Indicatii
Epivir este indicat ca parte componenta a terapiei antiretrovirale combinate pentru infectia cu virusul imunodeficientei umane (HIV) la adulti si copii.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre un medic cu experienta in tratarea infectiei HIV. Epivir poate fi administrat cu sau fara alimente.
De asemenea, Epivir este disponibil si sub forma de comprimate destinate pacientilor cu greutatea de cel putin 14 kg (vezi pct. 4.4).
Pacientii care trec de la administrarea de lamivudina sub forma de solutie orala la utilizarea de lamivudina sub forma de comprimate trebuie sa urmeze recomandarile de doze specifice formei farmaceutice (vezi pct. 5.2).
In cazul pacientilor care nu pot inghiti comprimate, comprimatul/comprimatele poate/pot fi zdrobit/e si adaugat/e intr-o cantitate mica de alimente semi-solide sau in lichide, care trebuie consumata imediat, in intregime (vezi pct. 5.2).
Adulti, adolescenti si copii (cu greutatea de cel putin 25 kg):
Doza recomandata de Epivir este de 300 mg pe zi. Aceasta poate fi administrata fie 150 mg (15 ml) de doua ori pe zi, fie 300 mg (30 ml) o data pe zi (vezi pct. 4.4).
Copii (cu greutatea mai mica de 25 kg):
Copii cu varsta incepand de la 1 an: Doza recomandata este de 0,5 ml/kg (5 mg/kg) de doua ori pe zi, sau 1 mL/kg (10 mg/kg) o data pe zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Copii cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 1 an: Doza recomandata este de 0,5 ml/kg (5mg/kg) de doua ori pe zi. Daca schema de administrare de doua ori pe zi nu este fezabila, o schema de administrare de o data pe zi (10 mg/kg/zi) poate fi luata in calcul. Trebuie luat in considerare faptul ca studiile privind administrare intr-o singura doza pe zi sunt foarte limitate la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 4.4, 5.1 si 5.2).
Copii cu varsta mai mica de trei luni: Putinele date disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandari specifice cu privire la doza (vezi pct. 5.2).
Pacientii care trec de la schema de dozare de doua ori pe zi, la schema de dozare de o data pe zi, trebuie sa ia doza recomandata de o data pe zi ( asa cum s-a descris mai sus ) la aproximativ 12 ore de la ultima doza zilnica corespunzatoare tratamentului de dozare de doua ori pe zi, si apoi continuati sa luati doza recomandata o data pe zi (asa cum s-a descris mai sus ) la aproximativ fiecare 24 ore. Cand se revine la schema de dozare de doua ori pe zi, pacientii trebuie sa ia doza zilnica recomandata de doua ori pe zi la aproximativ 24 de ore de la ultima doza de o data pe zi .
Grupe speciale de pacienti
Varstnici: Nu sunt disponibile date specifice; cu toate acestea, se recomanda atentie deosebita la aceasta categorie de pacienti din cauza modificarilor asociate varstei, cum sunt scaderea functiei renale si alterarea parametrilor hematologici.
Insuficienta renala: Concentratiile plasmatice de lamivudina sunt crescute la pacientii cu insuficienta renala moderata si severa, datorita scaderii clearance-ului renal. De aceea, doza trebuie ajustata (vezi tabelele).
Recomandari de dozaj – adulti, adolescenti si copii (cu greutatea de cel putin 25 kg ):
| Clearance de creatinina (ml/min) | Prima doza | Doza de intretinere |
| ≥50 | 300 mg (30 ml)sau150 mg (15 ml) | 300 mg (30ml) o data pe zi sau150 mg (15 ml) de doua ori pe zi |
| 30-50 | 150 mg (15 ml) | 150 mg (15 ml) o data pe zi |
| 15-30 | 150 mg (15 ml) | 100 mg (10 ml) o data pe zi |
| 5-15 | 150 mg (15 ml) | 50 mg (5 ml) o data pe zi |
| mai mic de 5 | 50 mg (5 ml) | 25 mg (2,5 ml) o data pe zi |
Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea lamivudinei la copiii cu insuficienta renala. Pornind de la ipoteza ca clearance-ul creatininei se coreleaza cu cel al lamivudinei in mod similar la copii si la adulti, se recomanda reducerea dozelor la copiii cu insuficienta renala in functie de clearance-ul creatininei, la fel ca la adulti. Solutia orala de Epivir 10 mg/ml poate fi forma farmaceutica cea mai potrivita pentru a atinge doza recomandata la copiii cu varsta de cel putin 3 luni si greutatea sub 25 kg cu insuficienta renala.
Recomandari de dozaj – copii cu varsta de cel putin 3 luni si greutatea mai mica de 25 kg:
| Clearance al creatininei (ml/min) | Prima doza | Doza de intretinere |
| ≥50 | 10 mg/kgsau5 mg/kg | 10mg/kg o data pe zi sau5 mg/kg de doua ori pe zi |
| 30-50 | 5 mg/kg | 5 mg/kg o data pe zi |
| 15-30 | 5 mg/kg | 3,3 mg/kg o data pe zi |
| 5-15 | 5 mg/kg | 1,6 mg/kg o data pe zi |
| mai mic de 5 | 1,6 mg/kg | 0,9 mg/kg o data pe zi |
Insuficienta hepatica: Datele obtinute la pacientii cu insuficienta hepatica moderata-severa evidentiaza faptul ca farmacocinetica lamivudinei nu este influentata in mod semnificativ de disfunctia hepatica.
