de actiune

Vedolizumab este un material biologic imunosupresor care prezinta selectivitate intestinala. Este un anticorp monoclonal umanizat care se leaga specific de integrina α4β7, care se exprima preferential pe limfocitele T ajutatoare din homingul intestinal. Prin legarea de α4β7 pe anumite limfocite, vedolizumab inhiba aderenta acestor celule la molecula 1 de aderenta celulara la adresina de la nivelul mucoasei (MAdCAM-1), dar nu si la molecula 1 de aderenta celulara vasculara (VCAM-1).

MadCAM-1 se exprima in principal pe celulele endoteliale intestinale si joaca un rol critic in homingul limfocitelor T la tesuturile de la nivelul tractului gastro-intestinal. Vedolizumab nu se leaga de integrinele α4β1 si αEβ7 si nu inhiba functionarea acestora.

Integrina α4β7 se exprima pe un subset discret de limfocite T ajutatoare de memorie, care migreaza preferential in tractul gastro-intestinal (GI) si determina inflamatia caracteristica colitei ulcerative si bolii Crohn, ambele fiind boli inflamatorii cronice ale tractului GI mediate imunologic. Vedolizumab reduce inflamatia gastro-intestinala la pacientii cu CU, BC si pouchita. Inhibarea interactiunii α4β7 cu MAdCAM-1 cu vedolizumab previne transmigrarea limfocitelor T helper cu memorie din homingul intestinal prin endoteliul vascular in tesutul parenchimatos la primatele non-umane si a indus o crestere reversibila de 3 ori a acestor celule in sangele periferic. Precursorul murinic al vedolizumabului a ameliorat inflamatia gastro-intestinala la maimutele tamarin cu creasta alba care sufereau de un model de colita ulcerativa.

La subiectii sanatosi, la pacientii cu colita ulcerativa sau la pacientii cu boala Crohn, vedolizumab nu creste nivelul neutrofilelor, bazofilelor, eozinofilelor, limfocitelor B helper si T citotoxice, limfocitelor T helper cu memorie totale, monocitelor sau celulelor natural killer, fara leucocitoza observata in sangele periferic.

Vedolizumab nu a afectat raspunsul imun si inflamatia la nivelul sistemului nervos central in encefalomielita autoimuna experimentala la primatele non-umane, un model de scleroza multipla. Vedolizumab nu a afectat raspunsurile imune la testul de provocare cu antigeni in derm si muschi (vezi pct. 4.4). Spre deosebire de aceasta, vedolizumab a inhibat un raspuns imun la testul de provocare cu antigeni gastro-intestinali la voluntarii umani sanatosi (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

in timpul tratamentului cu vedolizumab se pot dezvolta anticorpi impotriva vedolizumabului, majoritatea acestora fiind neutralizanti. Formarea anticorpilor anti-vedolizumab este asociata cu cresterea clearance-ului vedolizumabului si cu scaderea incidentei remisiei clinice.

La subiectii cu anticorpi anti-vedolizumab sunt raportate reactii asociate perfuziei dupa administrarea perfuziei cu vedolizumab.

Efecte farmacodinamice

in cadrul studiilor clinice efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasa in doze de la 2 la 10 mg/kg, s-a observat la pacienti o saturatie mai mare de 95% a receptorilor α4β7 pe subseturile de limfocite circulante implicate in raspunsul imun intestinal.

+

Vedolizumab nu a afectat migratia a CD4

+

si CD8

in SNC, dupa cum s-a demonstrat prin lipsa

+ +

modificarilor proportiei CD4 /CD8 in lichidul cefalorahidian inainte si dupa administrarea

vedolizumab la voluntari umani sanatosi. Aceste date sunt in concordanta cu investigatiile efectuate la primate non-umane care nu au detectat efecte asupra raspunsului imun al SNC.

