Erelzi 50mg, 4 stilouri injectoare, Sandoz

Indicatii
Poliartrita reumatoida

In asociere cu metotrexatul, Erelzi este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate In stadii moderate pana la severe, la pacientii adulti la care raspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evolutiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu exceptia cazurilor In care acesta este contraindicat) a fost inadecvat.

Erelzi poate fi administrat ca monoterapie In cazurile de intoleranta la metotrexat sau In situatiile In care nu este indicata continuarea tratamentului cu metotrexat.

De asemenea, Erelzi este indicat In tratamentul cazurilor de poliartrita reumatoida severa, activa si progresiva la pacientii adulti care nu au fost tratati anterior cu metotrexat.

Singur sau In asociere cu metotrexatul, etanerceptul si-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinata prin metode radiologice, si de a Imbunatati functia fizica.

Artrita juvenila idiopatica

Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) si oligoartritei extinse la copii si adolescenti cu varste peste 2 ani care au prezentat un raspuns necorespunzator la tratamentul cu metotrexat sau intoleranta la acest tratament.

Tratamentul artritei psoriazice la adolescenti Incepand cu varsta de 12 ani care au prezentat un raspuns necorespunzator la tratamentul cu metotrexat sau intoleranta la acest tratament.

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenti Incepand cu varsta de 12 ani care au prezentat un raspuns necorespunzator la tratamentul cu metotrexat sau intoleranta la acest tratament.

Artrita psoriazica

Tratamentul artritei psoriazice active si progresive la pacientii adulti la care raspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evolutiei bolii a fost inadecvat. Etanerceptul si-a demonstrat capacitatea de a Imbunatati functia fizica la pacientii cu artrita psoriazica si de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulatiilor periferice, determinata prin radiografii efectuate la pacientii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afectiuni.

Spondilartrita axiala

Spondilita anchilozanta (SA)

Tratamentul pacientilor adulti cu spondilita anchilozanta activa severa care au prezentat un raspuns inadecvat la tratamentele conventionale.

Spondilartrita axiala fara semne radiologice

Tratamentul pacientilor adulti cu spondilartrita axiala severa fara semne radiologice, cu semne obiective de inflamatie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) si/sau dovezi prin rezonanta magnetica nucleara (RMN), care au avut un raspuns inadecvat la medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).

Psoriazisul In placi

Tratamentul pacientilor adulti cu psoriazis In placi In forme moderate pana la severe care au prezentat fie rezistenta, fie contraindicatii, fie intoleranta la alte tratamente sistemice incluzand ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul si radiatiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).

Psoriazisul In placi, la copii si adolescenti

Tratamentul psoriazisului In placi cronic sever la copii si adolescenti cu varste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau In cazurile In care pacientii sunt intoleranti la aceste tratamente.
Dozaj
Initierea si supravegherea tratamentului cu Erelzi vor fi facute de medici specialisti cu experienta In diagnosticarea si tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fara semne radiologice, psoriazisului In placi sau formei de psoriazis In placi la copii si adolescenti. Pacientilor carora li se administreaza Erelzi trebuie sa li se furnizeze Cardul pacientului.

Erelzi este disponibil In concentratii de 25 mg si 50 mg.

Doze

Poliartrita reumatoida
Doza recomandata este de 25 mg etanercept administrata de doua ori pe saptamana. In mod alternativ,administrarea a 50 mg etanercept o data pe saptamana s-a dovedit a fi sigura si eficace (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazica, spondilita anchilozanta si spondilartrita axiala fara semne radiologice
Doza recomandata este de 25 mg etanercept administrata de doua ori pe saptamana sau de 50 mg etanercept administrata o data pe saptamana.

Pentru toate indicatiile de mai sus, datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, de regula, In cursul a 12 saptamani de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluata atent In cazul pacientilor care nu raspund la tratament In timpul acestei perioade.

Psoriazisul In placi
Doza recomandata este de 25 mg etanercept administrata de doua ori pe saptamana sau de 50 mg administrata o data pe saptamana. In mod alternativ, poate fi utilizata o doza de 50 mg, administrata de doua ori pe saptamana, timp de maximum 12 saptamani, urmata, daca este necesar, de o doza de 25 mg administrata de doua ori pe saptamana sau de 50 mg administrata o data pe saptamana. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat pana la remisia bolii, timp de maximum 24 de saptamani. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de saptamani, poate fi adecvat pentru unii pacienti adulti (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi Intrerupt la pacientii care nu prezinta niciun raspuns dupa 12 saptamani de tratament. In cazul In care se indica reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie sa fie respectate aceleasi Indrumari privind durata tratamentului. Se va administra o doza de 25 mg, de doua ori pe saptamana sau de 50 mg, o data pe saptamana.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala si hepatica
Ajustarea dozei nu este necesara.

Varstnici
Ajustarea dozei nu este necesara. Dozele si modul de administrare sunt aceleasi ca si In cazul adultilor cu varste cuprinse Intre 18 si 64 de ani.

Copii si adolescenti
Erelzi este disponibil numai In seringa preumpluta de 25 mg, In seringa preumpluta de 50 mg și In stilou injector (pen) preumplut. Astfel, nu este posibila administrarea Erelzi la copii și adolescenti care necesita o doza mai mica decat o doza integrala de 25 mg sau 50 mg. Copiilor și adolescentilor care necesita alta doza decat o doza integrala de 25 mg sau 50 mg nu trebuie sa li se administreze Erelzi.
Daca este necesara o doza alternativa, trebuie utilizate alte medicamente care contin etanercept și care ofera o astfel de optiune.

La copii si adolescenti, doza de etanercept depinde de greutatea corporala a pacientilor. In cazul pacientilor avand greutatea corporala mai mica de 62,5 kg, doza trebuie stabilita cu acuratete In mg/kg, utilizand forma de prezentare pulbere și solvent pentru solutie injectabila sau pulbere pentru solutie injectabila (vezi mai jos dozele pentru indicatii specifice). Pacientilor avand greutatea corporala de 62,5 kg sau peste li se poate administra medicamentul utilizandu-se o seringa preumpluta sau un stilou injector (pen) preumplut cu doza fixa.

Siguranta si eficacitatea Erelzi la copii cu varsta mai mica de 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Artrita juvenila idiopatica
Doza recomandata este de 0,4 mg/kg (pana la un maxim de 25 mg per doza), administrata de doua ori pe saptamana sub forma de injectie subcutanata, cu un interval de 3-4 zile Intre doze sau 0,8 mg/kg (pana la un maxim de 50 mg pe doza) administrata o data pe saptamana. Intreruperea tratamentului trebuie luata In considerare la pacientii care nu prezinta niciun raspuns dupa 4 luni.

Un flacon cu concentratia de 10 mg poate fi mai adecvat pentru administrare la copii cu AJI (artrita juvenila idiopatica) avand greutatea corporala mai mica de 25 kg.

Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu varsta Intre 2 si 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate privind siguranta dintr-un registru de pacienti sugereaza ca profilul de siguranta la copii cu varsta cuprinsa Intre 2 si 3 ani este similar cu cel observat la adulti si copii cu varsta peste 4 ani, cand li s-a administrat saptamanal o doza de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).

In general, nu este aplicabila utilizarea etanerceptului la copiii cu varsta sub 2 ani In indicatia artrita juvenila idiopatica.

Psoriazisul In placi, la copii si adolescenti (la pacienti cu varste peste 6 ani)
Doza recomandata este de 0,8 mg/kg (pana la un maxim de 50 mg per doza), o data pe saptamana timp de cel mult 24 de saptamani. Tratamentul trebuie Intrerupt In cazul pacientilor care nu prezinta nici un raspuns dupa 12 saptamani.

In cazul In care se indica reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie sa fie respectate Indrumarile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie sa fie de 0,8 mg/kg (pana la doza maxima de 50 mg), o data pe saptamana.

In general, nu este aplicabila utilizarea etanercept la copii cu varsta sub 6 ani In indicatia psoriazis In placi.

Mod de administrare

Erelzi se administreaza prin injectare subcutanata (vezi pct. 6.6).

La punctul 7 al prospectului, „Instructiuni de utilizare a Erelzi seringa preumpluta” sau „Instructiuni de utilizare a Erelzi stilou injector (pen)”, sunt date instructiuni detaliate privind administrarea. Instructiuni detaliate privind variatii neintentionate In modul de administrare sau In intervalul de administrare, inclusiv dozele omise, sunt furnizate la punctul 3 al prospectului.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Sepsis sau risc de sepsis.

Nu trebuie sa fie initiat un tratament cu Erelzi la pacientii cu infectii active, inclusiv infectiile cronice sau localizate.
Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numarul lotului medicamentului administrat trebuie Inregistrate cu atentie.

Infectii

Inaintea, In timpul si dupa tratamentul cu Erelzi, pacientii trebuie evaluati In vederea depistarii infectiilor, luandu-se In considerare faptul ca timpul mediu de Injumatatire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variatii Intre 7 si 300 ore).

In cazul utilizarii etanerceptului au fost raportate infectii grave, stari de sepsis, tuberculoza si infectii oportuniste, incluzand infectii fungice invazive, listerioza si legioneloza (vezi pct. 4.8). Aceste infectii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri si paraziti (incluzand protozoare). In unele

cazuri, nu au fost identificate anumite infectii fungice si alte infectii oportuniste, ceea ce a condus la Intarzierea administrarii tratamentului adecvat si uneori la deces. Cand se evalueaza pacientii pentru riscul de aparitie a infectiilor, trebuie luat In considerare riscul acestora pentru infectii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).

Pacientii care dezvolta o noua infectie In timpul tratamentului cu Erelzi trebuie monitorizati Indeaproape. In cazul In care pacientul dezvolta o infectie grava, administrarea Erelzi trebuie sa fie oprita. Siguranta si eficacitatea etanerceptului la pacientii cu infectii cronice nu au fost evaluate.

Medicii trebuie sa adopte o atitudine precauta atunci cand iau In considerare utilizarea Erelzi la pacientii cu istoric de infectii recurente sau cronice, sau care prezinta stari de fond ce Ii pot predispune la infectii, cum sunt diabetul zaharat In stadiu avansat sau insuficient controlat.

Tuberculoza

La pacientii carora li s-a administrat etanercept s-au raportat cazuri de tuberculoza activa, incluzand tuberculoza miliara si tuberculoza cu localizari extra-pulmonare.

Inaintea Inceperii tratamentului cu Erelzi, toti pacientii trebuie evaluati In vederea depistarii atat a tuberculozei active cat si a celei inactive („latente”). Aceasta evaluare trebuie sa includa o anamneza medicala detaliata cu privire la antecedente personale de tuberculoza sau posibile contacte anterioare cu pacienti cu tuberculoza si la tratamente imunosupresoare precedente si/sau curente. La toti pacientii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculina si radiografia toracica (se pot aplica recomandarile locale). Se recomanda ca efectuarea acestor teste sa fie Inregistrata In Cardul pacientului. Se aminteste medicilor care prescriu Erelzi despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculina, In special la pacientii care au afectiuni grave sau sunt imunocompromisi.