Pe baza acestor date, nu sunt necesare ajustari ale dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa, cu exceptia cazurilor in care aceasta este insotita de insuficienta renala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.
Atentionari
Nu este recomandata utilizarea de Epivir ca monoterapie.
Insuficienta renala: La pacientii cu insuficienta renala moderata-severa, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al lamivudinei este crescut datorita scaderii clearance-ului renal; de aceea doza trebuie ajustata (vezi pct. 4.2).
Tripla terapie cu inhibitori nucleozidici:Au existat raportari de rate mari de esec al raspunsului virusologic si aparitia rezistentei intr-un stadiu precoce, in cazul utilizarii lamivudinei in asociere cu tenofovir disoproxil fumarat si abacavir, precum si cu tenofovir disoproxil fumarat si didanozina in cazul administrarii o data pe zi.
Infectii oportuniste: Pacientii care primesc Epivir sau orice alt tratament antiretroviral pot sa dezvolte in continuare infectii oportuniste si alte complicatii ale infectiei HIV, trebuind de aceea, sa ramana sub supravegherea clinica a unui medic cu experienta in tratarea pacientilor cu boli asociate infectiei HIV.
Pancreatita: Cazuri de pancreatita au aparut rar. Cu toate acestea, nu este clar daca astfel de cazuri s- au datorat tratamentului antiretroviral sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Epivir trebuie intrerupt imediat daca apar semne clinice, simptome sau modificari ale testelor de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatita.
Disfunctie mitocondriala in urma expunerii in utero: Analogii nucleoz(t)idici pot afecta functia mitocondriala in grade variabile, afectarea fiind cea mai pronuntata in cazul stavudinei, didanozinei si zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfunctie mitocondriala la copiii HIV seronegativi expusi la analogi nucleozidici in utero si/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care contin zidovudina. Principalele reactii adverse observate sunt tulburarile hematologice (anemie, neutropenie) si tulburarile metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburari neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Pana in prezent, nu se stie daca aceste tulburari neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatari trebuie luate in considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezinta constatari clinice severe de etiologie necunoscuta, in special constatari neurologice. Aceste constatari nu afecteaza recomandarile curente la nivel national privind utilizarea tratamentului antiretroviral de catre gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infectiei cu HIV.
Greutate corporala si parametri metabolici: In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale, a concentratiei lipidelor plasmatice si a glicemiei. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu controlul asupra bolii si cu stilul de viata. In cazul cresterii valorilor de lipide, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect ca urmare a administrarii tratamentului, in timp ce pentru cresterea greutatii corporale nu exista dovezi convingatoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice si a glicemiei se realizeaza in conformitate cu
protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Sindromul de reactivare imuna: La pacientii infectati cu HIV cu deficienta imuna severa in momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate aparea o reactie inflamatorie la agenti patogeni oportunisti reziduali sau asimptomatici, care sa determine afectiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. In mod tipic, astfel de reactii au fost observate in primele cateva saptamani sau luni de la initierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infectiile generalizate si/sau localizate cu micobacterii si pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (denumita adesea PPC). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate si trebuie instituit tratament, daca acest lucru este necesar. Boli autoimune (precum boala Graves si hepatita autoimuna) au fost de asemenea raportate in cadrul sindromului de reactivare imuna; cu toate acestea, timpul raportat pana la debut este variabil si aceste evenimente pot apare la cateva luni de la initierea tratamentului.
Boli hepatice: Daca lamivudina este utilizata concomitent pentru tratamentul infectiilor cu HIV si VHB, RCP-ul de la Zeffix pune la dispozitie informatii suplimentare cu privire la utilizarea lamivudinei in tratamentul hepatitei B.
Pacientii cu hepatita cronica B sau C tratati cu terapie antiretrovirala combinata prezinta un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe si potential letale. In cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, va rugam sa cititi si informatiile despre medicament aferente acestor medicamente.
Daca se intrerupe administrarea de Epivir la pacientii care au si infectie cu virusul hepatitic B, se recomanda monitorizarea periodica a testelor functiei hepatice si a markerilor de replicare virala VHB, deoarece intreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acuta a hepatitei (vezi RCP de la Zeffix).
Pacientii cu disfunctii hepatice preexistente, inclusiv hepatita cronica activa, prezinta o frecventa crescuta a anomaliilor functionale hepatice in timpul terapiei antiretrovirale combinate si trebuie monitorizati in conformitate cu recomandarile standard de practica medicala. Daca la acesti pacienti exista dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luata in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Excipienti: pacientii cu diabet zaharat trebuie atentionati ca fiecare doza (150 mg = 15 ml) contine zahar 3 g.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, malabsorbtie glucoza-galactoza sau insuficienta de zaharaza-isomaltoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Epivir contine parahidroxibenzoat de metil si parahidroxibenzoat de propil. Acestea pot provoca reactii alergice (eventual intarziate).
