Epitrim 200mg/40mg/5ml suspensie orala, 100ml, Eipico

Indicatii 
Infectii cu germeni sensibili cum sunt:

infectii ale cailor respiratorii superioare si inferioare;

profilaxia si tratamentul pneumoniei cu Pnemocystis carinii;

infectii ORL (otite si sinuzite), numai dupa efectuarea antibiogramei;

infectii ale tractului uro-genital feminin si masculin, in special prostatite si cistite acute necomplicate;

infectii digestive;

febra tifoida;

bruceloza;

nocardioza.

Dozaj
Doza uzuala este de 30 mg/kg si zi sulfametoxazol si 6 mg/kg si zi trimetoprim, administrata in 2 prize pe zi.

In caz de infectii severe doza poate fi crescuta cu jumatate din doza zilnica.

Tratamentul curativ al infectiei cu Pnemocystis carinii: doza recomandata este de 100 mg/kg si zi sulfametoxazol si 20 mg/kg si zi trimetoprim (2,5 ml/kg si zi suspensie orala Epitrim), administrata in 2 prize.

Profilaxia infectiei cu Pnemocystis carinii la pacientii seropozitivi, cu valori ale limfocitelor CD4 dependente de varsta sau cu valori ale limfocitelor sub 15% din limfocitele totale: doza recomandata este de 20 – 30 mg/kg si zi sulfametoxazol si 4 -6 mg/kg si zi trimetoprim, de 3 ori pe saptamana.

Pacienti cu insuficienta renala:

clearance al creatininei sub 30 ml/min: se recomanda doza uzuala.

clearance al creatininei intre 30 – 15 ml/min: se recomanda injumatatirea dozei. Doza va fi administrata in priza unica.

clearance al creatininei sub 15 ml/min: nu se recomanda utilizarea produsului medicamentos decat in caz de hemodializa. Doza uzuala recomandata trebuie injumatatita si administrata dupa hemodializa. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de antibiotic.

Epitrim se administreaza oral, de preferinta dupa masa. Flaconul se va agita bine inainte de utilizare.

Contraindicatii 
- hipersensibilitate la trimetoprim si/sau sulfonamide (inclusiv derivatii de sulfonamide, antidiabetice de tip sulfonil uree si diuretice de tip tiazide) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

-hepatita acuta, insuficienta hepatica grava, porfirie hepatica acuta;

-afectiuni hematologice, perturbari hematopoetice, anemie cu deficienta de acid folic, deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza;

-insuficienta renala; in aceste situatii medicul trebuie sa va investigheze functia renala pentru a va determina un clearance al creatininei inainte de a decide tratamentul cu acest medicament si dozele necesare. In cazul unei insuficiente renale grave nu trebuie sa administrati acest medicament.

Pacientii hemodializati pot primi tratament cu Sumetrolim.

-Sarcina si alaptare

-Copii prematuri cu varsta sub 1 an, copii nascuti normal cu varsta sub 6 saptamani. Administrarea la copii mai mici de 3 luni se va face numai dupa evaluarea raportului beneficiu/risc

Atentionari
Aparitia manifestarilor cutanate (eritem exsudativ multiform) sau hematologice (trombocitopenie, granulocitopenie, anemie megaloblastica) impun intreruperea imediata a tratamentului.

Accidentele hematologice sunt mai frecvente la varstnici si la pacientii cu un deficit preexistent de folati (varstnici, sarcina, alcoolism, insuficienta hepatica cronica, denutritie, malabsorbtie cronica). Aceste modificari hematologice sunt reversibile dupa tratament cu acid folic. La acesti pacienti se recomanda sa nu se depaseasca 10 zile de tratament cu Epitrim.

Se recomanda control hematologic periodic in caz de tratament prelungit sau repetat, la pacienti cu deficit de folati sau pacienti peste 65 ani.

Utilizarea asocierii trimetoprim - sulfametoxazol nu se recomanda in caz de anemie macrocitara.