Eficacitate si siguranta clinica

Colita ulcerativa

Eficacitatea si siguranta vedolizumab prin perfuzie intravenoasa in tratamentul pacientilor adulti cu colita ulcerativa moderat pana la sever activa (scor Mayo 6-12 cu subscor endoscopic ≥ 2) au fost demonstrate intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a evaluat criteriile finale de eficacitate in saptamana 6 si in saptamana 52 (GEMINI 1). Pacientii inscrisi au esuat la cel putin un tratament conventional, incluzand corticosteroizi, imunomodulatoare si/sau antagonistul TNFα infliximab (incluzand non-responsivii primari). A fost permisa administrarea concomitenta a unor doze stabile, administrate pe cale orala, de aminosalicilati, corticosteroizi si/sau imunomodulatoare.

Pentru evaluarea criteriilor finale din saptamana 6, 374 pacienti au fost randomizati in mod dublu-orb (3:2) pentru a primi vedolizumab 300 mg sau placebo in saptamana 0 si in saptamana 2. Criteriul final principal l-a constituit proportia de pacienti cu raspuns clinic (definit ca o reducere a scorului Mayo complet cu ≥ 3 puncte si ≥ 30% din valoarea de la momentul initial, insotita de o reducere a subscorului sangerarilor rectale cu ≥ 1 punct sau un subscor absolut al sangerarilor rectale ≤ 1 punct) in saptamana 6. Tabelul 2 prezinta rezultatele criteriilor finale principale si secundare evaluate.

Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea in saptamana 6 a studiului GEMINI 1

†p ≤ 0,001

‡p mai putin de 0,05

§Remisie clinica: scor Mayo complet ≤ 2 puncte si niciun subscor individual mai mare de 1 punct

¶Vindecarea mucoasei: subscor Mayo endoscopic ≤ 1 punct

Efectul benefic al vedolizumab asupra raspunsului clinic, remisiei si vindecarii mucoasei a fost observat atat la pacientii care nu au fost expusi anterior la un antagonist TNFα, cat si la cei care au prezentat anterior esec la tratamentul cu un antagonist TNFα.

in studiul GEMINI 1, 2 cohorte de pacienti au primit vedolizumab in saptamana 0 si in saptamana 2: pacientii din cohorta 1 au fost randomizati pentru a primi fie vedolizumab 300 mg, fie placebo in regim dublu-orb, iar pacientii din cohorta 2 au fost tratati cu vedolizumab 300 mg in regim deschis. Pentru evaluarea eficacitatii in saptamana 52, 373 pacienti din cohortele 1 si 2 care au fost tratati cu vedolizumab si au prezentat un raspuns clinic in saptamana 6 au fost randomizati in mod dublu-orb (1:1:1) la unul dintre urmatoarele regimuri de tratament incepand cu saptamana 6: vedolizumab 300 mg o data la 8 saptamani, vedolizumab 300 mg o data la 4 saptamani sau placebo o data la 4 saptamani. incepand cu saptamana 6, pacientilor care au prezentat un raspuns clinic si carora li s-au administrat corticosteroizi li s-a cerut sa inceapa un regim de reducere a dozei de corticosteroizi. Criteriul final principal l-a constituit proportia de pacienti in remisie clinica in saptamana 52. Tabelul 3 prezinta rezultatele criteriilor finale principale si secundare evaluate.

Tabelul 3. Rezultatele privind eficacitatea in saptamana 52 a studiului GEMINI 1

*Grupa cu placebo include subiectii care au primit vedolizumab in saptamana 0 si in saptamana 2 si au fost randomizati pentru a primi placebo din saptamana 6 pana in saptamana 52.

†p mai putin de 0,0001

‡p mai putin de 0,001

§p mai putin de 0,05

¶Raspuns clinic de durata: raspuns clinic in saptamanile 6 si 52

#Remisie clinica de durata: remisie clinica in saptamanile 6 si 52

♠Remisie clinica fara corticosteroizi: pacienti care utilizau corticosteroizi orali la momentul initial, care au intrerupt administrarea de corticosteroizi incepand cu saptamana 6 si s-au aflat in remisie clinica in saptamana 52. Numerele pacientilor au fost n = 72 pentru placebo, n = 70 pentru vedolizumab o data la 8 saptamani si n = 73 pentru vedolizumab o data la 4 saptamani