Acest medicament contine 39 mg sodiu pe 15 ml, echivalent cu 1,95% din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Copii si adolescenti: intr-un studiu efectuat la copii si adolescenti (vezi pct. 5.1, studiul ARROW), s- au raportat rate mai mici de supresie virusologica si cazuri mai frecvente de rezistenta virala la copiii si adolescentii tratati cu Epivir sub forma de solutie orala, comparativ cu cei carora li s-au administrat comprimate.
Ori de cate ori este posibil, este de preferat ca la copii si adolescenti sa se utilizeze o schema de tratament bazata exclusiv pe comprimate. Nu trebuie sa se recurga la administrarea Epivir solutie orala concomitent cu medicamente care contin sorbitol decat atunci cand nu se poate utiliza o schema de tratament bazata exclusiv pe comprimate si beneficiile tratamentului depasesc riscurile posibile, printre care si scaderea nivelului de supresie virusologica. Trebuie luata in considerare o monitorizare mai frecventa a incarcaturii virale de HIV-1 atunci cand Epivir este utilizat impreuna cu medicamente care contin sorbitol [de exemplu Ziagen solutie orala], administrate pe termen lung. Desi nu au fost
realizate studii in acest sens, acelasi efect este de asteptat cu alti polialcooli cu actiune osmotica sau alcooli derivati din monozaharide (de exemplu xilitol, manitol, lactitol, maltitol (vezi pct. 4.5)).
Osteonecroza: cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere indelungata la terapie combinata antiretrovirala (TARC). Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.
Interactiuni medicamentoase: Epivir nu se va administra concomitent cu orice alt medicament care contine lamivudina sau emtricitabina (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de lamivudina cu cladribina nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
Interactiuni
Studii privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.
Probabilitatea interactiunilor metabolice este mica datorita metabolizarii limitate si a legarii scazute de proteinele plasmatice si datorita eliminarii aproape complete a medicamentului pe cale renala.
Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudina cu aproximativ 40%, din cauza trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interactiuni. Cu toate acestea, daca pacientul nu prezinta insuficienta renala, nu este necesara ajustarea dozei de lamivudina (vezi pct. 4.2). Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Cand este necesara administrarea concomitenta, pacientii trebuie monitorizati clinic. Administrarea concomitenta de lamivudina si de co-trimoxazol in doze mari pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC) si al toxoplasmozei trebuie evitata.
Trebuie luata in considerare posibilitatea interactiunilor cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales daca principala lor cale de eliminare este reprezentata de secretia renala activa prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar partial prin acest mecanism si s- a demonstrat ca nu interactioneaza cu lamivudina. Analogii nucleozidici (de exemplu didanozina) asemanatori zidovudinei, nu se elimina prin acest mecanism si este putin probabil sa interactioneze cu lamivudina.
In cazul administrarii concomitente de zidovudina si lamivudina a fost observata o crestere modesta
(28 %) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea sistemica (ASC) nu a fost modificata semnificativ. Zidovudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).
Din cauza asemanarilor, Epivir nu trebuie administrat concomitent cu alti analogi ai citidinei, cum este emtricitabina. Mai mult decat atat, Epivir nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care contin lamivudina (vezi pct.4.4).
In vitro, lamivudina inhiba fosforilarea intracelulara a cladribinei ducand la un potential risc de pierdere a eficacitatii cladribinei in caz de asociere, in mediul clinic Unele descoperiri clinice sustin, de asemenea, o posibila interactiune intre lamivudina si cladribina. De aceea, utilizarea concomitenta a lamivudinei cu cladribina nu este recomandata (vezi pct. 4.4).
Deoarece metabolizarea lamivudinei nu implica CYP3A, interactiunile cu medicamentele metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic (de exemplu IP) sunt putin probabile.
Administrarea de sorbitol solutie (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) impreuna cu o singura doza de 300 mg de lamivudina solutie orala a determinat scaderi dependente de doza de 14%, 32% si 36% ale expunerii la lamivudina (ASC∞) si de 28%, 52% si 55% ale Cmax de lamivudina la adulti. Atunci cand este posibil, evitati administrarea pe termen lung de Epivir impreuna cu medicamente care contin sorbitol sau alti
polialcooli cu actiune osmotica sau alcooli derivati din monozaharide (de exemplu xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Atunci cand administrarea concomitenta pe termen lung nu poate fi evitata, luati in considerare o monitorizare mai frecventa a incarcaturii virale de HIV-1 (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Sarcina
Ca o regula generala, cand se decide sa se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infectiei cu HIV la gravide si, respectiv, pentru reducerea riscului de transmitere verticala a virusului HIV la nou-nascut, trebuie sa se tina cont de datele obtinute din studiile la animale si de experienta clinica la gravide.
Studiile cu lamivudina efectuate la animale au demonstrat ca aceasta determina o crestere a mortii embrionare precoce la iepuri, dar nu si la sobolani (vezi pct 5.3). La om, s-a demonstrat ca apare transferul placentar al lamivudinei.
Mai mult de 1000 de expuneri in primul trimestru si mai mult de 1000 de expuneri in al doilea si al treilea trimestru de sarcina nu au indicat efecte malformative si efecte toxice feto/neonatale. Epivir poate fi utilizat in timpul sarcinii, daca este necesar din punct de vedere clinic. Avand in vedere datele obtinute, riscul de aparitie al malformatiilor la om este putin probabil.
Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic carora li se administreaza lamivudina si care raman gravide, trebuie luata in considerare posibilitatea recurentei hepatitei la intreruperea tratamentului cu lamivudina.
Disfunctia mitocondriala: Analogii nucleozidici si nucleotidici au determinat in vitro si in vivo un grad variabil de leziuni mitocondriale. S-a raportat aparitia de disfunctii mitocondriale la sugarii expusi in utero si/sau postnatal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).
Alaptarea
Dupa administrarea pe cale orala, lamivudina a fost eliminata in laptele matern in concentratii similare celor plasmatice. Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mama/copil tratate pentru HIV, concentratiile serice de lamivudina la sugarii alaptati de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (mai mic de 4% din concentratiile serice materne) si scad progresiv, pana la valori nedetectabile cand copiii alaptati ajung la varsta de 24 de saptamani. Nu exista date disponibile privind siguranta administrarii de lamivudina la copiii mai mici de 3 luni. Se recomanda ca femeile care sunt in evidenta cu HIV sa nu isi alapteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Studiile la animale au evidentiat ca lamivudina nu afecteaza fertilitatea (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in timpul tratamentului cu Epivir pentru infectia HIV.
Reactiile adverse considerate a avea cel putin o posibila relatie de cauzalitate cu lamivudina sunt enumerate mai jos in functie de clasificarea pe sisteme, organe si frecventa absoluta. Frecventa evenimentelor adverse este definita astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: Neutropenie si anemie (ambele uneori severe), trombocitopenie
Foarte rare: Aplazie pura a seriei eritrocitare
Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte rare: Acidoza lactica
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, insomnie
Foarte rare: Neuropatie periferica (sau parestezii)
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: Tuse, simptome nazale
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: Greata, varsaturi, dureri abdominale sau crampe, diaree
Rare: Pancreatita, cresteri ale amilazei plasmatice
Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: Cresteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT).
Rare: Hepatita
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente: Eruptie cutanata tranzitorie, alopecie Rare: Angioedem
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: Artralgii, tulburari musculare
Rare: Rabdomioliza
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: Fatigabilitate, stare de rau, febra
In timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc cresteri ale greutatii corporale, a concentratiilor lipidelor
plasmatice si a glicemiei (vezi pct. 4.4).
La pacientii cu infectie HIV cu deficienta imuna severa la momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate aparea o reactie inflamatorie la infectiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. Boli autoimune (precum boala Graves si hepatita autoimuna) au fost de asemenea raportate in cadrul sindromului de reactivare imuna; cu toate acestea, timpul raportat pana la debut este variabil si aceste evenimente pot apare la cateva luni de la initierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroza, mai ales la pacientii cu factori generali de risc dovediti, boala HIV avansata sau dupa expunere indelungata la terapia combinata antiretrovirala (TARC). Frecventa acestora este necunoscuta (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Din 1206 copii si adolescenti infectati cu HIV cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 17 ani care au fost inrolati in studiul clinic ARROW (COL105677), 669 au primit abacavir si lamivudina o data sau de doua ori pe zi (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranta la subiectii copii care au primit doza o data sau de doua ori pe zi, comparativ cu adultii.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din
domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Administrarea de lamivudina in doze foarte mari in studii de faza acuta la animale nu a dus la manifestari de toxicitate la nivelul nici unui organ. Nu au fost identificate semne sau simptome specifice dupa supradozajul acut cu lamivudina, in afara de cele enumerate ca reactii adverse.
In caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat si, daca este necesar, va fi administrat tratamentul suportiv standard. Deoarece lamivudina este eliminata prin dializa, hemodializa continua poate fi utilizata in tratamentul supradozajului, cu toate ca acest lucru nu a fost studiat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analog nucleozidic, codul ATC: J05AF05 Mecanism de actiune
Lamivudina este un analog nucleozidic care actioneaza impotriva virusului imunodeficientei umane (HIV) si a virusului hepatitic B (VHB). Este metabolizata intracelular la forma sa activa, lamivudina 5’– trifosfat. Principalul sau mecanism de actiune este cel de stopare a lantului in timpul transcriptiei inverse virale. Derivatul trifosfat are actiune inhibitorie selectiva asupra replicarii HIV-1 si HIV-2 in vitro, fiind, de asemenea, activ impotriva tulpinilor de HIV rezistente la zidovudina intalnite in clinica. Pentru medicamentele care contin lamivudina sau alte antiretrovirale, nu au fost evidentiate efecte antagoniste in vitro (substante active testate: abacavir, didanozina, nevirapina si zidovudina).
Rezistenta
Rezistenta HIV-1 la lamivudina implica inlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, in apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Aceasta mutanta apare atat in vitro cat si la pacientii cu infectie cu HIV-1 tratati cu terapie antiretrovirala care contine lamivudina. Mutantele M184V prezinta o sensibilitate mult scazuta la lamivudina si capacitate de replicare virala redusa in vitro.
Studiile in vitro indica faptul ca tulpinile virale rezistente la zidovudina pot deveni sensibile la zidovudina daca dobandesc in acelasi timp rezistenta la lamivudina. Cu toate acestea, semnificatia clinica a acestor observatii nu este inca bine stabilita.