Au fost raportate cazuri de pancitopenie la pacientii care au utilizat concomitent Epitrim si metotrexat. Deoarece produsul contine zahar (3 g/5 ml suspensie orala), Epitrim este contraindicat in caz de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza si galactoza sau deficit de sucraza- izomaltaza.

In caz de insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 30 ml/min) se recomanda scaderea dozelor.

Se recomanda o monitorizare biologica particulara in caz de insuficienta hepatica (transaminaze si bilirubina), antecedente hematologice (hemograma, numar de trombocite, numar de reticulocite) si insuficienta renala (clearance al creatininei).

La pacientii cu insuficienta renala, pacientii infectati cu HIV, la pacientii care utilizeaza doze mari de trimetoprim, varstnici sau la pacientii care utilizeaza alte medicamente hiperkaliemiante se recomanda monitorizarea kaliemiei.

In timpul tratamentului trebuie asigurat un aport hidric suficient (2 litri pe zi) pentru a preveni riscul de cristalurie.

La pacientii diabetici trebuie avut in vedere continutul de zahar al produsului (3 g/5 ml).

La pacientii cu regim hiposodat strict trebuie avut in vedere continutul de sodiu al produsului. Contine si p-hidroxibenzoat de sodiu care poate provoca reactii alergice (chiar intarziate).

Contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galac

Examene de laborator

Trimetoprim poate interfera cu dozarea creatininemiei cand se utilizeaza metoda acidului picric (cu o eroare de pana la 10%).

Asocierea trimetoprim – sulfametoxazol, si mai ales trimetoprimul, poate interfera cu dozarea metotrexatului care utilizeaza metoda legarii competitive de proteine, atunci cand difidrofolat- reductaza bacteriana este utilizata ca proteina de legare. Totusi, nu exista interferenta daca metotrexatul este dozat printr-o metoda radio-imunologica.

Interactiuni
Interactiuni contraindicate

Metotrexat: cresterea efectului si a toxicitatii hematologice a metotrexatului prin legarea de proteinele plasmatice si scaderea excretiei renale, precum si prin inhibarea suplimentara a dihidrofolat- reductazei.

Interactiuni nerecomandate

Fenitoina: cresterea concentratiei plasmatice a fenitoinei la valori toxice (prin inhibarea metabolizarii acesteia). Se recomanda utilizarea altei clase de antibiotic, monitorizarea clinica, monitorizarea concentratiei plasmatice de fenitoina si, eventual, ajustarea dozei in timpul tratamentului cu Epitrim si dupa intreruperea acestuia.

Hiperkaliemiante: anumite medicamente sau clase terapeutice sunt susceptibile sa favorizeze aparitia hiperkaliemiei: saruri de potasiu, diuretice care economisesc kaliu, inhibitori ai enzimei de conversie, inhibitori ai angiotensinei II, antiinflamatoare nesteroidiene, heparine (cu greutate moleculara mica sau nefractionate), ciclosporina si tacrolimus, trimetoprim. Aparitia hiperkaliemiei poate depinde de existenta factorilor de risc asociati. Riscul este major in cazul asocierii cu medicamentele mai sus mentionate. In consecinta, nu se recomanda utilizarea lor concomitenta.

Interactiuni ce necesita prudenta

Zidovudina: cresterea toxicitatii hematologice prin inhibarea suplimentara a dihidrofolat-reductazei. Se recomanda control frecvent al hemogramei.

Clorpropamida, tolbutamida: hipoglicemie severa prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. Se recomanda autosupravegherea glicemiei, eventual ajustarea dozei de sulfamide hipoglicemiante in timpul tratamentului cu Epitrim si dupa intreruperea acestuia.

Pirimetamina: anemie megaloblastica, in special la doze mari pentru ambele medicamente (deficit de acid folic prin asocierea a 2-4 diaminopirimidine). Se recomanda control frecvent al hemogramei si asocierea unui tratament cu acid folic (injectii intramusculare).