Analizele exploratorii furnizeaza date suplimentare privind principalele subgrupe de pacienti studiate. Aproximativ o treime dintre pacienti au prezentat anterior esec la tratamentul cu un antagonist TNFα. Dintre acesti pacienti, 37% primeau vedolizumab o data la 8 saptamani, 35% primeau vedolizumab o data la 4 saptamani si 5% primeau placebo si au ajuns la remisie clinica in saptamana 52. S-au observat imbunatatiri ale raspunsului clinic de durata (47%, 43%, 16%), vindecarii mucoasei (42%, 48%, 8%), remisiei clinice de durata (21%, 13%, 3%) si remisiei clinice fara corticosteroizi (23%, 32%, 4%) la grupele de pacienti care au prezentat anterior esec la tratamentul cu un antagonist TNFα si care au fost tratati cu vedolizumab o data la 8 saptamani, vedolizumab o data la 4 saptamani, respectiv placebo.

Pacientii care nu au prezentat raspuns in saptamana 6 au ramas in studiu si au primit vedolizumab o data la 4 saptamani. Raspunsul clinic cu utilizarea scorurilor Mayo partiale a fost atins in saptamana 10 si in saptamana 14 prin proportii mai mari de pacienti carora li s-a administrat vedolizumab (32%, respectiv 39%), comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo (15%, respectiv 21%).

Pacientilor care au pierdut raspunsul la vedolizumab cand au fost tratati o data la 8 saptamani li s-a permis sa intre intr-un studiu extins in regim deschis si li s-a administrat vedolizumab o data la 4 saptamani. La acesti pacienti, remisia clinica a fost atinsa la 25% dintre pacienti in saptamana 28 si in saptamana 52.

Pacientilor care au prezentat un raspuns clinic dupa ce au primit vedolizumab in saptamanile 0 si 2 si care au fost randomizati apoi la placebo (timp de 6-52 saptamani) si au pierdut raspunsul li s-a permis sa intre in studiul extins in regim deschis si li s-a administrat vedolizumab o data la 4 saptamani. La acesti pacienti, remisia clinica a fost atinsa la 45% dintre pacienti pana in Saptamana 28 si la 36% dintre pacienti pana in Saptamana 52.

in acest studiu extins in regim deschis, beneficiile tratamentului cu vedolizumab, evaluate prin scorul Mayo partial, remisia clinica si raspunsul clinic au fost prezente timp de pana la 196 saptamani.

Calitatea vietii legata de starea de sanatate (HRQOL) a fost evaluata prin Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ), un instrument specific bolii, si prin SF-36 si EQ-5D, care sunt valori generice. Analiza exploratorie a aratat ca ameliorarile semnificative din punct de vedere clinic au fost observate la grupele cu vedolizumab, iar ameliorarile au fost semnificativ mai mari comparativ cu grupa cu placebo in saptamana 6 si in saptamana 52 la scorurile EQ-5D si EQ-5D VAS, toate subscalele IBDQ (simptome intestinale, functionare sistemica, functionare emotionala si functionare sociala) si la toate subscalele SF-36, incluzand Rezumatul componentei fizice (PCS) si Rezumatul componentei psihice (MCS).

Boala Crohn

Eficacitatea si siguranta vedolizumab prin perfuzie intravenoasa in tratamentul pacientilor adulti cu boala Crohn moderat pana la sever activa (scorul indicelui de activitate al bolii Crohn [CDAI] 220-450) au fost evaluate in 2 studii (GEMINI 2 si 3). Pacientii inscrisi au esuat la cel putin un tratament conventional, incluzand corticosteroizi, imunomodulatoare si/sau antagonisti TNFα (incluzand non-responsivii primari). A fost permisa administrarea concomitenta a unor doze stabile, administrate pe cale orala, de corticosteroizi, imunomodulatoare si antibiotice.