Datele in vitro tind sa sugereze ca o continuare a tratamentului cu lamivudina in terapia antiretrovirala, in ciuda aparitiei mutatiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirala reziduala (probabil datorata conditiei virale compromise). Semnificatia clinica a acestor observatii nu este stabilita. Intr- adevar, datele clinice disponibile sunt foarte limitate si impiedica orice concluzie relevanta in acest domeniu. In orice caz, este de preferat initierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil, in locul continuarii tratamentului cu lamivudina. De aceea, mentinerea terapiei de intretinere cu lamivudina in ciuda aparitiei mutatiei M184V trebuie luata in considerare numai in cazul in care nici un alt INRT nu este disponibil.
Rezistenta incrucisata data de M184V RT este limitata pentru medicamentele antiretrovirale la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina si stavudina isi pastreaza actiunea antiretrovirala impotriva HIV-1 rezistent la lamivudina. Abacavir isi pastreaza actiunea antiretrovirala impotriva HIV-1 rezistent la lamivudina care prezinta doar mutatia M184V. Mutantele M184V RT prezinta o scadere de mai putin de 4 ori a sensibilitatii la didanozina; semnificatia clinica a acestor observatii nu este
cunoscuta. Testarea sensibilitatii in vitro nu a fost standardizata si rezultatele pot fi variabile in functie de factorii metodologici.
In vitro, lamivudina prezinta citotoxicitate scazuta fata de limfocitele din sangele periferic, fata de liniile celulare stabile de limfocite si monocite-macrofage si fata de diverse celule progenitoare de la nivelul maduvei osoase hematogene.
Eficacitatea clinica si siguranta
In studiile clinice, s-a demonstrat ca lamivudina in asociere cu zidovudina reduce incarcarea virala cu HIV-1 si creste numarul celulelor CD4. Datele cu privire la criteriile de evaluare clinica indica faptul ca lamivudina in asociere cu zidovudina duce la o reducere semnificativa a riscului de progresie a bolii si a mortalitatii.
Dovezile din studiile clinice evidentiaza faptul ca lamivudina in asociere cu zidovudina intarzie aparitia tulpinilor rezistente la zidovudina la pacientii care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale.
Lamivudina a fost utilizata pe scara larga ca parte componenta a terapiei antiretrovirale combinate impreuna cu alte medicamente antiretrovirale din aceeasi clasa (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non nucleozidici de reverstranscriptaza).
Dovezile provenite din studiile clinice efectuate la copii si adolescenti tratati cu lamivudina in asociere cu alte antiretrovirale (abacavir, nevirapina/efavirenz sau zidovudina) demonstreaza ca profilul de rezistenta observat la copii si adolescenti este similar celui observat la adulti, in ceea ce priveste substitutiile genotipice depistate si frecventa relativa a acestora.
Copiii tratati cu lamivudina sub forma de solutie orala concomitent cu alte medicamente antiretrovirale sub forma de solutie orala in studiile clinice au dezvoltat mai frecvent rezistenta virala, comparativ cu cei carora li s-au administrat comprimate (vezi descrierea experientei clinice provenite de la copii si adolescenti [studiul ARROW] si pct. 5.2).
S-a demonstrat ca terapia antiretrovirala multipla continand si lamivudina este eficienta la pacientii care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale, precum si la pacientii care sunt infectati cu virusuri ce contin mutatii M184V.
Relatia dintre sensibilitatea HIV la lamivudina in vitro si raspunsul clinic la terapia care contine lamivudina este inca in curs de investigare.
De asemenea, s-a demonstrat ca lamivudina in doza de 100 mg o data pe zi este eficace in tratamentul pacientilor adulti cu infectie cronica cu VHB (pentru detalii cu privire la studiile clinice, vezi informatiile de prescriere ale Zeffix). Cu toate acestea, pentru tratamentul infectiei HIV doar doza zilnica de 300 mg lamivudina (in asociere cu alte medicamente antiretrovirale) s-a dovedit eficace.
Nu a fost investigata in mod specific administrarea lamivudinei la pacientii cu infectie concomitenta cu HIV si VHB.
Administrare o data pe zi (300 mg o data pe zi): un studiu clinic a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu Epivir administrat o data pe zi comparativ cu Epivir administrat de doua ori pe zi. Aceste rezultate au fost obtinute la o populatie de pacienti care nu au mai urmat anterior tratament cu antiretrovirale, alcatuita in principal din pacienti cu infectie HIV asimptomatica (stadiul A CDC).