Tratamentul cu Erelzi nu trebuie initiat daca este diagnosticata tuberculoza activa. Daca este diagnosticata tuberculoza inactiva (latenta), trebuie initiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, Inaintea Inceperii tratamentului cu Erelzi si In conformitate cu recomandarile locale. In acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Erelzi.

Toti pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze medicului daca apar semne sau simptome sugestive de tuberculoza (de exemplu: tuse persistenta, casexie sau scadere ponderala, subfebrilitate) In timpul sau dupa tratamentul cu Erelzi.

Reactivarea hepatitei B

S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacientii infectati anterior cu virusul hepatitic B (VHB) si carora li s-au administrat simultan antagonisti de TNF, inclusiv etanercept. Acestea includ raportari ale reactivarii hepatitei B la pacientii care au fost depistati anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi. Pacientii trebuie testati pentru depistarea infectiei VHB Inaintea initierii tratamentului cu Erelzi. Pacientilor care au fost depistati pozitivi pentru infectia cu VHB li se recomanda sa se adreseze unui medic cu experienta In tratamentul hepatitei B. Se impune prudenta cand se administreaza Erelzi la pacienti infectati anterior cu VHB. Acesti pacienti trebuie monitorizati In vederea depistarii semnelor si simptomelor de infectie activa cu VHB, pe durata tratamentului si timp de cateva saptamani dupa Incetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacientii infectati cu VHB si tratati cu terapie antivirala In asociere cu terapie cu antagonisti de TNF. La pacientii care dezvolta infectii cu VHB, administrarea Erelzi trebuie oprita si trebuie initiata terapia antivirala eficienta, cu tratament de sustinere adecvat.

Agravarea hepatitei C

Au existat raportari privind agravarea hepatitei C la pacientii carora li se administreaza etanercept. Erelzi trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de hepatita C.

Tratamentul asociat cu anakinra

Administrarea concomitenta a etanerceptului si anakinra a fost asociata cu un risc crescut de infectii grave si de neutropenie, In comparatie cu tratamentul numai cu etanercept. Aceasta asociere terapeutica nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociata a Erelzi si anakinra nu este recomandata (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Tratamentul asociat cu abatacept

In studii clinice, administrarea concomitenta a abatacept si etanercept a dus la cresterea incidentei evenimentelor adverse grave. Aceasta asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Reactii alergice

Reactiile alergice asociate administrarii etanerceptului au fost raportate In mod frecvent. Reactiile alergice au inclus angioedem si urticarie; au existat cazuri de reactii grave. In cazul aparitiei unei reactii alergice sau anafilactice grave, administrarea Erelzi trebuie Intrerupta imediat, cu initierea unui tratament adecvat.

Imunosupresie

Exista posibilitatea ca antagonistii de TNF, inclusiv Erelzi, sa afecteze mecanismele de aparare ale gazdei Impotriva infectiilor si malignitatilor, Intrucat TNF mediaza reactia inflamatorie si moduleaza raspunsurile imune celulare. In cadrul unui studiu pe 49 de pacienti adulti cu poliartrita reumatoida, tratati cu etanercept, nu a aparut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitatii Intarziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulina sau de modificare a numerelor populatiilor de celule efectoare.

Doi pacienti cu artrita juvenila idiopatica au dezvoltat o infectie cu varicela Insotita de semne si simptome de meningita aseptica, care s-a remis fara sechele. In cazul pacientilor care au suferit o expunere semnificativa la virusul varicelei trebuie sa se Intrerupa temporar tratamentul cu Erelzi si trebuie avut In vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulina specifica virusului varicelo-zosterian.

La pacientii cu imunosupresie nu s-au evaluat siguranta si eficacitatea tratamentului cu etanercept. Malignitati si alte tulburari limfoproliferative

Malignitati solide si hematopoietice (cu exceptia cancerelor cutanate)

In perioada ulterioara punerii pe piata au fost raportate diverse malignitati (incluzand carcinoame ale sanului si pulmonare, precum si limfoame) (vezi pct. 4.8).

In sectiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonistilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom In randul pacientilor carora li s-a administrat antagonist de TNF decat In randul pacientilor din grupul de control. Cu toate acestea, aparitia acestor cazuri a fost rara, iar perioada de urmarire a fost mai scurta In cazul pacientilor carora li s-a administrat placebo decat In cazul pacientilor carora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. In conditii ulterioare punerii pe piata, au fost raportate cazuri de leucemie la pacientii tratati cu antagonisti de TNF. In cazul pacientilor cu artrita reumatoida care prezinta o forma prelungita, cu un nivel Inalt de activitate al bolii inflamatorii, exista un risc fundamental crescut de aparitie a limfoamelor si leucemiei, ceea ce complica evaluarea riscului.

Pe baza cunostintelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltarii de limfoame, leucemie sau alte malignitati hematopoietice sau solide la pacientii tratati cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptata o atitudine precauta atunci cand se are In vedere instituirea tratamentului cu antagonisti de TNF la

pacientii cu afectiuni maligne In antecedente sau continuarea acestui tratament la pacientii care dezvolta o afectiune maligna.

In conditii ulterioare punerii pe piata, au fost raportate afectiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenti si adulti tineri (cu varste sub 22 ani) tratati cu antagonisti de TNF (initierea tratamentului la varste ≤ 18 ani), inclusiv etanercept. Aproximativ jumatate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afectiuni maligne si au inclus afectiuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afectiunilor maligne la copiii si adolescentii tratati cu antagonisti de TNF.

Cancere cutanate

Melanomul si cancerul cutanat, altul decat melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au raportat la pacienti carora li s-au administrat antagonisti de TNF, incluzand etanercept. Cu o frecventa foarte mica, dupa punerea pe piata s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacientii carora li s-a administrat etanercept. Se recomanda examinarea periodica a pielii la toti pacientii, In special la cei care prezinta factori de risc pentru cancerul cutanat.

Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacientii carora li s-a administrat etanercept, In comparatie cu pacientii din grupul de control, In special la pacientii cu psoriazis.

Vaccinari

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Erelzi. Nu sunt disponibile date privind transmiterea secundara a infectiei prin vaccinuri vii la pacientii carora li se administreaza etanercept. In cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienti adulti cu artrita psoriazica, 184 de pacienti au primit, de asemenea, si un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, In saptamana 4. In cadrul acestui studiu, majoritatea pacientilor cu artrita psoriazica carora li s-a administrat etanercept au fost capabili sa produca un raspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile In agregat au fost mai scazute In mod moderat, un numar mic de pacienti prezentand cresteri ale titrurilor de doua ori comparativ cu pacientii carora nu li s-a administrat etanercept. Nu este cunoscuta semnificatia clinica a acestei constatari.

Formarea de autoanticorpi

Tratamentul cu Erelzi poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reactii hematologice

In cazul pacientilor tratati cu etanercept au fost raportate cazuri rare de pancitopenie si cazuri foarte rare de anemie aplastica, dintre care unele cu sfarsit letal. Se recomanda o atitudine precauta In cazul pacientilor tratati cu Erelzi care prezinta antecedente de discrazie sanguina. Toti pacientii si parintii/apartinatorii legali trebuie sa fie avertizati asupra faptului ca, In cazul In care pacientul dezvolta semne si simptome care sugereaza o discrazie sanguina sau o infectie (de exemplu febra persistenta, dureri In gat, echimoze, sangerari, paloare) In timpul tratamentului cu Erelzi, trebuie sa solicite imediat asistenta medicala. Acestor pacienti trebuie sa li se faca investigatii de urgenta, incluzand numaratoarea completa a elementelor figurate sanguine; In cazul In care discrazia sanguina se confirma, tratamentul cu Erelzi trebuie oprit.

Tulburari neurologice

Au existat raportari rare de tulburari ale SNC prin demielinizare, la pacientii tratati cu etanercept (vezi pct. 4.8). In plus, au existat raportari rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzand sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronica inflamatorie demielinizanta, polineuropatia demielinizanta si neuropatia motorie multifocala). Desi nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu etanercept la pacientii cu scleroza multipla, studiile clinice efectuate cu alti antagonisti de TNF la pacienti cu scleroza multipla au indicat cresteri ale activitatii bolii. In cazul prescrierii Erelzi la pacientii cu boala demielinizanta pre-existenta sau recenta, precum si la pacientii considerati ca prezentand un risc crescut de a dezvolta o boala demielinizanta, se recomanda o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu, care sa includa o evaluare neurologica.

Tratamentul asociat

In cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienti cu poliartrita reumatoida, asocierea terapeutica de etanercept si metotrexat nu a furnizat rezultate neasteptate privind siguranta, iar profilul de siguranta al etanerceptului atunci cand este administrat In asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate In studiile care au utilizat etanercept si metotrexat In monoterapie. Sunt In desfasurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranta utilizarii acestei asocieri. Nu a fost stabilita siguranta pe termen lung a utilizarii etanerceptului In asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evolutiei bolii (MARMB).

Nu a fost studiata utilizarea etanerceptului In asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului.

Insuficienta renala si hepatica

Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica; experienta clinica privind acesti pacienti este limitata.

Insuficienta cardiaca congestiva

Medicii trebuie sa adopte o atitudine precauta In cazul utilizarii Erelzi la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva (ICC). Au existat raportari ulterioare punerii pe piata de cazuri de agravare a ICC la pacienti care utilizau etanercept, cu sau fara prezenta unor factori precipitanti identificabili. De asemenea, au existat raportari rare (mai putin de 0,1%) de aparitie a ICC, inclusiv ICC la pacientii fara boala cardiovasculara pre-existenta cunoscuta. Unii dintre acesti pacienti aveau varsta sub 50 de ani.

Doua studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea etanerceptului In cadrul tratamentului ICC, au fost Incheiate precoce datorita lipsei de eficacitate. Desi nu au o valoare concluziva, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaza o posibila tendinta catre agravarea ICC la pacientii carora li s-a administrat tratament cu etanercept.

Hepatita alcoolica

Intr-un studiu de faza II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacienti spitalizati carora li s- a administrat etanercept sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderata pana la severa, etanerceptul nu a fost eficace si rata mortalitatii la pacientii carora li s-a administrat etanercept a fost semnificativ mai mare dupa 6 luni. Prin urmare, Erelzi nu trebuie utilizat la pacienti pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie sa adopte o atitudine precauta cand utilizeaza Erelzi la pacienti care au, de asemenea, hepatita alcoolica de intensitate moderata pana la severa.

Granulomatoza Wegener

Un studiu controlat cu placebo, In care 89 de pacienti adulti au fost tratati cu etanercept In plus fata de tratamentul standard (incluzand ciclofosfamida sau metotrexat, si glucocorticoizi), cu o durata mediana de 25 de luni, nu a indicat etanerceptul ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidenta afectiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacientii tratati cu etanercept decat la cei din grupul de control. Erelzi nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener.