Studiul GEMINI 2 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat criterii finale de eficacitate in saptamana 6 si in saptamana 52. Pacientii (n = 368) au fost randomizati in mod dublu-orb (3:2) pentru a primi 2 doze de vedolizumab 300 mg sau placebo in saptamana 0 si in saptamana 2. Cele 2 criterii finale principale le-au constituit proportia de pacienti in remisie clinica (definita ca scor CDAI ≤ 150 puncte) in saptamana 6 si proportia de pacienti cu raspuns clinic imbunatatit (definit ca o reducere ≥ 100 puncte a scorului CDAI fata de momentul initial) in saptamana 6 (vezi Tabelul 4).

Studiul GEMINI 2 a constat din 2 cohorte de pacienti care au primit vedolizumab in saptamanile 0 si 2: pacientii din cohorta 1 au fost randomizati pentru a primi fie vedolizumab 300 mg, fie placebo in regim dublu-orb, iar pacientii din cohorta 2 au fost tratati cu vedolizumab 300 mg in regim deschis. Pentru evaluarea eficacitatii in saptamana 52, 461 pacienti din cohortele 1 si 2 care au fost tratati cu vedolizumab si au prezentat un raspuns clinic (definit ca o reducere ≥ 70 puncte a scorului CDAI fata de momentul initial) in saptamana 6 au fost randomizati in mod dublu-orb (1:1:1) la unul dintre urmatoarele regimuri de tratament incepand cu saptamana 6: vedolizumab 300 mg o data la 8 saptamani, vedolizumab 300 mg o data la 4 saptamani sau placebo o data la 4 saptamani. Pacientilor care au prezentat un raspuns clinic in saptamana 6 li s-a cerut sa inceapa reducerea dozei de corticosteroizi. Criteriul final principal l-a constituit proportia de pacienti in remisie clinica in saptamana 52 (vezi Tabelul 5).

Studiul GEMINI 3 a fost un al doilea studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a evaluat eficacitatea in saptamana 6 si in saptamana 10 la subgrupa de pacienti definita ca prezentand esec la cel putin 1 tratament conventional si la un tratament cu un antagonist TNFα (incluzand non-responsivi primari), precum si la toate grupele de pacienti, care au inclus si pacienti care au esuat la cel putin 1 tratament conventional si nu au urmat anterior tratament cu un antagonist TNFα. Pacientii (n = 416), care au inclus aproximativ 75% pacienti cu esec la tratamentul la un antagonist TNFα, au fost randomizati in mod dublu-orb (1:1) pentru a primi vedolizumab 300 mg sau placebo in saptamanile 0, 2 si 6. Criteriul final principal l-a constituit proportia de pacienti in remisie clinica in saptamana 6 la subgrupa de pacienti cu esec la tratamentul cu un antagonist TNFα. Dupa cum se observa in Tabelul 4, desi criteriul final principal nu a fost indeplinit, analizele exploratorii arata ca s-au observat rezultate semnificative din punct de vedere clinic.

Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiile GEMINI 2 si 3 in saptamana 6 si in saptamana 10

Studiul GEMINI 3Remisie clinica, saptamana 6

Global‡ 12% (n = 207) 19% (n = 209)

Esec la antagonist (antagonisti) TNFα¶ 12% (n = 157) 15%§ (n = 158)

Fara tratament anterior cu antagonist (antagonisti) TNFα

12% (n = 50) 31% (n = 51)

*p mai putin de 0,05

†nesemnificativ din punct de vedere statistic

‡criteriul final secundar va fi privit ca exploratoriu in cadrul procedurii de testare statistica specificate in prealabil

§nesemnificativ din punct de vedere statistic, prin urmare celelalte criterii finale nu au fost testate statistic

¶n = 157 pentru placebo si n = 158 pentru vedolizumab

#Remisie clinica sustinuta: remisie clinica in saptamanile 6 si 10

^Criteriu final exploratoriu

Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul GEMINI 2 in saptamana 52

*Grupa cu placebo include subiectii care au primit vedolizumab in saptamana 0 si in saptamana 2 si au fost randomizati pentru a primi placebo din saptamana 6 pana in saptamana 52.