Copii si adolescenti: intr-un studiu randomizat, multicentric, controlat in care au fost inclusi pacienti copii si adolescenti infectati cu HIV, a fost realizata o comparatie randomizata a schemei de tratament incluzand administrarea de abacavir si lamivudina o data pe zi comparativ cu de doua ori pe zi. In studiul ARROW (COL105677) au fost inrolati 1206 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 17 ani, care au primit doze conform recomandarilor dozare-greutate ale ghidului Organizatiei Mondiale a Sanatatii ( Terapia antiretrovirala a infectiei cu HIV la copii si sugari, 2006). Dupa 36 de saptamani cu schema de tratament incluzand abacavir si lamivudina administrat de doua ori pe zi, 669 subiecti eligibili au fost randomizati fie sa continue cu administrarea dozei de doua ori
pe zi sau sa treaca la administrarea dozei o data pe zi de abacavir si lamivudina timp de cel putin 96 de saptamani. De mentionat ca la acest studiu nu sunt disponibile date clinice pentru copii cu varsta mai mica de un an. Rezultatele sunt cuprinse in tabelul de mai jos:
Raspunsul virusologic bazat pe nivelul plasmatic al HIV-1 ARN mai mic de 80 copii/ml la Saptamana 48 si la Saptamana 96 in regim de administrare o data pe zi comparativ cu o administrare de doua ori pe zi abacavir + lamivudina in studiul ARROW (analiza observationala)
| De doua ori pe zi N (%) | O data pe zi N (%) | |
| Saptamana 0 (Dupa ≥36 Saptamani de Tratament) | ||
| Nivel plasmatic HIV-1 ARN mai mic de 80 c/ml | 250/331 (76) | 237/335 (71) |
| Diferenta de risc (o data- de doua ori pe zi) | -4,8% (95% II -11,5% la +1,9%), p=0,16 | |
| Saptamana 48 | ||
| Nivel plasmatic HIV-1 ARN mai mic de 80 c/ml | 242/331 (73) | 236/330 (72) |
| Diferenta de risc (o data- de doua ori pe zi) | -1,6% (95% II -8,4% la +5,2%), p=0,65 | |
| Saptamana 96 | ||
| Nivel plasmatic HIV-1 ARN mai mic de 80 c/ml | 234/326 (72) | 230/331 (69) |
| Diferenta de risc (o data- de doua ori pe zi) | -2,3% (95% II -9.3% la +4,7%), p=0,52 | |
Intr-un studiu de farmacocinetica (PENTA 15), patru subiecti cu varsta mai mica de 12 luni, controlati virusologic, care primeau abacavir si lamivudina solutie orala de doua ori pe zi au schimbat schema de tratament la o data pe zi. Trei subiecti au avut incarcatura virala nedetectabila si unul a avut
ARN – HIV de 900 copii/ml in saptamana 48. Nu au fost observate probleme de siguranta la acesti subiecti.
Potrivit pragului pre-specificat de non-inferioritate de -12% a fost demonstrata non-inferioritatea grupului caruia i s–a administrat abacavir + lamivudina o data pe zi fata de cel caruia i s–a administrat de doua ori pe zi, pentru obiectivul primar proportie de pacienti cu incarcatura virala mai mic 80 c/ml la saptamana 48 cat si la saptamana 96 (obiectiv secundar) precum si pentru toate celelalte praguri testate (mai mic 200c/ml, mai mic 400c/ml, mai mic 1000c/ml), toate incadrandu-se in aceasta marja de non-inferioritate. Analizele subgrupului testat pentru heterogenitate o data pe zi comparativ cu de doua ori pe zi nu au demonstrat diferente semnificative in functie de sex, varsta sau incarcatura virala la randomizare. Concluziile sprijina non-inferioritatea indiferent de metoda de analiza.
La momentul randomizarii pentru tratamentul cu administrare o data pe zi sau de doua ori pe zi (saptamana 0), la pacientii tratati cu medicamente sub forma de comprimate s-a inregistrat o rata mai mare de supresie a incarcaturii virale, comparativ cu cei care au utilizat orice substanta activa sub forma de solutie orala, in orice moment. Aceste diferente au fost observate in fiecare grupa de varsta studiata. Diferenta asociata ratelor de supresie intre comprimate si solutii orale s-a mentinut pana la 96 de saptamani pentru schema cu administrare o data pe zi.
Procentele de subiecti tratati cu schema de abacavir+lamivudina o data pe zi, comparativ cu cea cu administrare de doua ori pe zi in studiul ARROW pentru valorile plasmatice ale HIV-1 ARN
mai mic de 80 copii/ml: analiza de subgrup in functie de forma farmaceutica
| Administrare de doua ori pe ziValoare plasmatica HIV-1 ARN mai mic 80 copii/ml: n/N (%) | Administrarea o data pe ziValoare plasmatica HIV-1 ARN mai mic 80 copii/ml: n/N (%) | |
| Saptamana 0 (dupa 36 de saptamani detratament) | ||
| Orice schema de tratament pe baza de solutie orala, in orice moment | 14/26 (54) | 15/30 (50) |
| Schema de tratament pe baza numai decomprimate, pe toata durata | 236/305 (77) | 222/305 (73) |
| Saptamana 96 | ||
| Orice schema de tratament pe baza de solutie orala, in orice moment | 13/26 (50) | 17/30 (57) |
| Schema de tratament pe baza numai decomprimate, pe toata durata | 221/300 (74) | 213/301 (71) |
Analizele rezistentei genotipice au fost efectuate pe probe cu valori plasmatice HIV-1 ARN mai mic 1000 copii/ml. Mai multe cazuri de rezistenta au fost depistate in randul pacientilor care au utilizat lamivudina sub forma de solutie orala, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale sub forma de solutie orala, comparativ cu cei carora li s-au administrat doze similare sub forma de comprimate. Aceste date sunt concordante cu ratele mai mici de supresie antivirala observate la acesti pacienti.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtia
Lamivudina este bine absorbita din tractul gastro-intestinal si biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulti este in mod normal intre 80 si 85%. Dupa administrarea pe cale orala, timpul mediu (tmax) de atingere a concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) este de aproximativ o ora. Pe baza datelor obtinute din studii la voluntari sanatosi, la doza terapeutica de 150 mg de doua ori pe zi, valorile medii (CV) ale Cmax si Cmin la starea de echilibru plasmatic pentru lamivudina sunt de 1,2 µg/ml (24%) si, respectiv, 0,09 µg/ml (27%). Valoarea medie (CV) a ASC dupa un interval intre administrari de 12 ore este de 4,7 µg.h/ml (18%). La doza terapeutica de 300 mg o data pe zi, valorile medii (CV) ale Cmax si Cmin la starea de echilibru plasmatic si ASC pe 24 de ore sunt de 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) si, respectiv, 8,9 µg.h/ml (21%).