Hipoglicemia la pacientii tratati pentru diabet

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie In urma initierii tratamentului cu etanercept la pacientii care primeau medicamente anti-diabetice, necesitand o reducere a medicamentelor anti-diabetice la unii din acesti pacienti.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

In studiile de faza 3 referitoare la poliartrita reumatoida, artrita psoriazica si spondilita anchilozanta, nu au fost observate diferente globale In ceea ce priveste evenimentele adverse, evenimentele adverse grave si infectiile grave survenite la pacientii cu varsta de 65 de ani sau mai mare care au primit etanercept, comparativ cu pacientii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptata o atitudine precauta In cazul tratarii varstnicilor si trebuie acordata o atentie deosebita In ceea ce priveste aparitia infectiilor.

Copii si adolescenti Vaccinari

In masura posibilului, In cazul copiilor si adolescentilor se recomanda actualizarea tuturor imunizarilor, In conformitate cu schemele de imunizare aflate In vigoare, Inainte de initierea tratamentului cu Erelzi (vezi Vaccinari, mai sus).

Continutul de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per 25 mg sau 50 mg, adicǎ practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat ca pacientii adulti tratati cu etanercept si anakinra au prezentat o incidenta mai mare a infectiilor grave, In comparatie cu pacientii tratati fie cu etanercept, fie cu anakinra, In monoterapie (date istorice).

In plus, In cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienti adulti carora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacientii tratati cu etanercept si anakinra au prezentat o incidenta mai mare a infectiilor grave (7%) si a neutropeniei, In comparatie cu pacientii carora li s-a administrat etanercept (vezi pct. 4.4 si 4.8). Asocierea terapeutica dintre etanercept si anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut si, prin urmare, nu este recomandata.

Tratamentul asociat cu abatacept

In studii clinice, administrarea concomitenta a abatacept si etanercept a dus la cresterea incidentei evenimentelor adverse grave. Aceasta asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Tratamentul asociat cu sulfasalazina

In cadrul unui studiu clinic la pacienti adulti carora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazina, la care s-a asociat tratamentul cu etanercept, pacientii din grupul care a primit asocierea terapeutica au prezentat o scadere semnificativa din punct de vedere statistic a numarului mediu de leucocite, In comparatie cu grupurile tratate numai cu etanercept sau numai cu sulfasalazina. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta. Medicii trebuie sa dea dovada de precautie atunci cand iau In considerare terapia asociata cu sulfasalazina.

Non-interactiuni

In cadrul studiilor clinice nu au fost observate interactiuni In cazul administrarii etanerceptului Impreuna cu glucocorticoizi, salicilati (cu exceptia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicatii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.

In cadrul studiilor cu metotrexat, digoxina sau warfarina, nu s-au observat interactiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic.
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa aiba In vedere utilizarea de masuri de contraceptie adecvate pentru a evita sarcina In timpul tratamentului cu Erelzi si In urmatoarele trei saptamani dupa Intreruperea tratamentului.

Sarcina

Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la sobolani si iepuri, nu au evidentiat niciun efect daunator asupra fetusului sau sobolanului nou-nascut, datorat etanerceptului. Efectele etanercept asupra rezultatelor sarcinii au fost investigate In doua studii observationale de cohorta. O rata mai mare de aparitie a defectelor congenitale majore s-a observat In cadrul unui studiu observational care a comparat sarcinile expuse la etanercept (n=370) In timpul primului trimestru cu sarcinile neexpuse la etanercept sau la alti inhibitori de TNF (n=164) (raportul cotelor ajustat 2,4, II 95%: 1,0-5,5). Tipurile de defecte congenitale majore au fost similare cu cele raportate cel mai frecvent la populatia generala si nu s-a identificat niciun tipar particular al anomaliilor. Nu s-a observat nicio modificare a ratei avorturilor spontane, a copiilor nascuti morti sau a malformatiilor minore. Intr-un alt studiu observational, un registru multi-national, care a comparat riscul aparitiei de efecte nefavorabile ale sarcinii la femeile expuse la etanercept In timpul primelor 90 de zile de sarcina (n=425) cu cele expuse la medicamente non-biologice (n=3497) a evidentiat ca nu a existat un risc crescut de aparitie a defectelor congenitale majore (raportul cotelor [RC] neajustat = 1,22, II 95%: 0,79-1,90, RC ajustat = 0,96, II 95%: 0,58-1,60 dupa ajustarea pentru tara, boala materna, paritate, varsta materna si fumat la Inceputul sarcinii). De asemenea, acest studiu nu a aratat creșterea riscului de aparitie a defectelor congenitale minore, nasteri premature, copii nascuti morti sau de infectii In primul an de viata pentru sugarii nascuti de femei expuse la etanercept pe parcursul sarcinii. Erelzi trebuie utilizat In timpul sarcinii numai daca este necesar din punct de vedere clinic.

Etanercept traverseaza placenta si a fost detectat In serul sugarilor nascuti din paciente tratate cu etanercept In timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totusi, sugarii pot prezenta un risc crescut de infectii. In general, nu este recomandata administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 saptamani dupa ultima doza de Erelzi administrata mamei.

Alaptarea

S-a raportat ca etanercept este excretat In laptele uman dupa administrare subcutanata. La femelele de sobolan care alaptau, dupa administrare subcutanata, etanerceptul a fost excretat In lapte si a fost detectat In serul puilor alaptati. Intrucat imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate In laptele uman, trebuie decis daca sa se Intrerupa alaptarea sau sa se Intrerupa tratamentul cu Erelzi luand In considerare beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- si postnatala a etanerceptului, precum si efectele acestuia asupra fertilitatii si performantei reproductive generale.
Condus auto
Erelzi nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvent raportate reactii adverse sunt reactiile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul si sangerarile la locul injectarii), infectii (cum ar fi infectii ale tractului respirator superior, bronsita, infectii ale vezicii urinare si infectii cutanate), cefalee, reactii alergice, aparitia autoanticorpilor, pruritul si febra.

De asemenea, au fost raportate reactii adverse severe In timpul tratamentului cu etanercept. Antagonistii TNF, cum este etanerceptul, afecteaza sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de aparare ale organismului Impotriva infectiei si a cancerului. Infectiile severe afecteaza mai putin de 1 din 100 pacienti tratati cu etanercept. Au fost raportate inclusiv infectii fatale sau care pot pune viata In pericol si septicemie. De asemenea, In timpul utilizarii etanerceptului au fost raportate diferite malignitati, printre care cancerul de san, de plaman, cutanat si ganglionar (limfom).

Reactii adverse severe hematologice, neurologice si autoimune au fost, de asemenea, raportate. Acestea includ si cazuri rare de pancitopenie si cazuri foarte rare de anemie aplastica. Reactii de demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar si, respectiv, foarte rar In timpul tratamentului cu etanercept. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afectiuni asociate cu lupusul si de vasculita.

Lista In format tabelar a reactiilor adverse

Lista de reactii adverse prezentata mai jos se bazeaza pe experienta acumulata In cadrul studiilor clinice efectuate la adulti si a experientei ulterioare punerii pe piata.

In cadrul gruparii pe organe, aparate si sisteme, reactiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecventelor de aparitie (numarul de pacienti la care se asteapta sa apara respectiva reactie adversa), utilizand urmatoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

* Vezi Descrierea reactiilor adverse selectate, mai jos. Descrierea reactiilor adverse selectate

Malignitati si alte tulburari limfoproliferative

Au fost observate o suta douazeci si noua (129) de noi malignitati de diferite tipuri, la 4114 pacienti cu poliartrita reumatoida tratati In cadrul studiilor clinice efectuate cu etanercept pentru un timp aproximativ de pana la 6 ani, inclusiv 231 de pacienti tratati cu etanercept In asociere cu metotrexat In cadrul unui studiu de 2 ani controlat fata de medicatie activa. Ratele si incidentele de aparitie In cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populatia studiata. Un numar total

de 2 malignitati a fost raportat In cadrul studiilor clinice cu durata aproximativa de 2 ani, care au inclus 240 de pacienti cu artrita psoriazica tratati cu etanercept. In cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioada mai mare de 2 ani, la 351 de pacienti cu spondilita anchilozanta, au fost raportate 6 malignitati la pacientii tratati cu etanercept. La un grup de 2711 pacienti cu psoriazis In placi tratati cu etanercept In cadrul studiilor dublu-orb si deschise cu durata de pana la 2,5 ani au fost raportate 30 malignitati si 43 cancere cutanate, altele decat melanomul.

La un grup de 7416 pacienti tratati cu etanercept, inclusi In studii privind poliartrita reumatoida, artrita psoriazica, spondilita anchilozanta si psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.

In perioada ulterioara punerii pe piata au fost raportate, de asemenea, diverse malignitati (incluzand carcinoame ale sanului si pulmonare, precum si limfoame) (vezi pct. 4.4).

Reactii la locul de injectare

Pacientii cu boli reumatice tratati cu etanercept au prezentat o incidenta semnificativ mai mare a reactiilor aparute la locul de injectare, comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo (36% fata de 9%). Reactiile la locul de injectare au aparut, de obicei, In prima luna. Durata lor medie aproximativa a fost de 3 pana la 5 zile. In grupurile de tratament cu etanercept, In majoritatea cazurilor de reactii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacientilor care au primit totusi un tratament acesta a constat In preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau In antihistaminice orale. In plus, unii pacienti au dezvoltat o revenire a reactiilor la locul de injectare caracterizata printr-o reactie a pielii la locul ultimei injectii, Impreuna cu aparitia simultana de reactii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reactii au fost, In general, tranzitorii, si nu au revenit pe durata tratamentului.

In cadrul studiilor clinice controlate, la pacienti cu psoriazis In placi, aproximativ 13,6% dintre pacientii tratati cu etanercept au dezvoltat reactii la locul de injectare, fata de 3,4% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 saptamani de tratament.

Infectii grave

In studiile controlate cu placebo nu a fost observata nicio crestere a incidentei infectiilor grave (letale, care ameninta supravietuirea sau care necesita spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoasa). Infectiile grave au aparut la 6,3% din pacientii cu poliartrita reumatoida tratati cu etanercept timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizari), bacteriemie, bronsita, bursita, celulita, colecistita, diaree, diverticulita, endocardita (suspectata), gastroenterita, hepatita B, herpes zoster, ulcer de gamba, infectii bucale, osteomielita, otita, peritonita, pneumonie, pielonefrita, sepsis, artrita septica, sinuzita, infectii cutanate, ulcere cutanate, infectii ale tractului urinar, vasculita si infectarea plagilor. In cadrul unui studiu de 2 ani controlat fata de medicatie activa, In care pacientii au fost tratati fie cu etanercept In monoterapie, fie cu metotrexat In monoterapie, fie cu etanercept In asociere cu metotrexat, ratele de aparitie a infectiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totusi, nu poate fi exclusa perspectiva ca asocierea dintre etanercept si metotrexat sa fie asociata cu o crestere a ratei infectiilor.