†p mai putin de 0,001

‡p mai putin de 0,05

§Remisie clinica fara corticosteroizi: pacienti care utilizau corticosteroizi orali la momentul initial, care au intrerupt administrarea de corticosteroizi incepand cu saptamana 6 si s-au aflat in remisie clinica in saptamana 52. Numerele pacientilor au fost n = 82 pentru placebo, n = 82 pentru vedolizumab o data la 8 saptamani si n = 80 pentru vedolizumab o data la 4 saptamani

¶Remisie clinica de durata: Remisia clinica la ≥ 80% dintre vizitele de studiu, incluzand vizita finala (saptamana 52)

Analizele exploratorii au examinat efectele corticosteroizilor si imunomodulatoarelor administrate concomitent asupra inducerii remisiei cu vedolizumab. Tratamentul asociat, cel mai demn de remarcat cu corticosteroizi administrati concomitent, a parut a fi mai eficace in inducerea remisiei in boala Crohn decat vedolizumab administrat in monoterapie sau concomitent cu imunomodulatoare, care a indicat o diferenta mai mica fata de placebo in ceea ce priveste rata de remisie. Rata de remisie clinica in studiul GEMINI 2 in saptamana 6 a fost de 10% (diferenta fata de placebo 2%, Ii 95%: -6, 10) in cazul administrarii fara corticosteroizi, comparativ cu 20% (diferenta fata de placebo 14%, Ii 95%: -1, 29) in cazul administrarii concomitente de corticosteroizi. in studiul GEMINI 3, in saptamanile 6 si 10, ratele respective de remisie clinica au fost 18% (diferenta fata de placebo 3%, Ii 95%: -7, 13), respectiv 22% (diferenta fata de placebo 8%, Ii 95%: -3, 19) in cazul administrarii fara corticosteroizi, comparativ cu 20% (diferenta fata de placebo 11%, Ii 95%: 2, 20), respectiv 35% (diferenta fata de placebo 23%, Ii 95%: 12, 33) in cazul administrarii concomitente de corticosteroizi. Aceste efecte s-au observat indiferent daca s-au administrat sau nu concomitent si imunomodulatoare.

Analizele exploratorii furnizeaza date suplimentare privind principalele subgrupe de pacienti studiate. in studiul GEMINI 2, aproximativ jumatate dintre pacienti au prezentat anterior esec la tratamentul cu un antagonist TNFα. Dintre acesti pacienti, 28% primeau vedolizumab o data la 8 saptamani, 27% primeau vedolizumab o data la 4 saptamani si 13% primeau placebo si au ajuns la remisie clinica in saptamana 52. Raspunsul clinic imbunatatit a fost atins la 29%, 38%, respectiv 21%, iar remisia clinica fara corticosteroizi a fost atinsa la 24%, 16%, respectiv 0%.

Pacientii care nu au prezentat raspuns in saptamana 6 in studiul GEMINI 2 au fost retinuti in studiu si au primit vedolizumab o data la 4 saptamani. Raspunsul clinic imbunatatit s-a observat in

saptamana 10 si in saptamana 14 pentru proportii mai mari de pacienti carora li s-a administrat vedolizumab – 16%, respectiv 22%, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo – 7%, respectiv 12%. Nu a existat nicio diferenta semnificativa din punct de vedere clinic in ceea ce priveste remisia clinica intre grupele de tratament la aceste momente. Analizele remisiei clinice in saptamana 52 la pacientii care au fost non-responsivi in saptamana 6 dar au prezentat raspuns in saptamana 10 sau in saptamana 14 arata ca pacientii cu BC non-responsivi pot avea beneficii in urma unei doze de vedolizumab in saptamana 10.

Pacientilor care au pierdut raspunsul la vedolizumab cand au fost tratati o data la 8 saptamani in studiul GEMINI 2 li s-a permis sa intre intr-un studiu extins in regim deschis si li s-a administrat vedolizumab o data la 4 saptamani. La acesti pacienti, remisia clinica a fost atinsa la 23% dintre pacienti in saptamana 28 si la 32% dintre pacienti in saptamana 52.