Administrarea lamivudinei impreuna cu alimente duce la o alungire a tmax si la o Cmax mai mica (scade cu 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbtie al lamivudinei (pe baza ASC) nu a fost influentat.
Nu se asteapta ca administrarea comprimatelor zdrobite cu o cantitate mica de alimente semi-solide sau de lichide sa aiba un impact asupra calitatii farmaceutice si, prin urmare, sa afecteze efectul clinic. Aceasta concluzie se bazeaza pe date fiziologice, chimice si farmacocinetice, plecand de la premisa ca pacientul zdrobeste si foloseste in proportie de 100% comprimatul si consuma imediat amestecul.
Administrarea concomitenta de zidovudina a dus la o crestere cu 13% a expunerii la zidovudina si la o crestere cu 28% a concentratiilor plasmatice maxime. Se considera ca acest lucru nu are semnificatie pentru siguranta pacientului si, de aceea, nu sunt necesare ajustari ale dozelor.
Distributia
In urma studiilor cu administrare intravenoasa, volumul mediu de distributie este de 1,3 l/kg. Clearance-ul plasmatic mediu de lamivudina este de aproximativ 0,32 l/h si kg, clearance-ul fiind preponderent renal (mai mic 70%) prin intermediul sistemului cationic organic de transport.
Lamivudina prezinta o farmacocinetica liniara pentru intervalul de doze utilizate in terapie si se leaga putin de proteinele plasmatice, in principal de albumina (mai mare 16% -36% de albumina plasmatica in studiile in vitro).
Date limitate evidentiaza faptul ca lamivudina patrunde in sistemul nervos central, ajungand in lichidul cefalorahidian (LCR). Valoarea medie a raportului concentratiilor de lamivudina din
LCR/ plasma la 2-4 ore dupa administrarea pe cale orala a fost de aproximativ 0,12. Gradul real de patrundere la nivelul sistemului nervos central si relatia cu eficacitatea clinica nu sunt cunoscute.
Metabolizarea
Timpul de injumatatire plasmatica al lamivudinei dupa administrarea orala este cuprins intre 18 si 19 ore si forma activa, derivatul trifosfat al lamivudinei intracelular, are un timp de injumatatire in celula mai mare (intre 16 si 19 ore). La 60 de voluntari adulti sanatosi, administrarea de Epivir 300 mg o data pe zi a prezentat o farmacocinetica echivalenta la starea de echilibru cu cea a administrarii de Epivir 150 mg de doua ori pe zi, in ceea ce priveste ASC24 si Cmax a derivatului trifosfat intracelular.
Lamivudina este eliminata in principal pe cale renala, sub forma nemodificata. Probabilitatea interactiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte medicamente este redusa, datorita gradului scazut de metabolizare hepatica (5-10%) si legarii scazute de proteinele plasmatice.
Eliminarea
Studiile efectuate la pacienti cu insuficienta renala evidentiaza faptul ca eliminarea lamivudinei este influentata de disfunctia renala. Regimul de administrare recomandat la pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min este prezentat la punctul referitor la doze (vezi pct.4.2).
Interactiunea cu trimetoprimul, un constituent al cotrimoxazolului, determina o crestere cu 40% a expunerii la lamivudina, la doze terapeutice. Acest lucru nu necesita ajustarea dozelor, cu exceptia cazului in care pacientul are, de asemenea, si insuficienta renala (vezi pct. 4.5 si 4.2). Administrarea concomitenta de cotrimoxazol si lamivudina la pacientii cu insuficienta renala trebuie atent evaluata.
Grupe speciale de pacienti
Copii: biodisponibilitatea absoluta a lamivudinei (aproximativ 58-66%) este mai scazuta la copiii cu varsta sub 12 ani. La copii, administrarea de lamivudina sub forma de comprimate concomitent cu alte medicamente antiretrovirale sub forma de comprimate a dus la valori mai mari ale ASC∞ si Cmax de lamivudina in plasma, comparativ cu administrarea de lamivudina sub forma de solutie orala concomitent cu alte medicamente antiretrovirale sub forma de solutie orala. La copiii carora li s-a administrat lamivudina sub forma de solutie orala conform schemei terapeutice recomandate s-au obtinut concentratii plasmatice ale lamivudinei in intervalul de valori observate la adulti. La copiii carora li s-a administrat oral lamivudina sub forma de comprimate conform schemei terapeutice recomandate s-au obtinut concentratii plasmatice ale lamivudinei mai mari decat cele obtinute la copiii care au utilizat solutie orala deoarece dozele exprimate in mg/kg atinse in cazul administrarii sub forma de comprimate sunt mai mari decat cele atinse in cazul utilizarii solutiei orale iar comprimatele au o biodisponibilitate mai mare (vezi pct. 4.2). Studiile farmacocinetice efectuate la copii si adolescenti atat cu solutie orala, cat si cu comprimate au demonstrat ca administrarea o data pe zi asigura o valoare a ASC0-24 echivalenta cu cea obtinuta in cazul administrarii aceleeasi doze zilnice totale in doua prize.