Warfarina (si, prin extrapolare, alte anticoagulante orale): cresterea efectului anticoagulant si a riscului hemoragic prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. Se recomanda monitorizarea protrombinemiei si a INR-ului (International Normalised Ratio), ajustarea dozei de anticoagulant oral in timpul tratamentului cu Epitrim si 8 zile dupa intreruperea acestuia.

Interactiuni care trebuie avute in vedere

Ciclosporina: cresterea creatininemiei si, posibil, scaderea concentratiei plasmatice de ciclosporina.

Particularitati ale INR-ului (International Normalised Ratio)

La pacientii care utilizeaza antibiotice au fost raportate cresteri ale activitatii anticoagulantelor orale. Contextul infectios sau inflamator marcat, varsta si starea generala a pacientului par sa fie factori de risc. In aceste circumstante, pare dificil sa se faca diferenta intre patologia infectioasa si tratamentul sau in cazul aparitiei unui dezechilibru al INR-ului. Totusi, anumite clase de antibiotice sunt implicate mai mult: fluorochinolone, macrolide, cicline, cotrimoxazol si unele cefalosporine.

Sarcina
Sarcina

Administrarea Epitrim la femeia gravida nu este recomandata, deoarece nu a fost stabilita siguranta administrarii in timpul sarcinii. Epitrim interfera cu metabolismul folatului putand determina efecte teratogene, daca este administrat in primul trimestru de sarcina. .

Utilizat in al treilea trimestru de sarcina, Epitrim poate determina hemoliza si

methemoglobinemie, iar la administrare in perioada perinatala poate determina icter nuclear datorita cresterii bilirubinei. Alte tipuri de toxicitate manifestate la nou-nascut includ icterul si anemia hemolitica. Riscul de icter nuclear este mai mare la copiii cu risc crescut de hiperbilirubinemie, cum ar fi copii bolnavi, stresati sau prematuri sau cei cu deficienta de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza.

Deoarece sulfamidele antibacteriene se excreta in laptele matern, alaptarea nou-nascutilor este contraindicata; la sugari se va lua in considerare, fie intreruperea tratamentului, fie intreruperea alaptarii. Desi cantitatea de Epitrim excretata in laptele matern este redusa, exista riscul aparitiei icterului nuclear la nou-nascutul alaptat care are risc crescut de hiperbilirubinemie.

Condus auto
Deoarece Epitrim poate determina ameteli, somnolenta, tinitus, insomnie si halucinatii, pacientii trebuie sa se asigure ca nu sunt afectati inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Infectii si infestari

Frecvente: candidoza.

Tulburari hematologice si limfatice

Frecvente: leucopenie;

Rare: neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulara, anemie hemolitica (provocate probabil printrun mecanism imunoalergic);

Foarte rare: agranulocitoza, anemie megaloblastica, pancitopenie, methemoglobinemie, eozinofilie, purpura si hemoliza la anumiti pacienti cu deficit de glucozo-6- fosfat dehidrogenaza.

Majoritatea schimbarilor hematologice sunt de intensitate usoara si reversibile la intreruperea tratamentului.

Majoritatea acestor schimbari sunt asimptomatice, desi pot deveni grave in cazuri izolate, in special la varstnici, pacienti cu insuficienta renala/hepatica si cei cu deficit de folati. Cazuri letale s-au inregistrat la pacientii din categoriile de risc care trebuie monitorizati cu atentie (vezi pct. 4.3).

Tulburari ale sistemului imunitar

Foarte rare: simptome asemanatoare cu boala serului, reactii anafilactice, miocardita alergica, edem angioneurotic, febra medicamentoasa, vasculita alergica asemanatoare cu purpura HenochSchonlein, periarterita nodoasa, lupus eritematos sistemic. Tratamentul trebuie intrerupt imediat. In

cazuri rare, aceste reactii au fost letale.