Pacientilor care au prezentat un raspuns clinic dupa ce au primit vedolizumab in saptamanile 0 si 2 si care au fost randomizati apoi la placebo (timp de 6-52 saptamani) si au pierdut raspunsul li s-a permis sa intre in studiul extins in regim deschis si li s-a administrat vedolizumab o data la 4 saptamani. La acesti pacienti, remisia clinica a fost atinsa la 46% dintre pacienti pana in saptamana 28 si la 41% dintre pacienti pana in saptamana 52.

in acest studiu extins deschis, remisia clinica si raspunsul clinic au fost observate la pacienti timp de pana la 196 saptamani.

Analiza exploratorie a aratat ca ameliorarile semnificative din punct de vedere clinic au fost observate la grupele cu vedolizumab o data la 4 saptamani si o data la 8 saptamani in studiul GEMINI 2, iar ameliorarile au fost semnificativ mai mari comparativ cu grupa cu placebo de la momentul initial pana in saptamana 52 la scorurile EQ-5D si EQ-5D VAS, scorul IBDQ total si subscalele IBDQ de simptome intestinale si functionare sistemica.

Pouchita

Eficacitatea si siguranta vedolizumabului administrat intravenos in tratamentul pacientilor adulti cu pouchita cronica au fost demonstrate in cadrul unui studiu randomizat, in regim dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea in saptamana 14 si saptamana 34 (EARNEST). Pacientii inrolati fusesera supusi proctocolectomiei si anastomozei anale cu punga ileala (AAPI) pentru colita ulcerativa cu cel putin un an anterior randomizarii si dezvoltasera pouchita cronica activa (definita ca dependenta de antibiotice (recidivanta) sau refractara la antibiotice), cu un scor al indicelui modificat de activitate a bolii in pouchita (IABPm) la momentul initial ≥ 5 si un subscor endoscopic ≥ 2. Tuturor pacientilor li s-a administrat concomitent tratament cu antibiotic cu ciprofloxacina 500 mg de doua ori pe zi de la inceputul tratamentului pana in saptamana 4. Pacientilor li s-au administrat scheme suplimentare de antibiotice in timpul studiului, dupa necesitati, inclusiv pentru acutizari ale pouchitei.

Pacientii (n = 102) au fost randomizati (1:1) pentru a li se administra vedolizumab 300 mg intravenos sau placebo intravenos in saptamanile 0, 2 si 6 si ulterior o data la 8 saptamani, pana in saptamana 30. Criteriul final principal a fost reprezentat de remisia clinica (definita printr-un scor IABPm mai putin de 5 si o reducere a scorului IABPm total de ≥ 2 puncte fata de momentul initial) in saptamana 14. Tabelul 6 prezinta rezultatele criteriilor finale principale si secundare in saptamana 14, iar Tabelul 7 prezinta rezultatele criteriilor finale secundare in saptamana 34.

Tabelul 6. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul EARNEST in saptamana 14

La aproximativ doua treimi dintre pacienti se administrase anterior (pentru CU sau pouchita) tratament cu un antagonist TNF α (33 in grupul de tratament cu vedolizumab si 31 in grupul cu placebo). Dintre acesti pacienti, 33,3% din grupul cu vedolizumab au atins remisia clinica in saptamana 14 comparativ cu 9,7% din grupul cu placebo.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vedolizumab la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in colita ulcerativa, boala Crohn si pouchita (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici la doze unice si multiple de vedolizumab au fost studiati la subiecti sanatosi si la pacienti cu colita ulcerativa sau boala Crohn moderat pana la sever activa. Parametrii farmacocinetici ai vedolizumabului nu au fost studiati la pacienti cu pouchita, insa se anticipeaza a fi similari celor observati la pacientii cu colita ulcerativa moderat pana la sever activa sau cu boala Crohn.

La pacientii carora li s-au administrat 300 mg vedolizumab prin perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute in saptamanile 0 si 2, concentratiile medii serice minime in saptamana 6 au fost 27,9 µg/ml (AS ± 15,51) in colita ulcerativa si 26,8 µg/ml (AS ± 17,45) in boala Crohn. In cadrul studiilor cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasa, incepand cu saptamana 6, pacientilor li s-au administrat

300 mg vedolizumab prin perfuzie intravenoasa o data la 8 sau la 4 saptamani. La pacientii cu colita ulcerativa, concentratiile medii serice minime la starea de echilibru au fost 11,2 µg/ml (AS ± 7,24), respectiv 38,3 µg/ml (AS ± 24,43). La pacientii cu boala Crohn, concentratiile medii serice minime la starea de echilibru au fost 13,0 µg/ml (AS ± 9,08), respectiv 34,8 µg/ml (AS ± 22,55).