Nu au fost constatate diferente In ceea ce priveste ratele de aparitie a infectiilor Intre pacientii tratati cu etanercept si cei carora li s-a administrat placebo pentru psoriazis In placi In cadrul studiilor placebo- controlate cu durata de pana la 24 de saptamani. Infectiile grave aparute la pacientii tratati cu etanercept au inclus celulita, gastroenterita, pneumonie, colecistita, osteomielita, gastrita, apendicita, fasciita streptococica, miozita, soc septic, diverticulita si abcese. In cadrul studiilor efectuate In regim dublu-orb si In regim deschis la pacienti cu artrita psoriazica, un pacient a raportat o infectie grava (pneumonie).

In cursul utilizarii etanerceptului au fost raportate infectii grave si letale; agentii patogeni raportati au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri si fungi. Unele din aceste infectii au intervenit In primele cateva saptamani dupa initierea tratamentului cu etanercept, la pacientii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficienta cardiaca

congestiva, antecedente de infectii active sau cronice), In plus fata de poliartrita reumatoida (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu etanercept ar putea creste rata mortalitatii la pacientii cu stare de sepsis instalata.

Infectiile oportuniste au fost raportate In asociere cu etanercept, incluzand infectii invazive fungice, parazitare (incluzand protozoarice), virale (incluzand herpes zoster), bacteriene (incluzand Listeria si Legionella) si infectii micobacteriene atipice. Intr-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecventa generala a infectiilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subiecti carora li s-a administrat etanercept. Rata de expunere ajustata a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacienti-ani. In experienta dupa punerea medicamentului pe piata, aproximativ jumatate dintre toate raportarile de caz privind infectiile oportuniste la nivel mondial au fost infectii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infectii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus si Histoplasma.

Infectiile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumatate din cazurile letale la pacientii care au prezentat infectii oportuniste. Majoritatea raportarilor cu evolutie letala au fost la pacienti cu pneumonie cu Pneumocystis, infectii fungice sistemice nespecificate si aspergiloza (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

La pacientii adulti au fost efectuate teste ale mostrelor de ser In scopul detectarii autoanticorpilor, In momente diferite. Dintre pacientii cu poliartrita reumatoida evaluati pentru prezenta anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacienti care au dezvoltat o reactie pozitiva nou-aparuta pentru AAN (≥1:40) a fost mai mare In randul pacientilor tratati cu etanercept (11%) decat In randul pacientilor tratati cu placebo (5%). Procentul pacientilor care au dezvoltat o reactie pozitiva nou-aparuta pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atat la dozarea radioimunologica (15% dintre pacientii tratati cu etanercept fata de 4% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo), cat si la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacientii tratati cu etanercept fata de niciunul dintre pacientii carora li s-a administrat placebo). Proportia pacientilor tratati cu etanercept care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipina a fost la fel de mare ca si In cazul pacientilor tratati cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu etanercept asupra evolutiei bolilor autoimune nu este cunoscut.

Au fost raportate cazuri rare de pacienti, incluzand pacienti cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alti autoanticorpi In asociatie cu un sindrom lupoid sau cu eruptii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic si rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.

Pancitopenia si anemia aplastica

Au existat raportari ulterioare punerii pe piata de cazuri de pancitopenie si anemie aplastica, dintre care unele au avut sfarsit letal (vezi pct. 4.4).

Bolile pulmonare interstitiale

in cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu etanercept pentru toate indicatiile, frecventa (proportia incidentei) bolii pulmonare interstitiale la pacienti carora li s-a administrat etanercept fara metotrexat, ca medicatie concomitenta, a fost de 0,06% (rara). in studiile clinice controlate care au permis tratamentul concomitent cu etanercept si metotrexat, frecventa (proportia incidentei) bolii pulmonare interstitiale a fost de 0,47% (mai putin frecventa). Au existat raportari ulterioare punerii pe piata de cazuri de boli pulmonare interstitiale (inclusiv pneumonita si fibroza pulmonara), dintre care unele au avut sfarsit letal.

Tratamentul asociat cu anakinra

in cadrul studiilor in care pacientilor adulti li s-a administrat tratament concomitent cu etanercept si anakinra, s-a observat o rata de aparitie a infectiilor grave mai mare decat in cazul pacientilor carora li s-a administrat numai etanercept, iar 2% dintre pacienti (3/139) au dezvoltat neutropenie (numarul absolut al neutrofilelor mai putin de 1000/mm3). Aflat in conditii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulita, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Valori crescute ale enzimelor hepatice

in fazele dublu orb ale studiilor clinice controlate cu etanercept pentru toate indicatiile, frecventa (proportia incidentei) reactiilor adverse constand in valori crescute ale enzimelor hepatice la pacienti carora li s-a administrat etanercept fara metotrexat ca medicatie concomitenta a fost de 0,54% (mai

putin frecvent). in fazele dublu orb ale studiilor clinice controlate care permiteau tratamentul concomitent cu etanercept si metotrexat, frecventa (proportia incidentei) reactiilor adverse constand in valori crescute ale enzimelor hepatice a fost de 4,18% (frecvent).

Hepatita autoimuna

in cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu etanercept pentru toate indicatiile, frecventa (proportia incidentei) hepatitei autoimune la pacienti carora li s-a administrat etanercept fara metotrexat, ca medicatie concomitenta, a fost de 0,02% (rara). in studiile clinice controlate care au permis tratamentul concomitent cu etanercept si metotrexat, frecventa (proportia incidentei) hepatitei autoimune a fost de 0,24% (mai putin frecventa).

Copii si adolescenti

Reactii adverse la pacientii copii si adolescenti cu artrita juvenila idiopatica

in general, evenimentele adverse aparute la pacientii copii cu artrita juvenila idiopatica au fost similare, din punct de vedere al frecventei de aparitie si tipului de reactie, cu cele observate la pacientii adulti. Diferentele fata de pacientii adulti, impreuna cu alte aspecte particulare, sunt discutate in paragrafele de mai jos.

Tipurile de infectii observate in cadrul studiilor clinice la pacienti cu artrita juvenila idiopatica, cu varste cuprinse intre 2 si 18 ani, au fost, in general, usoare pana la moderate si concordante cu cele observate in mod obisnuit la populatia de pacienti copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela insotita de semne si simptome de meningita aseptica, care s-a remis fara sechele (vezi si pct. 4.4), apendicita, gastroenterita, depresie/tulburari de personalitate, ulcer cutanat, esofagita/gastrita, soc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum si infectii ale tesuturilor moi si infectii ale plagilor post-operatorii.

in cadrul unui studiu la copii cu artrita juvenila idiopatica, cu varste cuprinse intre 4 si 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infectie pe durata tratamentului cu etanercept, in 3 luni de studiu (prima parte, in regim deschis), iar frecventa si gravitatea infectiilor a fost similara la cei 58 de pacienti care au incheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament in regim deschis. Tipurile si proportia evenimentelor adverse intalnite la pacientii cu artrita juvenila idiopatica au fost similare cu cele observate in cadrul studiilor cu etanercept la pacienti adulti cu poliartrita reumatoida, majoritatea fiind usoare. Au fost raportate cateva reactii adverse, mai frecvent in randul celor 69 de pacienti cu artrita juvenila idiopatica carora li s-a administrat tratament cu etanercept timp de 3 luni, decat in randul celor 349 de pacienti adulti cu poliartrita reumatoida. Acestea includ cefalee (19% dintre pacienti, 1,7 evenimente per pacient-an), greata (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominala (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) si varsaturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).

in cadrul studiilor clinice privind artrita juvenila idiopatica s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagica.

Reactii adverse la pacientii copii si adolescenti cu psoriazis in placi

in cadrul unui studiu cu durata de 48 de saptamani, la 211 copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 4 si 17 ani, cu psoriazis in placi, reactiile adverse raportate au fost similare cu cele observate in studiile anterioare la adulti cu psoriazis in placi.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
 
in cadrul studiilor clinice la pacienti cu poliartrita reumatoida nu s-a impus necesitatea limitarii dozajului din cauza toxicitatii. Cel mai inalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o incarcare intravenoasa de 32 mg/m2 urmata de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de doua ori pe saptamana. Un pacient cu poliartrita reumatoida si-a auto-administrat din greseala o doza subcutanata de 62 mg de etanercept, de doua ori pe saptamana timp de 3 saptamani, fara sa inregistreze reactii adverse. Nu exista antidot cunoscut pentru etanercept.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroza tumorala alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB01

Erelzi este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Factorul de necroza tumorala (TNF) reprezinta o citokina dominanta in cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regasesc, de asemenea, in membrana sinoviala si in placile psoriazice ale pacientilor cu artrita psoriazica, precum si in serul si in tesutul sinovial al pacientilor cu spondilita anchilozanta. in cazul psoriazisului in placi, infiltrarea cu celule inflamatorii incluzand celulele T conduce la o crestere a valorilor TNF in leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente in pielea neafectata. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legarii TNF pe receptorii sai de pe suprafata celulelor, inhiband in acest fel activitatea biologica a TNF. TNF si limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leaga pe doua tipuri distincte de receptori de pe suprafata celulara: receptorul factorului de necroza tumorala de 55-kilodaltoni (p55) si cel de 75- kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exista in mod natural, atat in forma legata de membrana, cat si in forma solubila. Se considera ca tipul solubil de TNFR regleaza activitatea biologica a TNF.

TNF si limfotoxina se gasesc in principal sub forma de homotrimeri, activitatea lor biologica fiind dependenta de legarea incrucisata cu TNFR de pe suprafata celulara. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul poseda o afinitate pentru TNF mai mare decat a receptorilor monomerici si reprezinta inhibitori competitivi ai legarii TNF pe receptorii sai celulari cu un grad de potenta semnificativ mai mare. in plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune in constructia unui receptor dimeric este de natura sa confere un timp de injumatatire serica mai lung.

Mecanism de actiune

O mare parte din patologia articulara care intervine in poliartrita reumatoida si spondilita anchilozanta, precum si din patologia cutanata care intervine in psoriazisul in placi, este mediata de molecule pro- inflamatorii, ce fac parte dintr-o retea cinetica controlata de TNF. Se considera ca mecanismul de actiune al etanerceptului consta in inhibarea competitiva a legarii TNF la TNFR de pe suprafata celulelor, inhiband astfel raspunsurile celulare mediate de TNF si conducand la inactivitatea biologica a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula raspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos in cascada functionala (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a caror actiune este indusa sau reglata de TNF.

Eficacitate si siguranta clinica

Aceasta sectiune prezinta date obtinute in cadrul a patru studii randomizate si controlate, efectuate la pacienti adulti cu poliartrita reumatoida, un studiu la pacienti adulti cu artrita psoriazica, un studiu la pacienti adulti cu spondilita anchilozanta, doua studii la pacienti adulti cu spondilartrita axiala fara

semne radiologice, patru studii la pacienti adulti cu psoriazis in placi, trei studii asupra artritei juvenile idiopatice si un studiu la pacienti copii si adolescenti cu psoriazis in placi.