Datele cu privire la farmacocinetica la pacientii cu varsta sub trei luni sunt limitate. La nou-nascuti cu varsta de o saptamana, clearance-ul lamivudinei administrate oral a fost scazut in comparatie cu cel observat la copii si acest lucru este determinat probabil de imaturitatea functiei renale si absorbtiei variabile. De aceea, pentru obtinerea unei expuneri similare cu cea de la adulti, doza potrivita pentru nou-nascuti este de 4 mg/kg si zi. Estimarile filtrarii glomerulare sugereaza ca pentru obtinerea unor expuneri similare la adulti si copii, doza adecvata la copii cu varsta mai mare de sase saptamani ar putea fi de 8 mg/kg si zi.
Datele farmacocinetice au fost obtinute din 3 studii farmacocinetice (PENTA 13, PENTA 15 si substudiul ARROW PK) efectuate la copii cu varsta sub 12 ani. Datele sunt prezentate in tabelul de mai jos:
Rezumatul concentratiilor plasmatice ale lamivudinei la starea de echilibru ASC ( 0-24 )
( μg·ora / ml ) si statistici comparative pentru administrarea orala o data si de doua ori pe zi, in 3 studii
| Studiul | Varsta | Lamivudina in doza de8 mg/kg, administrare o data pe zi Media Geometrica(95% Ii) | Lamivudina in doza de4 mg/kg, administrare de doua ori pe zi Media Geometrica(95% Ii) | O doza - comparativ cu doua doze pe zi Semnificatia Rata GLS (90% Ii) |
| ARROW PK | 3 - 12 ani (N=35) | 13,0 | 12,0 | 1,09 |
| Substudiu | (11,4; 14,9) | (10,7; 13,4) | (0,979; 1,20) | |
| Part 1 | ||||
| PENTA 13 | 2 - 12 ani (N=19) | 9,80 | 8,88 | 1,12 |
| (8,64; 11,1) | (7,67; 10,3) | (1,03; 1,21) | ||
| PENTA 15 | 3- 36 luni | 8,66 | 9,48 | 0,91 |
| (N=17) | (7,46; 10,1) | (7,89; 11,40) | (0,79; 1,06) |
In studiul PENTA 15, media geometrica a ASC(0-24) (II 95%) a lamivudinei plasmatice (0-24) la cei patru subiecti cu varsta sub 12 luni, care au fost trecuti de la un tratament cu administrare de doua ori pe zi la administrarea o data pe zi (vezi pct. 5.1) a fost de 10,31 (6,26; 17,0 ) μg·ora / ml in cazul utilizarii o data pe zi si de 9,24 (4,66; 18,3) μg·ora / ml) in cazul utilizarii de doua ori pe zi.
Sarcina: dupa administrarea orala, farmacocinetica lamivudinei in ultima parte a sarcinii a fost similara cu cea observata la femeile care nu sunt gravide.
Date preclinice de siguranta
Administrarea de lamivudina in doze mari in cadrul studiilor de toxicitate la animale nu a fost asociata cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. Concentratiile plasmatice obtinute cu cele mai mari doze, s-au observat efecte minore asupra indicatorilor functiei renale si hepatice, insotite de scaderea ocazionala a greutatii ficatului. Efectele semnificative clinic observate au fost scaderea numarului de hematii si de neutropenie.
Lamivudina nu a fost mutagena in testele bacteriene, dar asemenea multor analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro si la testul pe limfomul de soarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentratii plasmatice de aproximativ 40- 50 ori mai mari decat concentratiile plasmatice care sunt de asteptat in clinica. Deoarece activitatea mutagena in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmata prin teste in vivo, s-a concluzionat ca lamivudina nu reprezinta un pericol din punct de vedere al genotoxicitatii pentru pacientii care primesc acest tratament.
Un studiu de genotoxicitate transplacentara efectuat la maimute a comparat zidovudina administrata ca monoterapie cu administrarea concomitenta de zidovudina si lamivudina la expuneri echivalente cu cele de la om. Studiul a demonstrat ca fetusii expusi in utero la asocierea lamivudinei si zidovudinei, au prezentat un grad mai mare de incorporare a analogilor nucleozidici in ADN, la nivelul mai multor organe fetale si a evidentiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expusi doar la zidovudina. Semnificatia clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.
Studiile de carcinogenitate pe termen lung efectuate la sobolani si soareci nu au evidentiat nici un potential carcinogen relevant pentru om.
Un studiu de fertilitate efectuat la sobolani a evidentiat ca lamivudina nu are efecte asupra fertilitatii masculine sau feminine.