Tulburari metabolice si de nutritie

Frecvente: hiperkaliemie;

Foarte rare: hiponatremie, acidoza metabolica, hipoglicemie (a fost semnalata uneori la pacientii nediabetici).

Tulburarile hidroelectrolitice apar cu precadere la varstnici, in cazul administrarii de doze mari.

Tulburari psihice

Foarte rare: depresie, halucinatii.

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee;

Rare: neuropatie periferica, parestezii;

Foarte rare: meningita aseptica, ataxie, vertij, ameteli, tinitus, tremor si convulsii.

Meningita aseptica a fost rapid reversibila la intreruperea tratamentului dar, in unele cazuri, a reaparut la o noua administrare (a combinatiei sulfametoxazol/trimetoprim sau doar trimetoprim).

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Foarte rare: tuse, dispnee, infiltrate pulmonare care pot fi indicatorii unei reactii de hipersensibilitate respiratorie care poate fi foarte rar letala.

Tulburari oculare

Foarte rare: uveita.

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: fenomene de intoleranta digestiva-anorexie, greata, varsaturi, epigastralgii, diaree ; Foarte rare: glosita, stomatita, colita pseudomembranoasa.

Tulburari hepatobiliare .

Rare: icter, hepatita colestatica, cresterea transaminazelor si bilirubinemiei, necroza hepatica; Foarte rare: pancreatita.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente: eruptii cutanate;

Rare: fenomene de fotosensibilizare;

Foarte rare: eritem polimorf, dermatita exfoliativa, eruptii de tip medicamentos, purpura HenochSchönlein.

Au fost raportate reactii adverse cutanate severe: sindrom Stevens-Jonhnson (SSJ), necroliza toxica epidermica (NTE) (vezi pct 4.4).

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Rare: artralgii, mialgii.

Tulburari renale si ale cailor urinare

Rare: insuficienta renala (prin nefropatie interstitiala), cristalurie (care poate fi evitata prin administrarea unui volum adecvat de fluide).

Efecte asociate tratamentului pneumoniei cu Pneumocystis carinii

Rare: reactii severe de hipersensibilitate (uneori au fost raportate in cazul reexpunerii la asocierea sulfametoxazol/trimetoprim dupa un interval de cateva zile), eruptii cutanate tranzitorii, febra, neutropenie, trombocitopenie, cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperkaliemie, hiponatremie. La aparitia acestora, este necesara intreruperea tratamentului. Daca exista semne de aplazie medulara se vor administra 5-10 mg pe zi de folinat de calciu.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj 
Simptome

Simptomele de supradozaj pot include ameteli, greturi, varsaturi, eruptii cutanate, dureri de cap, ataxie, somnolenta, disurie, umflarea fetei, slabiciune si confuzie. Supradozajul dupa doze repetate poate provoca deprimarea functiei hematopoetice medulare (raportata si in unele cazuri acute de supradozare) manifestata prin trombocitopenie, leucopenie sau printr-o alta tulburare hematologica datorata carentei de acid folic.

Tratament

In caz de supradozaj recent se recomanda efectuarea lavajului gastric, provocarea varsaturilor, fortarea diurezei, la nevoie hemodializa (dializa peritoneala nu este eficace). Tratamentul este simptomatic. Se monitorizeaza pacientul pentru minim 4 ore. Este necesara supraveghere hematologica si electrolitica. In cazul aparitiei tulburarilor hematologice sau icterului se instituie tratamentul specific. Se administreaza fluide pentru a mentine un nivel adecvat de excretie urinara; volumul crescut de lichide mareste eliminarea sulfametoxazolului, dar o diminueaza pe cea trimetoprimului. Uneori poate fi necesara administrarea injectabila intramuscular a acidului folic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice de uz sistemic, combinatii de sulfonamide cu trimetoprim inclusiv derivati, codul ATC: J01E E01.