Pacienti adulti cu poliartrita reumatoida

Eficacitatea etanerceptului a fost evaluata in cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienti adulti cu poliartrita reumatoida activa la care s-a inregistrat un esec terapeutic cu cel putin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evolutiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de etanercept sau placebo, de doua ori pe saptamana timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate in procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizand criteriile de raspuns ale American College of Rheumatology (ACR).

Raspunsurile ACR 20 si 50 au fost mai mari in cazul pacientilor tratati cu etanercept, la 3 si la 6 luni, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo (ACR 20: etanercept 62% si 59%,

placebo 23% si 11% respectiv la 3 si 6 luni; ACR 50: etanercept 41% si 40%, placebo 8% si 5% respectiv la 3 si 6 luni; pmai putin de 0,01 etanercept fata de placebo in toate momentele de referinta, atat pentru raspunsul ACR 20 cat si pentru ACR 50).

Aproximativ 15% dintre pacientii carora li s-a administrat etanercept au obtinut un raspuns ACR 70 la 3 si 6 luni, fata de mai putin de 5% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat

placebo. in randul pacientilor carora li s-a administrat etanercept, raspunsurile clinice au aparut, in general, in decurs de 1 pana la 2 saptamani de la initierea tratamentului, ele fiind obtinute aproape intotdeauna in decurs de 3 luni. A fost observata o relatie doza-raspuns; rezultatele obtinute cu doza de 10 mg au fost intermediare intre cele obtinute cu placebo si cele obtinute cu doza de 25 mg.

Etanerceptul a obtinut rezultate semnificativ mai bune decat placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum si la alte masuratori ale activitatii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse in criteriile de raspuns ACR, precum redoarea matinala. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sanatatii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sanatatea mentala, starea generala de sanatate si subdomeniile starii de sanatate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au inregistrat rezultate imbunatatite la pacientii tratati cu etanercept, in comparatie cu pacientii din grupul de control, la 3 si 6 luni.

Dupa intreruperea tratamentului cu etanercept, simptomele poliartritei au revenit, in general, in decurs de o luna. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu etanercept dupa o intrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obtinerea unor raspunsuri de aceeasi amploare ca cele inregistrate la pacientii carora li s-a administrat etanercept fara intrerupere. in cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate in regim deschis, au fost observate raspunsuri stabile si durabile timp de pana la 10 ani la pacientii carora li s-a administrat etanercept fara intrerupere.

Compararea eficacitatii etanerceptului cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat fata de medicatie activa, cu evaluari radiografice in regim orb, la 632 de pacienti adulti cu poliartrita reumatoida activa (durata mai putin de 3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de etanercept, de doua ori pe saptamana timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe saptamana pana la un maximum de 20 mg pe saptamana in

primele 8 saptamani ale studiului, apoi au fost mentinute timp de cel mult 24 de luni. in cazul dozei de 25 mg de etanercept, imbunatatirile clinice, inclusiv inceputul actiunii in decurs de 2 saptamani, au fost similare cu cele constatate in studiile clinice anterioare, ele fiind mentinute pe intreaga durata pana la 24 de luni. La momentul initial pacientii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pana la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de etanercept a condus la imbunatatiri substantiale la 12 luni, cand aproximativ 44% dintre pacienti au obtinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a mentinut in cel de-al doilea an de studiu.

in acest studiu, distructia structurala articulara a fost evaluata prin metode radiografice si exprimata sub forma modificarilor scorului total Sharp (TSS) si componentelor sale, scorului de eroziune si scorului de ingustare a spatiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mainilor/zonelor carpiene si picioarelor a fost facuta la momentul initial si dupa 6, 12 si 24 de luni. Doza de 10 mg de etanercept

a avut un efect mai scazut, in mod consistent, asupra distructiei structurale decat cea de 25 mg. Doza de 25 mg de etanercept a fost semnificativ superioara metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atat la 12, cat si la 24 de luni. Diferentele aparute in TSS si JSN intre metotrexat si doza de 25 mg de etanercept nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.

Rezultatele sunt prezentate in figura de mai jos.

Modificari fata de momentul initial

Progresia radiografica: comparatia etanercept vs. metotrexat la pacientii cu PR cu vechime mai putin de 3 ani

12 luni 1,3 0,8 0,9 0,4* 0,4 0,4 24 luni 2,2 1,2 1,3 0,9 0,6* 0,62,5 2,5

2,0 2,0

1,5

1,0

0,5

1,5

1,0

0,5

0,0

0,0

TSS Eroziuni JSN TSS Eroziuni JSN MTX Erelzi 25 mg *p mai putin de 0,05MTX

Etanercept 25 mg

intr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fata de medicatie activa, au fost comparate eficacitatea clinica, siguranta de utilizare si evolutia PR inregistrata prin mijloace radiologice la pacientii tratati numai cu etanercept (25 mg de doua ori pe saptamana), numai cu metotrexat (7,5 pana la 20 mg pe saptamana, valoarea mediana a dozei fiind de 20 mg) si cu o asociere de tratamente cu etanercept si metotrexat instituite in mod concomitent, la 682 de pacienti adulti cu poliartrita reumatoida activa cu vechime de 6 luni pana la 20 de ani (valoarea mediana de 5 ani), care au prezentat un raspuns nesatisfacator la cel putin un medicament antireumatic modificator al evolutiei bolii (MARMB), altul decat metotrexatul.

Pacientii din grupul tratat cu etanercept in asociere cu metotrexat au prezentat raspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 si imbunatatiri ale scorurilor SAB si HAQ semnificativ mai mari, atat la 24 de saptamani cat si la 52 de saptamani, fata de pacientii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate in tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociata cu etanercept si metotrexat, fata de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dupa 24 de luni.

Rezultatele privind eficacitatea clinica dupa 12 luni: comparatia etanercept vs. metotrexat vs. etanercept in asociere cu metotrexat la pacienti cu PR cu vechime intre 6 luni si 20 de ani

a: Pacientii care nu au incheiat o perioada de 12 luni de participare la studiu au fost considerati ca non- respondenti.

b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c: Remisia este definita ca o valoare a SAB mai putin de 1,6.

Compararea valorilor p, luate doua cate doua: † = p mai putin de 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs.

metotrexat si  = p mai putin de 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. etanercept.         

Progresia radiografica la 12 luni a fost semnificativ mai mica in grupul tratat cu etanercept decat in grupul tratat cu metotrexat, in timp ce asocierea terapeutica a celor doua a fost semnificativ superioara fiecareia dintre cele doua monoterapii in ceea ce priveste incetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

TSS

Eroziuni

JSN

Metotrexat Etanercept Etanercept +MetotrexatProgresia radiografica: comparatia etanercept vs. metotrexat vs. etanercept in asociere cu metotrexat la pacienti cu PR cu vechime intre 6 luni si 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

Compararea valorilor p, luate doua cate doua: * = p mai putin de 0,05 la compararea etanercept vs. metotrexat,

† = p mai putin de 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. metotrexat si ϕ = p mai putin de 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. etanercept.

Avantaje semnificative furnizate de terapia asociata cu etanercept si metotrexat, fata de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dupa 24 de luni. in mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu etanercept fata de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dupa 24 de luni.

in cadrul unei analize in care toti pacientii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerati ca inregistrand o agravare a bolii, procentul de pacienti la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS ≤ 0,5) la 24 de luni a fost mai mare in grupul tratat cu etanercept in asociere cu metotrexat decat in grupurile tratate cu etanercept sau cu metotrexat in monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; pmai putin de 0,05). Diferenta dintre grupul tratat cu etanercept in monoterapie si grupul tratat cu metotrexat in monoterapie a fost, de asemenea, semnificativa (pmai putin de 0,05). in randul pacientilor care au incheiat perioada completa, de 24 de luni de tratament, in cadrul studiului, proportia celor care nu au inregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.

Siguranta si eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (doua injectii s.c. de cate 25 mg), administrata o data pe saptamana, au fost evaluate in cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienti cu PR activa. in acest studiu, la 53 de pacienti s-a administrat placebo, 214 pacienti au fost tratati cu etanercept in doza de 50 mg o data pe saptamana si 153 de pacienti au fost tratati cu etanercept in doza de 25 mg de doua ori pe saptamana. Profilele de siguranta si eficacitate ale cele doua regimuri de tratament cu etanercept au fost comparabile, in saptamana 8, din punct de vedere al efectelor si cel al semnelor si simptomelor PR; datele obtinute in saptamana 16 nu au indicat o situatie de comparabilitate (non-inferioritate) intre cele doua regimuri terapeutice. S-a constatat ca o singura injectie de 50 mg/ml cu etanercept prezinta bioechivalenta cu doua injectii simultane de 25 mg/ml.

Pacienti adulti cu artrita psoriazica

Eficacitatea etanerceptului a fost evaluata in cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacienti cu artrita psoriazica. Pacientii aveau varste cuprinse intre 18 si 70 de ani si sufereau de artrita psoriazica activa (≥ 3 articulatii tumefiate si ≥ 3 articulatii sensibile), in cel putin una din urmatoarele forme: (1) interesare distala interfalangiana (DIF); (2) artrita poliarticulara (absenta nodulilor reumatoizi si prezenta psoriazisului); (3) artrita mutilanta; (4) artrita psoriazica asimetrica; sau (5) anchiloza spondiliforma. Pacientii prezentau, de asemenea, psoriazis in placi, cu o leziune-tinta minima de ≥ 2 cm in diametru. Pacientii au fost tratati anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), si corticosteroizi (24%). Pacientii aflati pe tratament cu metotrexat (administrat in mod stabil timp de ≥ 2 luni) si-au putut continua tratamentul cu o doza stabila de ≤ 25 mg pe saptamana de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de etanercept (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacientii cu poliartrita reumatoida) sau placebo, subcutanat, de doua ori pe saptamana timp

de 6 luni. La sfarsitul studiului dublu-orb, pacientii au putut intra intr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durata totala de pana la 2 ani.

Raspunsurile clinice au fost exprimate sub forma de procente din pacientii care au obtinut raspunsurile ACR 20, 50, si 70, precum si procente de imbunatatire in ceea ce priveste criteriile de raspuns in artrita psoriazica (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt in tabelul de mai jos.

Raspunsurile pacientilor cu artrita psoriazica in cadrul unui studiu controlat cu placebo

a: 25 mg etanercept s.c., de doua ori pe saptamana b: p mai putin de 0,001, etanercept vs. placebo

c: p mai putin de 0,01, etanercept vs. placebo

in randul pacientilor cu artrita psoriazica aflati pe tratament cu etanercept raspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 saptamani) si s-au mentinut pe durata celor 6 luni de tratament. Etanerceptul s-a dovedit superior fata de placebo, in mod semnificativ, la toate criteriile de masurare a activitatii bolii (p mai putin de 0,001), iar raspunsurile obtinute cu sau fara tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vietii la pacientii cu artrita psoriazica a fost evaluata la fiecare moment de referinta, utilizand indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ imbunatatit, in toate momentele de referinta, la pacientii tratati cu etanercept in comparatie cu cei carora li s-a administrat placebo (p mai putin de 0,001).