Distributie

Analizele de farmacocinetica pe grupe de pacienti arata ca volumul de distributie al vedolizumab este de aproximativ 5 litri. Legarea vedolizumab de proteinele plasmatice nu a fost evaluata. Vedolizumab este un anticorp monoclonal terapeutic si nu este de asteptat sa se lege de proteinele plasmatice.

Vedolizumab nu traverseaza bariera hematoencefalica dupa administrarea intravenoasa. Vedolizumab 450 mg administrat intravenos nu a fost detectat in lichidul cefalorahidian al subiectilor sanatosi.

Eliminare

Datele de farmacocinetica pe grupe de pacienti care se bazeaza pe date privind administrarea intravenoasa si subcutanata, arata ca clearance-ul vedolizumabului este de aproximativ 0,162 l/zi (pe calea de eliminare liniara) si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 26 zile. Calea exacta de eliminare a vedolizumab este necunoscuta. Analizele de farmacocinetica pe grupe de pacienti sugereaza ca daca un nivel redus al albuminei, greutatea corporala crescuta si tratamentul anterior cu medicamente anti-TNF pot creste clearance-ul vedolizumabului, amplitudinea efectelor acestora nu se considera relevanta din punct de vedere clinic.

Linearitate

Vedolizumab a prezentat parametri farmacocinetici lineari la concentratii serice de peste 1 µg/ml. Grupe speciale de pacienti

Varsta nu influenteaza clearance-ul vedolizumabului la pacientii cu colita ulcerativa si boala Crohn, pe baza analizelor de farmacocinetica efectuate pe grupe de pacienti. Nu se anticipeaza ca varsta sa influenteze clearance-ul vedolizumabului la pacientii cu pouchita. Nu s-au efectuat studii formale in scopul examinarii efectelor insuficientei renale sau hepatice asupra parametrilor farmacocinetici ai vedolizumab.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.

Nu s-au efectuat studii de lunga durata cu vedolizumab la animale pentru evaluarea potentialului carcinogen al acestuia, deoarece nu exista modele de raspuns farmacologic la anticorpi monoclonali. La o specie care prezinta raspuns farmacologic (macac cu coada lunga), nu au existat dovezi de hiperplazie celulara sau de imunomodulare sistemica potential asociata cu oncogeneza, in cadrul unor studii de toxicologie cu durata de 13, respectiv 26 saptamani. Mai mult, nu au fost observate efecte ale vedolizumab asupra ratei de proliferare sau citotoxicitatii unei linii de celule tumorale umane care exprima integrina α4β7 in vitro.

Nu s-au efectuat studii specifice de fertilitate la animale cu vedolizumab. Nu se poate trage o concluzie definitiva privind organele de reproducere masculine la macacul cu coada lunga in cadrul studiului de toxicitate dupa doze repetate. Luand in considerare lipsa legarii vedolizumabului de tesutul reproducator masculin la maimuta si om si fertilitatea masculina intacta observata la soarece fara integrina β7, nu este de asteptat ca vedolizumab sa afecteze fertilitatea masculina.

Administrarea de vedolizumab la femelele gestante de macac cu coada lunga in timpul majoritatii perioadelor de gestatie nu a condus la dovezi de efecte asupra teratogenitatii, dezvoltarii prenatale sau postnatale a puilor cu varsta de pana la 6 luni. Au fost detectate concentratii scazute (mai mic de 300 µg/l) de vedolizumab in ziua 28 post-partum in laptele a 3 din 11 femele de macac cu coada lunga tratate cu doze de 100 mg/kg vedolizumab administrate o data la 2 saptamani, dar nu au fost detectate la niciunul dintre animalele care au primit 10 mg/kg.