Mecanismul de actiune

Sulfametoxazolul si trimetoprimul substantele active din Sumetrolim actioneaza sinergic ca un agent antibacterian. Substantele blocheaza doua faze consecutive implicate in sinteza acidului folic, in principal inhiband acidul nucleic si sinteza proteinelor, esentiala pentru supravietuirea bacteriana.

Fiind in concurenta cu acidul para-aminobenzoic, sulfametoxazolul are efect inhibitor asupra sintezei acidului dihidrofolic. Trimetoprim este un inhibitor specific al acid-dihidrofolic reductazei impiedicand convertirea acidului dihidrofolic in acidul tetrahidrofolic. Efectul selectiv se datoreaza afinitatii la acid-dihidrofolic reductaza bacteriana afinitate mai mare cu 10 decat fata de cea din celulele umane. De aceea microorganismele dependente de sinteza acidului folic sau folinic sunt incapabile si depind de surse exogene.

Administrati combinati in vitro cei doi componenti devin bactericizi la concentratii la care in mod obisnuit sunt bacteriostatici administrati separat.

Pe langa aceasta, preparatul are un spectru antimicrobian mai mare (asupra unui numar mai mare de bacterii Gram negative si Gram pozitive ca si protozoare) si conduce la rezistenta indusa mai mica decat sulfametoxazol sau trimetoprim separat.

Specii sensibile

Aerobi Gram pozitiv: corynebacterii, enterococi, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, stafilococi coagulazo-negativ, streptococi, Streptococcus pneumoniae. Aerobi Gram negativ: Citrobacter freundii, enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Morganella, Pasteurella, proteus, salmonella, shigella. Anaerobi: peptostreptococcus. Altele: Mycobacterium (cu exceptia tuberculosis, avium intracellullare), borrelia, Isospora belli, Pneumocystis carinii, spirochete, toxoplasma.
Specii rezistente

Aerobi Gram pozitiv: Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, pseudomonas.
Proprietati farmacocinetice
Asocierea de substante active este rapid si complet absorbita din tractul gastro-intestinal superior dupa administrare orala. Legarea de proteinele plasmatice se face in proportie de 65% pentru sulfametoxazol si de 40% pentru trimetoprim.

Dupa administrare orala, concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa 2 - 4 ore.

Difuzeaza rapid in tesuturi si in secretii: lichid cefalo-rahidian, urechea medie, amigdale, saliva, plamani si secretii bronsice, prostata si lichid seminal, secretii vaginale si tesut osos.

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei intre 30 – 15 ml/min) timpul de injumatatire plasmatica al trimetoprimului si timpul de injumatatire plasmatica al sulfametoxazolului sunt crescuti si se recomanda scaderea dozei.

Ambele substante sunt metabolizate la nivel hepatic: sulfametoxazolul predominant prin acetilare si glucuronidare, iar trimetoprimul prin oxidare (de exemplu O-demetilare, N-oxidare si hidroxilare). Metabolizarea sulfametoxazolului se face in proportie de 80%. Numai 15-20% din doza de sulfametoxazol se excreta nemodificata, sub forma activa. Cel mai important metabolit (N-4-acetil- sulfametoxazol) se excreta in proportie de 61%; 15% din sulfametoxazol este metabolizat prin N-1- glucuronidare.

Trimetoprim se metabolizeaza in proportie de aproximativ 20%. Atat proportia metabolizata cat si cea legata de proteinele plasmatice sunt inactive.

Ambele substante se excreta predominant renal si, in mica proportie, hepatobiliar.

Date preclinice de siguranta
La sobolan, administrarea de doze mai mari decat dozele terapeutice recomandate la om, au determinat malformatii palatine si alte malformatii fetale tipice antagonistilor de folati. Aceste efecte induse de trimetoprim pot fi prevenite prin administrarea de folati. La iepure, a fost observat avortul la doze de trimetoprim superioare dozelor terapeutice la om.