Modificarile radiografice au fost evaluate in studiul privind artrita psoriazica. S-au efectuat radiografii ale mainilor si zonelor carpiene la momentul initial si dupa 6, 12 si 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) dupa 12 luni este prezentat in tabelul de mai jos. intr-o analiza in care s-a considerat ca toti pacientii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacientilor fara progresie (modificarea TSS ≤ 0,5) dupa 12 luni a fost mai mare in grupul la care s-a administrat etanercept comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p ≤ 0,001).

Efectul etanerceptului asupra progresiei radiografice a fost mentinut la pacientii care au continuat tratamentul in timpul celui de-al doilea an. S-a observat incetinirea distrugerii articulare periferice la pacientii cu implicare poliarticulara simetrica.

Tratamentul cu etanercept a produs o imbunatatire a functiei fizice in timpul perioadei in regim dublu- orb si acest efect benefic s-a mentinut in timpul expunerii pe termen lung, de pana la 2 ani.

Exista dovezi insuficiente privind eficacitatea etanerceptului la pacientii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante si artritei psoriazice mutilante, datorita numarului mic de pacienti studiati.

Nu s-au efectuat studii la pacienti cu artrita psoriazica la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o data pe saptamana. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singura doza pe saptamana la aceasta populatie de pacienti se bazeaza pe datele furnizate de studiile la pacientii cu spondilita anchilozanta.

Pacienti adulti cu spondilita anchilozanta

Eficacitatea etanerceptului in tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluata in cadrul a 3 studii randomizate in regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de etanercept, administrata de doua ori saptamana, cu placebo. Numarul total de pacienti inrolati a fost de 401, dintre care 203 au fost tratati cu etanercept. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n = 277) a inrolat pacienti cu varste

cuprinse intre 18 si 70 de ani, care aveau spondilita anchilozanta activa, definita pe scala vizuala analogica (SVA) prin scoruri ≥ 30 pentru media duratei si intensitatii redorii matinale, plus scoruri SVA ≥ 30 pentru cel putin 2 din urmatorii 3 parametri: evaluarea globala a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturna de spate si durerea totala de spate; media a 10 puncte ale indicelui functional Bath pentru spondilita anchilozanta (BASFI). Pacientii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi si-au putut continua aceste tratamente, in doze stabile. Pacientii cu anchiloza completa a coloanei vertebrale nu au fost inclusi in studiu. Au fost administrate doze

de 25 mg de etanercept (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacientii cu poliartrita reumatoida) sau placebo, subcutanat, de doua ori pe saptamana timp de 6 luni, la 138 de pacienti.

Masura principala a eficacitatii (ASAS 20) a fost o imbunatatire de ≥20% la cel putin 3 din

cele 4 domenii de evaluare in spondilita anchilozanta (ASAS) (evaluarea globala a pacientului, durerea de spate, BASFI si inflamatia), impreuna cu absenta deteriorarii pe domeniul ramas. Raspunsurile ASAS 50 si 70 au utilizat aceleasi criterii, cu o imbunatatire de 50%, respectiv 70%.

in comparatie cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la imbunatatiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 si ASAS 70, incepand de la 2 saptamani dupa initierea tratamentului.

a: pmai putin de 0,001, etanercept vs. Placebo b: p = 0,002, etanercept vs. Placebo

in randul pacientilor cu spondilita anchilozanta aflati pe tratament cu etanercept, raspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 saptamani) si s-au mentinut pe durata celor 6 luni de tratament. Raspunsurile au fost similare in cazul pacientilor care au primit si al celor care nu au primit, in momentul initial, tratamente asociate.

Rezultate similare au fost obtinute in urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.

intr-un al patrulea studiu a fost evaluata siguranta si eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (doua injectii s.c. de cate 25 mg) administrata o data pe saptamana, in comparatie cu doza de 25 mg de etanercept administrata de doua ori pe saptamana in cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacienti cu spondilita anchilozanta. Profilele de siguranta si eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o data pe saptamana si 25 mg de doua ori pe saptamana au fost similare.

Pacienti adulti cu spondilartrita axiala fara semne radiologice

Studiul 1

Eficacitatea etanerceptului in tratarea pacientilor cu spondilartrita axiala fara semne radiologice (nr- AxSpa) a fost evaluata in cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 saptamani, in regim dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 215 pacienti adulti (populatie in intentie de tratament modificata) cu nr-AxSpa activa (cu varsta intre 18 si 49 de ani), definiti ca pacientii care indeplinesc criteriile de clasificare ASAS de spondilartrita axiala, dar nu si criteriile modificate New York pentru SA. De asemenea, a fost necesar ca pacientii sa prezinte un raspuns inadecvat sau o intoleranta la doua sau mai multe AINS. in perioada de regim dublu-orb a studiului, pacientilor li s-a administrat saptamanal etanercept 50 mg sau placebo, timp de 12 saptamani. Masura principala a eficacitatii (ASAS 40) a fost o imbunatatire cu 40% a cel putin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, impreuna cu absenta deteriorarii pentru domeniul ramas. Perioada de regim dublu-orb a fost urmata de o perioada de studiu deschis, in decursul careia tuturor pacientilor li s-a administrat saptamanal etanercept 50 mg saptamanal timp de inca 92 de saptamani. Au fost realizate evaluari RMN ale articulatiei sacroiliace si ale coloanei vertebrale pentru a evalua inflamatia in momentul initial si in saptamanile 12 si 104.

in comparatie cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la imbunatatiri semnificative statistic ale ASAS 40, ASAS 20 si ASAS 5/6. O imbunatatire semnificativa a fost observata, de asemenea, in cazul remisiei partiale ASAS si BASDAI 50. Rezultatele din saptamana 12 sunt prezentate in tabelul de mai jos.

Eficacitatea raspunsului in cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: procentaj de pacienti care au atins obiectivele finale

*Unii pacienti nu au oferit informatii complete pentru fiecare obiectiv final

**ASAS = Evaluari recomandate de Societatea Internationala de Spondilartrita

***Indicele Bath de activitate a bolii in spondilita anchilozanta (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

a: p mai putin de 0,001, b: mai putin de 0,01, respectiv c: mai putin de 0,05, intre etanercept si placebo

in saptamana 12, s-a constatat o imbunatatire semnificativa statistic a scorului SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulatia sacroiliaca (ASI), masurat prin RMN la pacientii carora li s-a administrat etanercept. Modificarea medie ajustata fata de momentul initial a fost 3,8 in cazul pacientilor tratati cu etanercept (n=95) versus 0,8 in cazul pacientilor tratati cu placebo (n=105) (pmai putin de 0,001). in saptamana 104, modificarea medie ajustata fata de momentul initial in scorul SPARCC masurat prin RMN pentru toti subiectii tratati cu etanercept a fost 4,64 pentru ASI (n=153) si 1,40 pentru coloana vertebrala (n=154).

Etanerceptul a demonstrat o imbunatatire mai mare, semnificativa statistic, de la momentul initial pana in saptamana 12, in comparatie cu placebo, la majoritatea evaluarilor legate de calitatea vietii in ceea ce priveste starea de sanatate si functia fizica, inclusiv in scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – Indicele functional in spondilita anchilozanta Bath), EuroQol 5D Overall Health State Score (Scorul global al starii de sanatate EuroQol 5D) si SF-36 Physical Component Score (Scorul componentei fizice SF-36).

Raspunsurile clinice la pacientii din studiul nr-AxSpa carora li s-a administrat etanercept au fost evidente in momentul primei vizite (la 2 saptamani) si s-au mentinut pe parcursul celor 2 ani de tratament. imbunatatirile in ceea ce priveste calitatea vietii asociata starii de sanatate, respectiv functia fizica s-au mentinut, de asemenea, pe parcursul celor 2 ani de tratament. Datele obtinute pe parcursul

celor 2 ani nu au furnizat rezultate noi privind siguranta. in saptamana 104, 8 subiecti au progresat pana la un scor de grad 2 bilateral la radiografia coloanei vertebrale conform gradului radiologic modificat New York, indicativ pentru spondilartropatia axiala.

Studiul 2

Acest studiu multicentric, in regim deschis, de faza 4, cu 3 perioade de studiu, a evaluat oprirea si reluarea tratamentului cu etanercept la pacienti cu nr-AxSpa activa, care au obtinut un raspuns adecvat (boala inactiva, definita ca Scorul de activitate a bolii spondilita anchilozanta (ASDAS), incluzand proteina C reactiva (CRP), mai mic de 1,3) dupa 24 de saptamani de tratament.

209 pacienti adulti cu nr-AxSpa activa (cu varsta intre 18 si 49 de ani), definiti ca acei pacienti care au indeplinit criteriile de clasificare ale Societatii Internationale de Evaluare a Spondiloartritei (ASAS) pentru spondiloartrita axiala (dar nu indeplinesc criteriile New York modificate pentru SA), avand rezultate pozitive la RMN (inflamatie activa evidentiata prin RMN, inalt sugestiva pentru sacroiliita asociata cu SpA) si/sau hsCRP pozitiva (definita ca proteina C reactiva de mare sensibilitate [hsCRP]

mai mare de 3 mg/l) si simptome active definite prin ASDAS CRP mai mare sau egal cu 2,1 la vizita de screening, au primit in regim deschis etanercept 50 mg saptamanal, plus terapie de fond stabila cu AINS, in doza antiinflamatorie optima tolerata, timp de 24 de saptamani in Perioada 1. A fost necesar, de asemenea, ca pacientii sa prezinte un raspuns inadecvat sau intoleranta la doua sau mai multe AINS. in saptamana 24, 119 pacienti (57%) au atins statusul de boala inactiva si au intrat in Perioada 2, de 40 de saptamani a fazei de oprire a tratamentului in care subiectii au intrerupt tratamentul cu etanercept, dar au mentinut terapia de fond cu AINS. Masura primara pentru eficienta a fost aparitia unui puseu evolutiv de boala (definit ca ASDAS, incluzand viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH), mai mare sau egal cu 2,1) in interval de 40 de saptamani dupa oprirea tratamentului cu etanercept. Pacientii care au avut puseu evolutiv de boala, au reluat tratamentul cu etanercept 50 mg saptamanal, timp de

12 saptamani (Perioada 3).

in Perioada 2, proportia de pacienti care au prezentat ≥1 puseu evolutiv de boala, a crescut de la 22% (25/112) in saptamana 4 la 67% (77/115) in saptamana 40. in total, 75% (86/115) dintre pacienti au prezentat un puseu evolutiv de boala, in orice moment de timp, in intervalul celor 40 de saptamani care au urmat opririi tratamentului cu etanercept.

Obiectivul secundar prioritar al Studiului 2 a fost sa estimeze timpul pana la un nou puseu evolutiv de boala dupa oprirea tratamentului cu etanercept si in plus, sa compare timpul pana la un nou puseu evolutiv la pacientii din Studiul 1 care au indeplinit criteriile de includere in Studiul 2, faza de oprire a tratamentului si au continuat tratamentul cu etanercept.

Timpul median pana la puseul evolutiv de boala dupa oprirea tratamentului cu etanercept a fost de

16 saptamani (Ii 95%: 13-24 saptamani). Mai putin de 25% dintre pacientii din Studiul 1, la care nu s- a oprit tratamentul, au prezentat un puseu evolutiv de boala pe parcursul celor 40 de saptamani echivalente ca in Perioada 2 a Studiului 2. Timpul pana la puseul evolutiv de boala a fost in mod semnificativ statistic mai scurt la subiectii care au intrerupt tratamentul cu etanercept (Studiul 2) comparativ cu subiectii care au primit tratament continuu cu etanercept (Studiul 1), pmai putin de 0,0001.

Din cei 87 de pacienti care au intrat in Perioada 3 si au reluat tratamentul cu etanercept 50 mg saptamanal, timp de 12 saptamani, 62% (54/87) au obtinut din nou raspuns clinic de boala inactiva, iar 50% dintre acestia au atins acest raspuns in interval de 5 saptamani (Ii 95%: 4-8 saptamani).

Pacienti adulti cu psoriazis in placi

Recomandarile de utilizare terapeutica ale etanerceptului la pacienti sunt date la pct. 4.1. Acei pacienti din populatia-tinta care „au inregistrat un esec de tratament” sunt definiti printr-un raspuns insuficient (PASImai putin de 50 sau PGA mai putin decat bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, in conditiile in care au primit un tratament in doza adecvata pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea raspunsului cu cel putin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dupa disponibilitati.

Nu a fost evaluata eficacitatea etanerceptului fata de alte tratamente sistemice la pacientii cu psoriazis in stadii moderate pana la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) in cadrul unor studii care sa

compare direct etanerceptul cu alte tratamente sistemice. in schimb, a fost evaluata siguranta si eficacitatea etanerceptului in cadrul a patru studii randomizate, in regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate in toate cele patru studii a constat in proportia de pacienti din fiecare grup de tratament care au obtinut PASI 75 (adica o imbunatatire de cel putin 75% a Psoriasis Area and Severity Index - aria cutanata afectata de psoriazis si indicele de severitate - fata de momentul initial), dupa 12 saptamani.

Primul studiu a fost un studiu de faza 2 la pacienti cu psoriazis in placi activ, dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa ≥ 10% din suprafata corporala si care aveau varste ≥ 18 ani. O suta doisprezece (112) pacienti au fost randomizati pentru a primi o doza de 25 mg de etanercept (n=57) sau placebo (n=55), de doua ori pe saptamana timp de 24 de saptamani.

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienti cu psoriazis in placi utilizand aceleasi criterii de includere ca si primul studiu, dar cu adaugarea, la selectie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis si a unui index de severitate (PASI) de 10. Etanerceptul a fost administrat in doze de 25 mg o data pe saptamana, 25 mg de doua ori pe saptamana sau 50 mg de doua ori pe saptamana, timp

de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 saptamani ale perioadei de tratament dublu-orb, pacientilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de etanercept de mai sus.

Dupa 12 saptamani de tratament, pacientii din grupul tratat cu placebo au inceput tratamentul, in regim orb, cu etanercept (25 mg de doua ori pe saptamana); pacientii din grupurile cu tratament activ si-au continuat tratamentul pana in saptamana 24, la doza care le-a fost atribuita initial prin randomizare.

Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienti, avand aceleasi criterii de includere ca si cel de-al doilea studiu. Pacientii inclusi in acest studiu au primit o doza de 25 mg sau 50 mg de etanercept sau placebo, de doua ori pe saptamana timp de 12 saptamani, apoi toti pacientii au primit un tratament in regim deschis cu 25 mg de etanercept, de doua ori pe saptamana, pentru inca 24 de saptamani.

Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacienti, avand criterii de includere similare cu studiile al doilea si al treilea. Pacientilor inclusi in acest studiu li s-a administrat o doza de 50 mg de etanercept sau placebo, o data pe saptamana timp de 12 saptamani, apoi tuturor pacientilor li s-a administrat un tratament in regim deschis cu 50 mg de etanercept, o data pe saptamana, pentru inca 12 saptamani.

in primul studiu, in grupul tratat cu etanercept s-a inregistrat o proportie semnificativ mai mare de pacienti cu un raspuns PASI 75 in saptamana 12 (30%) fata de grupul tratat cu placebo (2%) (pmai putin de 0,0001). Dupa 24 de saptamani, 56% dintre pacientii din grupul tratat cu etanercept au obtinut PASI 75, fata de 5% pacientii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obtinute in cel de-al doilea, al treilea si al patrulea studiu sunt prezentate mai jos.

Raspunsurile pacientilor cu psoriazis in studiile 2, 3 si 4

*p ≤ 0,0001 comparativ cu placebo

Nu au fost facute comparatii statistice cu placebo in saptamana 24 in studiile 2 si 4 deoarece grupul tratat initial cu placebo a primit etanercept 25 mg, de doua ori pe saptamana, sau 50 mg, o data pe saptamana, din saptamana 13 pana in saptamana 24.
„Dermatologist Static Global Assessment”. Fara leziuni aparente sau aproape fara leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scala de la 0 la 5.
in randul pacientilor cu psoriazis in placi aflati pe tratament cu etanercept, raspunsurile clinice semnificative in comparatie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 saptamani) si s-au mentinut pe durata celor 24 de saptamani de tratament.

in cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevazut si o perioada de intrerupere a medicatiei, in care pacientii care au obtinut imbunatatiri ale PASI de cel putin 50% in saptamana 24 au intrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacientii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizati pentru aparitia episoadelor de rebound (PASI ≥150% fata de momentul initial) si pentru stabilirea intervalului de timp pana la recidiva (definita ca pierderea a cel putin jumatate din imbunatatirea obtinuta intre momentul initial si saptamana 24). in timpul perioadei de intrerupere a medicatiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediana a timpului pana la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost inregistrate fenomene de rebound si nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind sa indice ca benefica reluarea tratamentului cu etanercept la pacientii care au raspuns initial la tratament.

in cel de-al treilea studiu, majoritatea pacientilor (77%), care au fost initial atribuiti prin randomizare pentru doza de 50 mg de etanercept de doua ori pe saptamana, si la care, in saptamana 12, s-a operat o micsorare a dozei la 25 mg de doua ori pe saptamana, au mentinut un raspuns PASI 75 pana in saptamana 36. La pacientii care au primit doza de 25 mg de doua ori pe saptamana pe intreaga durata a studiului, raspunsul PASI 75 a continuat sa se imbunatateasca intre saptamanile 12 si 36.

in cel de-al patrulea studiu, in grupul tratat cu etanercept s-a inregistrat o proportie mai mare de pacienti cu PASI 75 in saptamana 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%)

(p mai putin de mai putin de 0,0001). Pentru pacientii carora li s-au administrat 50 mg o data pe saptamana pe parcursul studiului, eficacitatea raspunsurilor a continuat sa se imbunatateasca, o proportie de 71% ajungand la PASI 75 in saptamana 24.

in studiile deschise pe termen lung (pana la 34 luni) in care etanerceptul a fost administrat fara intrerupere, raspunsurile clinice au fost constante si siguranta a fost comparabila cu studiile pe termen scurt.

O analiza a datelor studiilor clinice nu a evidentiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni sa selecteze cea mai adecvata optiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie sa aiba la baza decizia medicului si necesitatile individuale ale pacientului.

Anticorpi impotriva etanercept

in serul catorva subiecti tratati cu etanercept au fost detectati anticorpi la etanercept. Toti acesti anticorpi au fost in general non-neutralizanti, iar prezenta lor a fost tranzitorie. Nu pare sa existe nicio corelatie intre dezvoltarea de anticorpi si raspunsul clinic sau evenimentele adverse.

Copii si adolescenti

Pacienti copii si adolescenti cu artrita juvenila idiopatica

Siguranta si eficacitatea etanerceptului au fost evaluate in cadrul unui studiu efectuat in doua parti, la 69 de copii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrita, pauciartrita, instalare sistemica). Au fost

inrolati pacienti cu varste cuprinse intre 4 si 17 ani, cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara in stadiu moderat pana la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleranta fata de acesta; pacientilor le-a fost mentinut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian in doza stabila si/sau prednison (mai putin de 0,2 mg/kg si zi sau 10 mg maximum). in prima parte toti pacientii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doza) de etanercept pe cale subcutanata, de doua ori pe saptamana. in cea de-a doua parte, pacientii care au prezentat un raspuns clinic in

ziua 90 au fost randomizati pentru a continua tratamentul cu etanercept sau a primi placebo timp de patru luni, si au fost evaluati pentru detectarea episoadelor de recurenta. Raspunsurile au fost masurate prin utilizarea ACR Pedi 30, definit ca ≥ 30% imbunatatire in cel putin trei din sase si ≥ 30% agravare in nu mai mult de unul din sase criterii de baza pentru evaluarea ARJ, acestea incluzand numarul articulatiilor active, limitarea miscarii, evaluarile globale efectuate de medic si pacient/parinte, evaluarea functionala si viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurentele bolii au fost definite ca ≥ 30% agravare in trei din sase criterii de baza pentru evaluarea ARJ si ≥ 30% imbunatatire in cel mult unul din cele sase criterii de baza pentru evaluarea ARJ si minimum doua articulatii active.

in prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacienti au prezentat un raspuns clinic si au fost inclusi in partea a doua a studiului. in cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacienti care au ramas pe tratamentul cu etanercept au inregistrat o recurenta a bolii, in comparatie cu 20 din 26 (77%) de pacienti carora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la inceperea celei de-a doua parti a studiului, valoarea mediana a intervalului de timp pana la recurenta bolii a fost de ≥ 116 zile pentru pacientii carora li s-a administrat etanercept si de 28 de zile pentru pacientii carora li s-a administrat placebo. in randul pacientilor care au prezentat un raspuns clinic dupa 90 de zile si au fost inclusi in partea a doua a studiului, unii dintre cei carora li s-a administrat etanercept au continuat sa inregistreze ameliorari din luna a 3-a pana in luna a 7-a, in timp ce aceia carora li s-a administrat placebo nu au inregistrat ameliorari.

intr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea sigurantei, 58 pacienti copii si adolescenti din studiul de mai sus (de la varsta de 4 ani la momentul inrolarii in studiu) au continuat sa utilizeze etanercept pe o perioada de pana la 10 ani. Proportia evenimentelor adverse grave si a infectiilor grave nu a crescut cu expunerea pe termen lung.

Siguranta pe termen lung a tratamentului cu etanercept in monoterapie (n=103), etanercept plus metotrexat (n=294) sau metotrexat in monoterapie (n=197) a fost evaluata timp de pana la 3 ani, intr- un registru cu 594 copii cu varsta intre 2 si 18 ani cu artrita juvenila idiopatica, dintre care 39 aveau varsta intre 2 si 3 ani. in general, infectiile au fost mai frecvent raportate la pacientii tratati cu etanercept comparativ cu metotrexat in monoterapie (3,8 fata de 2%), iar infectiile asociate cu utilizarea etanercept au fost de natura mai severa.

intr-un alt studiu deschis, cu un singur grup (n = 127), 60 pacienti cu oligoartrita extinsa (OE)

(15 pacienti cu varsta intre 2 si 4 ani, 23 pacienti cu varsta intre 5 si 11 ani si 22 pacienti cu varsta intre 12 si 17 ani), 38 pacienti cu artrita asociata entezitei (cu varsta intre 12 si 17 ani) si 29 pacienti cu artrita psoriazica (cu varsta intre 12 si 17 ani) au fost tratati cu etanercept, in doza de 0,8 mg/kg (pana la maximum 50 mg pe doza), administrat saptamanal, timp de 12 saptamani. in fiecare din subtipurile AJI, majoritatea pacientilor au indeplinit criteriile ACR Pedi 30 si au demonstrat imbunatatire clinica in criteriile finale secundare cum sunt numarul articulatiilor dureroase si evaluarea globala efectuata de medic. Profilul de siguranta a fost consistent cu cel observat in alte studii pentru AJI.

Din cei 127 pacienti din studiul principal, 109 au participat la studiul de extensie in regim deschis si au fost monitorizati timp de 8 ani. La sfarsitul studiului de extensie, 84/109 (77%) pacienti au terminat studiul; 27 (25%) luau etanercept in mod activ, 7 (6%) li s-a oprit tratamentul datorita bolii scazute/inactive; 5 (5%) au reinceput etanercept dupa o retragere anterioara de la tratament; si 45 (41%) au oprit etanercept (dar au ramas in observatie); 25/109 (23%) pacienti au intrerupt permanent studiul. Ameliorarile starii clinice obtinute in studiul principal au fost, in general, mentinute pentru toate criteriile finale de eficienta in timpul intregii perioade de monitorizare. Pacientii in tratament cu etanercept au putut sa fie inclusi intr-o perioada optionala de retragere din tratatament - reluare a tratamentului, o singura data in timpul studiului de extensie, pe baza aprecierii facute de investigator asupra raspunsului clinic. 30 pacienti au intrat in perioada de retragere. La 17 pacienti a fost raportat un puseu evolutiv de boala (definit ca inrautatire ≥ 30% la cel putin 3 din cele 6 componente ale ACR Pedi cu ameliorare ≥ 30% la nu mai mult de 1 dintre cele 6 componente ramase si un minim de 2 articulatii active); timpul median pana la puseul evolutiv de boala dupa retragerea etanercept a fost de 190 zile. La 13 pacienti s-a reluat tratamentul si timpul median de la retragere pana la reluare a fost estimat la 274 zile. Din cauza numarului mic de inregistrari de date, aceste rezultate trebuie interpretate cu precautie.

Profilul de siguranta a fost concordant cu cel observat in studiul principal.

Nu s-au efectuat studii la pacienti cu artrita juvenila idiopatica in scopul evaluarii efectelor tratamentului neintrerupt cu etanercept la pacientii care nu au prezentat un raspuns la 3 luni de la initierea tratamentului cu etanercept. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea reducerii dozei recomandate de etanercept dupa utilizarea sa pe termen lung la pacienti cu AJI.

Pacienti copii si adolescenti cu psoriazis in placi

Eficacitatea etanerceptului a fost evaluata in cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacienti copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 4 si 17 ani, cu psoriazis in placi in forma moderata sau severa (definita printr-un scor sPGA ≥ 3, cu o implicare ≥ 10% din SC si cu

PASI ≥ 12). Pacientii eligibili primisera in trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlati prin tratament topic.

Pacientilor li s-a administrat etanercept 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o data pe saptamana, timp de 12 saptamani. in saptamana 12, numarul pacientilor care au inregistrat raspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacitatii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare in cazul celor care au fost randomizati pentru a li se administra etanercept decat in cazul celor care au fost randomizati pentru a li se administra placebo.

a. p mai putin de 0,0001 comparativ cu placebo

Dupa perioada de 12 saptamani de tratament in regim dublu-orb, tuturor pacientilor li s-a administrat etanercept 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o data pe saptamana timp de inca 24 de saptamani.

Raspunsurile observate in timpul perioadei de studiu in regim deschis au fost similare cu cele observate in perioada de studiu in regim dublu-orb.

in cursul unei perioade de oprire randomizata a tratamentului, au suferit o recadere a bolii (pierderea raspunsului PASI 75) un numar semnificativ mai mare dintre pacientii care au fost re-randomizati pentru a li se administra placebo decat dintre cei care au fost re-randomizati pentru a li se administra etanercept. Prin continuarea tratamentului, raspunsurile au fost mentinute timp de 48 de saptamani.

Eficienta si siguranta pe termen lung a administrarii etanercept 0,8 mg/kg (pana la 50 mg) o data pe saptamana a fost evaluata intr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subiecti copii si adolescenti cu psoriazis in placi, pana la 2 ani dupa cele 48 de saptamani ale studiului discutat mai sus. Experienta pe termen lung cu etanercept a fost, in general, comparabila cu studiul original de 48 de saptamani si nu a demonstrat niciun rezultat nou privind siguranta.
 
Proprietati farmacocinetice
 
Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbenti si enzime (ELISA), care pot detecta produsii de degradare reactivi la ELISA, precum si compusul de origine.

Absorbtie

Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectarii subcutanate, atingand o concentratie maxima dupa aproximativ 48 de ore dupa administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absoluta este de 76%. Este de asteptat ca, in conditiile administrarii a doua doze saptamanale, concentratiile stabile sa fie de aproximativ doua ori mai mari decat cele observate in urma dozelor unice. Dupa o injectie subcutanata unica de 25 mg de etanercept, valoarea medie a concentratiei serice maxime observate la voluntarii sanatosi a fost de 1,65 ± 0,66 µg/ml, cu o valoare a ariei de sub curba de 235 ± 96,6 µghr/ml.

La starea de echilibru, la pacientii cu PR tratati, profilele concentratiei plasmatice medii au fost Cmax de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, si ASC partiala de 297 mg ore/l

vs. 316 mg ore/l pentru 50 mg etanercept administrat o data pe saptamana (n=21) vs. 25 mg etanercept administrat de doua ori pe saptamana (n=16), respectiv. in cadrul unui studiu deschis, cu doza unica, incrucisat, cu administrarea a doua tratamente, efectuat la voluntari sanatosi, administrarea unei singure injectii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalenta cu administrarea a doua injectii simultane de 25 mg/ml.

in cadrul unei analize farmacocinetice populationale la pacienti cu spondilita anchilozanta, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 μgh/ml si 474 μgh/ml pentru 50 mg etanercept administrat o data pe saptamana (n = 154) si, respectiv, 25 mg administrat de doua ori pe saptamana (n = 148).

Distributie

Graficul concentratiei in functie de timp, in cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponentiale. Volumul de distributie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distributie la starea de echilibru este de 10,4 l.

Eliminare

Epurarea etanerceptului din organism este lenta. Timpul de injumatatire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacientii cu poliartrita

reumatoida, o valoare putin mai mica decat cea de 0,11 l/h observata la voluntarii sanatosi. in plus, datele farmacocinetice ale etanerceptului la pacientii cu poliartrita reumatoida, la cei cu spondilita anchilozanta si la cei cu psoriazis in placi sunt similare.

Nu exista nicio diferenta farmacocinetica evidenta intre sexe. Linearitate

Proportionalitatea cu dozele nu a fost evaluata in mod special, dar nu exista o saturare evidenta a clearance-ului in intervalul de doze.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Cu toate ca la pacientii si voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatata eliminarea de material radioactiv prin urina, nu au fost observate concentratii crescute de etanercept la pacientii cu insuficienta renala acuta. Prezenta insuficientei renale nu solicita o modificare a dozelor.

Insuficienta hepatica

Nu au fost observate concentratii crescute de etanercept la pacientii cu insuficienta hepatica acuta. Prezenta insuficientei hepatice nu solicita o modificare a dozelor.

Varstnici

Rolul jucat de varsta inaintata a fost studiat in cadrul analizei farmacocinetice populationale privind concentratiile serice ale etanerceptului. Estimarile de clearance si volum la pacientii cu varste cuprinse intre 65 si 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacientilor cu varste mai mici de 65 de ani.

Copii si adolescenti

Pacienti copii si adolescenti cu artrita juvenila idiopatica

in cadrul unui studiu privind tratamentul cu etanercept al artritei juvenile idiopatice forma poliarticulara, 69 de pacienti (cu varste cuprinse intre 4 si 17 ani) au primit 0,4 mg etanercept/kg, de doua ori pe saptamana timp de trei luni. Profilele concentratiei serice au fost similare cu cele observate la pacientii adulti cu poliartrita reumatoida. Copiii cu varstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redusa a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea in functie de greutate), fata de copiii cu varste mai mari (12 ani) si de adulti. Simularea dozarii sugereaza faptul ca, in timp ce copiii de varste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentratii serice apropiate de cele de la adulti, copiii de varste mai mici vor prezenta concentratii semnificativ mai mici.

Pacienti copii si adolescenti cu psoriazis in placi

Pacientilor copii si adolescenti cu psoriazis (cu varste cuprinse intre 4 si 17 ani) li s-au

administrat 0,8 mg/kg (pana la doza maxima de 50 mg pe saptamana) etanercept o data pe saptamana timp de pana la 48 de saptamani. La starea de echilibru, valorile medii ale concentratiilor serice au variat intre 1,6 si 2,1 mcg/ml in saptamanile 12, 24 si 48. Aceste valori medii ale concentratiilor la pacientii copii si adolescenti cu psoriazis au fost similare cu valorile concentratiilor observate la pacientii cu artrita idiopatica juvenila (tratata cu 0,4 mg/kg etanercept de doua ori pe saptamana, pana la doza maxima de 50 mg pe saptamana). Aceste valori medii ale concentratiilor au fost similare cu cele constatate la pacientii adulti cu psoriazis in placi, tratati cu 25 mg etanercept de doua ori pe saptamana.

Date preclinice de siguranta

in cadrul studiilor de toxicitate cu etanercept nu au fost evidentiate limitari ale dozajului impuse de toxicitate si nici toxicitati de organ-tinta. Conform unui set de studii in vitro si in vivo, etanerceptul este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate si evaluari standard ale fertilitatii si toxicitatii post-natale cu etanercept, datorita dezvoltarii de anticorpi neutralizanti la rozatoare.

Etanerceptul nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la soareci sau sobolani in urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Etanerceptul nu a provocat limitari ale dozajului impuse de toxicitate si nici toxicitati de organ-tinta la maimutele cynomolgus, ca urmare a administrarii subcutanate, de doua ori pe saptamana, timp

de 4 sau 26 de saptamani consecutive, la o doza (15 mg/kg) care a generat obtinerea unor concentratii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decat cea obtinuta la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg.