Escepran 25mg, 30 comprimate, KRKA

Indicatii
Exemestan este indicat in tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv in stadiu incipient, cu receptori estrogenici prezenti (EBC), la femei in postmenopauza, dupa 2-3 ani de tratament adjuvant initial cu tamoxifen.

Exemestan este indicat in tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile in postmenopauza fiziologica sau indusa, la care afectiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrata la pacientele cu receptori estrogenici absenti.

Dozaj
Doze

Paciente adulte si varstnice

Doza recomandata de exemestan este de un comprimat filmat (25 mg) administrat oral o data pe zi, de preferinta dupa masa.

La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie sa continue pana la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvential combinat adjuvant (tamoxifen urmat de exemestan) sau mai devreme daca apare recidiva tumorii.

La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat pana cand progresia tumorii este diagnosticata.

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu este recomandata utilizarea la copii si adolescenti.

Contraindicatii
Exemestanul este contraindicat la paciente:

- cu hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1, la femeile aflate in premenopauza, la gravide sau femei care alapteaza.

Atentionari
Exemestanul nu trebuie administrat la femeile aflate in premenopauza. De aceea, atunci cand este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauza trebuie confirmat prin evaluarea concentratiilor plasmatice de LH, FSH si estradiol.

Exemestanul trebuie utilizat cu prudenta la pacientele cu insuficienta renala sau hepatica.

Exemestanul este un medicament puternic, care scade concentratia de estrogeni si ca urmare a administrarii de exemestan, au fost observate scaderea densitatii minerale osoase (BMD) si cresterea incidentei fracturilor (vezi pct. 5.1). La initierea tratamentului adjuvant cu exemestan, la femeile cu osteoporoza sau cu risc de osteoporoza trebuie determinata densitatea minerala osoasa, conform ghidurilor clinice si practicii medicale actuale. La pacientele cu boala in stadiu avansat se recomanda determinarea densitatii minerale osoase de la caz la caz. Desi nu sunt disponibile date adecvate care sa demonstreze efectele asupra scaderii densitatii minerale osoase ca urmare a tratamentului cu exemestan, pacientele tratate cu exemestan trebuie monitorizate cu atentie si, la pacientele cu factori de risc, trebuie initiat tratamentul sau profilaxia osteoporozei.

Inainte de initierea tratamentului cu inhibitori de aromataza, trebuie luata in considerare evaluarea de rutina a concentratiilor plasmatice ale 25-hidroxi vitaminei D, din cauza prevalentei mari a deficientei severe a acesteia la femeile cu neoplasm mamar incipient. Femeilor cu deficienta a vitaminei D trebuie sa li se suplimenteze doza de vitamina D.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica poate fi considerat „fara sodiu”.

Interactiuni
Studiile in vitro au aratat ca medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 si aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) si nu inhiba nicio izoenzima CYP importanta. In cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifica a CYP3A4 de catre ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.

In cadrul unui studiu privind interactiunile cu rifampicina, un inductor puternic al izoenzimei CYP450, in urma administrarii de doze de 600 mg rifampicina pe zi si a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC a exemestanului a fost scazuta cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanta clinica a acestei interactiuni nu a fost evaluata, administrarea concomitenta de medicamente cum sunt rifampicina, anticonvulsivante (de exemplu fenitoina si carbamazepina) si preparate pe baza de plante care contin Hypericum perforatum (sunatoare), cunoscuti inductori ai izoenzimei CYP3A4, poate sa scada eficacitatea exemestanului.

Exemestanul trebuie utilizat cu prudenta concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP3A4 si au un indice terapeutic ingust. Nu exista experienta clinica privind utilizarea concomitenta de exemestan si alte medicamente antineoplazice.

Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care contin estrogeni, deoarece acestea anuleaza actiunea farmacologica a exemestanului.

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la animale au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Ca urmare, exemestanul este contraindicat la gravide.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca exemestanul se elimina in laptele uman. Exemestan nu trebuie administrat la femeile care alapteaza.

Femei aflate in perimenopauza sau la varsta fertila

Medicul curant trebuie sa discute necesitatea utilizarii unor metode contraceptive adecvate la femeile care pot ramane gravide, incluzand femeile aflate in perimenopauza sau care au intrat recent in postmenopauza, pana cand statusul lor in ceea ce priveste postmenopauza este stabilit complet (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Condus auto
La utilizarea medicamentului au fost raportate moleseala, somnolenta, astenie si ameteli. Pacientele trebuie atentionate ca, daca apar aceste reactii adverse, capacitatea fizica si/sau intelectuala de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje le poate fi afectata.

Reactii adverse
Exemestanul a fost, in general, bine tolerat in toate studiile clinice efectuate cu exemestan in doza standard de 25 mg pe zi, iar reactiile adverse au fost, in general, usoare pana la moderate.

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar incipient carora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan dupa un tratament adjuvant initial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reactii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) si fatigabilitatea (16%).

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reactii adverse au fost bufeurile (14%) si greata (12%).

Majoritatea reactiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privarii de estrogeni (de exemplu bufeurile).

Reactiile adverse raportate in cadrul studiilor clinice si dupa punerea pe piata a medicamentului sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.

Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

(*)Include: artralgie si, mai putin frecvent, dureri la nivelul extremitatilor, osteoartrita, dorsalgii, artrita, mialgie si redoare articulara

(**)La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia si leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, in special la pacientele cu limfopenie preexistenta, a fost raportata scaderea ocazionala a numarului de limfocite; totusi, valorile medii ale numarului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ in timp si nu a fost observata cresterea corespunzatoare a incidentei infectiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate in cadrul studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient.

(†) Frecventa calculata dupa regula 3/X

Tabelul de mai jos prezinta frecventa evenimentelor adverse prespecificate si afectiunilor care au aparut in cadrul studiului IES (Intergroup Exemestane Study), efectuat la femei cu neoplasm mamar incipient, indiferent de relatia de cauzalitate, raportate la pacientele carora li s-a administrat medicatia din studiu si timp de pana la 30 zile de la intreruperea medicatiei din studiu.

In cadrul studiului IES, frecventa evenimentelor cardiace ischemice in bratele de tratament cu exemestan si tamoxifen a fost de 4,5% fata de 4,2%. Nu au fost observate diferente semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzand hipertensiune arteriala (9,9% fata de 8,4%), infarct miocardic (0,6% fata de 0,2%) si insuficienta cardiaca (1,1% fata de 0,7%).

In cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenta mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu tamoxifenul (3,7% comparativ cu 2,1%).

Intr-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar incipient cu risc scazut, tratate cu exemestan (N=73) sau carora li s-a administrat placebo (N=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scadere medie de aproximativ 7-9% a concentratiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o crestere de 1% in cazul placebo. A fost raportata, de asemenea, scaderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 in grupul de tratament cu exemestan comparativ cu 0-2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fractiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteina B si lipoproteina A) a fost foarte asemanator in cele doua grupuri de tratament. Semnificatia clinica a acestor rezultate nu este clara.

In cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecventa mai mare in grupul tratat cu exemestan comparativ cu tamoxifen (0,7% fata de mai mic de 0,1%). Majoritatea pacientilor cu ulcer gastric tratati cu exemestan au fost tratati concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si/sau au prezentat in antecedente ulcer gastric.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Sudiile clinice au fost efectuate cu doze unice de pana la 800 mg exemestan la voluntari sanatosi de sex feminin si doze de pana la 600 mg pe zi la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscuta doza unica de exemestan care poate determina aparitia de simptome care sa puna viata in pericol. La sobolani si caini, letalitatea a fost observata dupa o doza orala unica echivalenta cu de 2000 respectiv de 4000 de ori doza recomandata la om exprimata in mg/m2. Nu exista un antidot specific in caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Se recomanda masuri suportive generale, incluzand monitorizarea frecventa a semnelor vitale si supravegherea atenta a pacientei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti hormonali si substante inrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG06.

Mecanism de actiune

Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, inrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile in postmenopauza, estrogenii sunt produsi in principal in tesuturile periferice prin conversia androgenilor in estrogeni, sub actiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezinta un tratament eficace si selectiv al neoplasmului mamar hormono-dependent la femeile in postmenopauza. La femeile in postmenopauza, exemestanul administrat oral a scazut semnificativ concentratiile plasmatice de estrogen, incepand de la o doza de 5 mg, cu o supresie maxima (mai mare de 90%) la o doza de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate in postmenopauza, tratate cu o doza zilnica de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul intregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestanul nu prezinta activitate progestogenica sau estrogenica. In special la doze mari a fost observata o activitate androgenica slaba determinata, probabil, de 17-hidro derivat. In cadrul studiilor clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, masurata inainte sau dupa testul de provocare cu ACTH, demonstrand astfel selectivitatea sa fata de alte enzime implicate in sinteza hormonilor steroizi.

Ca urmare, nu sunt necesare tratamente de substitutie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observata o crestere usoara, independenta de doza, a concentratiilor plasmatice de LH si FSH, chiar si la doze mici: acest efect este, totusi, previzibil pentru aceasta clasa de medicamente si este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scaderii concentratiei de estrogen care stimuleaza secretia hipofizara de gonadotropine si la femeile in postmenopauza.

Eficacitate si siguranta clinica

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient

In cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb (IES), efectuat la 4724 paciente aflate in postmenopauza cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenti sau neoplasm mamar primar, pacientele fara semne de boala dupa 2 pana la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua in total 5 ani de tratament hormonal.

IES - perioada mediana de urmarire de 52 de luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o perioada mediana de urmarire de aproximativ 52 luni, rezultatele au aratat ca tratamentul secvential cu exemestan administrat dupa 2 pana la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea semnificativa clinica si statistica a supravietuirii fara semne de boala (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen. Analizele au aratat ca in perioada analizata a studiului, exemestanul a scazut riscul de recurenta a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015). Efectul benefic al exemestanului comparativ cu tamoxifenul in ceea ce priveste SFSB a fost aparent independent de prezenta metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioara.

De asemenea, exemestanul a scazut semnificativ riscul de aparitie a neoplasmului mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0,04158).

La toti pacientii inclusi in studiu a fost observata o tendinta de imbunatatire a supravietuirii generale in cazul exemestan (222 decese) comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank: p = 0,07362), reprezentand o scadere cu 15% a riscului de deces in favoarea exemestanului. O scadere semnificativa cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravietuirea generala 0,77; testul Wald chi patrat: p = 0,0069) a fost observata pentru exemestan comparativ cu tamoxifen atunci cand s-a efectuat ajustarea prespecificata pentru factorii de prognostic (adica prezenta receptorilor, prezenta metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioara, utilizarea tratamentului de substitutie hormonala si a bifosfonatilor).

Cele mai importante rezultate privind eficacitatea dupa o perioada de urmarire de 52 de luni, la toate pacientele (populatia in intentia de tratament) si la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenti sunt prezentate pe scurt in tabelul de mai jos:

* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenti;

a Supravietuirea fara semne de boala se defineste ca prima aparitie a recurentei locale sau la distanta, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauza;

b Supravietuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineste ca prima aparitie a recurentei locale sau la distanta, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;

c Supravietuirea fara aparitia recurentei la distanta se defineste ca prima aparitie a recurentei la distanta sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravietuirea generala se defineste ca deces de orice cauza.

In analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni prezenti sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravietuirea generala a fost 0,83 (testul log- rank: p=0,04250), reprezentand o scadere semnificativa clinic si statistic de 17% a riscului de deces.

Rezultatele substudiului IES privind efectele osoase au demonstrat ca femeile tratate cu exemestan dupa 2 pana la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scaderea moderata a densitatii minerale osoase. In intregul studiu, incidenta fracturilor care au aparut in timpul tratamentului, evaluata in cursul celor 30 de luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu pacientele tratate cu tamoxifen (4,5%, respectiv 3,3%, p=0,038).

Rezultatele substudiului IES privind efectele la nivelul endometrului au aratat ca, dupa 2 ani de tratament, s-a inregistrat o reducere mediana cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu absenta unei diferente notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Ingrosarea endometrului, raportata la inceputul studiului, a revenit la valorile normale (mai mic de 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.

IES - perioada mediana de urmarire de 87 de luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o monitorizare mediana de aproximativ 87 luni, rezultatele au demonstrat ca tratamentul secvential cu exemestan dupa 2 sau 3 ani de terapie adjuvanta cu tamoxifen a fost asociat cu o imbunatatire clinica si statistica a supravietuirii fara semne de boala (SFB), fata de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat ca, in perioada de studiu monitorizata, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenta a cancerului mamar cu 16% comparativ c u tamoxifen (rata de risc 0,84; p=0,002).

In general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen in ceea ce priveste SFB sunt aparent independente de invazia ganglionilor, chimioterapia anterioara sau terapia hormonala. Semnificatia statistica nu s-a mentinut in cateva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor.

Acestea demonstreaza o tendinta favorabila tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadati sau cu chimioterapie CMF efectuata anterior. La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu alta chimioterapie, precum si la cele la care nu se cunoaste daca au efectuat terapie hormonala anterioara, s-a observat o tendinta favorabila a tratamentului cu tamoxifen.

In plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravietuire fara neoplasm mamar (rata de risc 0,82, p=0,00263) si supravietuirea la distanta fara recurente (rata de risc 0,85, p = 0,02425).

De asemenea, exemestan a redus riscul aparitiei neoplasmului mamar contralateral, desi efectul nu a mai fost semnificativ statistic in perioada monitorizata de acest studiu (rata de risc 0,74; p=0, 12983). In intreaga populatie de studiu, a fost observata o tendinta de imbunatatire a supravietuirii globale pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89 (testul logrank: p = 0,08972), reprezentand o reducere cu 11% a riscului de deces in favoarea exemestanului. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificati (adica existenta receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvanta, utilizarea HRT si utilizarea bifosfonatilor), a fost observata o reducere semnificativa statistic cu 18% a riscului de deces (rata de risc pentru supravietuirea globala 0,82; testul Wald chi patrat: p = 0,0082), in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu tamoxifen la intreaga populatie de studiu.

In analiza suplimentara a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globala neajustata a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentand o reducere semnificativa clinic si statistic cu 14% a riscului de deces.

Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul ca tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani dupa un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a marit gradul de demineralizare osoasa in timpul tratamentului (% mediu de modificare fata de referinta a densitatii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloana vertebrala], -2,96 [sold] in cazul exemestan si -1,29 [coloana vertebrala], -2,02 [sold], pentru tamoxifen). Totusi, la 24 de luni dupa perioada de tratament, diferentele modificarii densitatii osoase fata de referinta au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen inregistrand o scadere putin mai mare a DO la toate nivelurile. (% mediu de modificare fata de referinta a densitatii osoase la 24 de luni dupa tratament -2,17 [coloana vertebrala], -3,06 [sold] pentru exemestan si -3,44 [coloana vertebrala], -4,15 [sold] pentru tamoxifen).

Toate fracturile raportate in timpul tratamentului si in perioada de monitorizare au fost semnificativ mai multe in grupul pacientelor tratate cu exemestan in comparatie cu grupul cu tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numarul de fracturi cauzate de osteoporoza nu a fost diferit.

IES - perioada de urmarire finala de 119 luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o perioada mediana de urmarire de aproximativ 119 luni, rezultatele au aratat ca tratamentul secvential cu exemestan administrat dupa 2 pana la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea semnificativa clinica si statistica a supravietuirii fara semne de boala (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen. Analizele au aratat ca in perioada analizata a studiului, exemestanul a scazut riscul de recurenta a neoplasmului mamar cu 14% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,86, p = 0,00393). Efectul benefic al exemestanului comparativ cu tamoxifenul in ceea ce priveste SFSB a fost aparent independent de prezenta metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioara.

In plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravietuire fara neoplasm mamar (risc relativ 0,83, p mai mic de 0,00152), si supravietuirea la distanta fara recurente (risc relativ 0,86, p = 0,02213). De asemenea, exemestanul a scazut semnificativ riscul de aparitie a neoplasmului mamar contralateral desi efectul nu a mai fost semnificativ statistic in perioada monitorizata de acest studiu (risc relativ 0,75, p = 0,10707).

In intreaga populatie de studiu, supravietuirea globala nu a fost statistic diferita pentru cele doua grupe, cu 467 decese (19,9%) aparute in grupul de studiu cu exemestan si 510 decese (21,5%) in grupul de studiu cu tamoxifen (risc relativ 0,91, p = 0,15737, cu valori neajustate pentru teste multiple). Pentru subsetul de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globala neajustata a fost de 0,89 (testul log-rank: p = 0,07881) in grupul de studiu cu exemestan, comparativ cu grupul de studiu cu tamoxifen.

In intreaga populatie de studiu, a fost observata o reducere semnificativa statistic cu 14% a riscului de deces (risc relativ pentru supravietuirea globala 0,86; testul Wald chi patrat: p = 0,0257) in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu tamoxifen atunci cand s-a efectuat ajustarea prespecificata pentru factorii de prognostic (adica prezenta receptorilor, prezenta metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioara, utilizarea tratamentului de substitutie hormonala si a bifosfonatilor).

A fost observata o incidenta mai mica a altor cancere primare (non-mamare) la pacientele in tratament cu exemestan, comparativ cu pacientele tratate numai cu tamoxifen (9,9%, respectiv 12,4%).

In studiul principal, cu o perioada de urmarire finala de 119 luni pentru toti pacientii participanti (0 - 163,94) si durata mediana a tratamentului cu exemestan de 30 luni (0 - 40,41), incidenta fracturilor osoase a fost raportata la 169 pacienti (7,3% ) din grupul de tratament cu exemestan, comparativ cu 122 pacienti (5,2%) din grupul de tratament cu tamoxifen (p = 0,004).

Tratamentul neoplasmului mamar avansat

In cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de catre experti alesi de sponsor, administrarea de exemestan in doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativa statistic a supravietuirii, a timpului pana la progresie a tumorii (TPT), a timpului pana la esecul tratamentului (TET) in comparatie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar avansat care a progresat dupa sau in cursul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca tratament adjuvant, fie ca tratament de prima linie pentru neoplasmul avansat.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de medicament absorbit la nivelul tractului gastrointestinal dupa administrarea dozei este mare.

Biodisponibilitatea absoluta la om nu este cunoscuta, desi se anticipeaza sa fie limitata de metabolizarea in cantitate mare la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absoluta de 5% la sobolan si caine. Dupa administrarea unei doze unice de 25 mg concentratia plasmatica maxima de 18 ng/ml este atinsa dupa 2 ore de la administrare. Administrarea concomitenta cu alimente creste biodisponibilitatea cu 40%.

Distributie

Volumul de distributie al exemestanului, necorectat in functie de biodisponibilitatea dupa administrarea orala, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniara iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% si nu este dependenta de concentratie. Exemestanul si metabolitii sai nu se leaga de hematii.

Exemestanul nu se acumuleaza intr-un mod neasteptat, dupa doze repetate.

Metabolizare si eliminare

Exemestanul este metabolizat prin oxidarea gruparii metilen din pozitia 6 de catre izoenzima CYP 3A4 si/sau reducerea gruparii 17-ceto de catre aldocetoreductaza, urmata de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/ora, necorectat in functie de biodisponibilitatea dupa administrarea orala.

Metabolitii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mica decat in cazul medicamentului nemetabolizat.

Cantitatea de medicament excretat nemodificat in urina este mai mica de 1% din doza administrata. In urina si materiile fecale s-au eliminat, in decurs de o saptamana, proportii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14C.

Grupe speciale de pacienti

Varsta

Nu au fost observate corelatii semnificative intre expunerea sistemica la exemestan si varsta subiectilor.

Insuficienta renala

La pacientele cu insuficienta renala severa (Clcr mai mic de 30 ml/min), expunerea sistemica la exemestan a fost de doua ori mai mare comparativ cu voluntarele sanatoase.

Datorita profilului de siguranta al exemestanului, nu este necesara ajustarea dozei.

Insuficienta hepatica

La pacientele cu insuficienta hepatica moderata sau severa, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare comparativ cu voluntarele sanatoase. Datorita profilului de siguranta al exemestanului, nu este necesara ajustarea dozei.

Date preclinice de siguranta
Studii toxicologice

Datele obtinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la sobolan si caine au fost, in general, atribuite activitatii farmacologice a exemestanului, si au constat in efecte asupra organelor de reproducere si a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului si sistemului nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari fata de expunerea observata la om, fapt ce indica relevanta scazuta pentru practica clinica.

Mutagenitate

Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate in cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de sobolan sau in cadrul testului micronucleilor la soarece. Desi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen in cadrul a doua studii in vivo.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere

Exemestanul a determinat efecte toxice asupra embrionilor de sobolan si iepure la valori ale expunerii sistemice similare celor obtinute la om la doze de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.

Carcinogenitate

In cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la femelele de sobolan, nu au fost observate tumori induse de tratament. La sobolanii masculi, studiul a fost intrerupt in saptamana 92, din cauza deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. In cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la soareci, a fost observata cresterea incidentei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la dozele intermediare si mari de medicament (150 si 450 mg/kg pe zi). Aceste modificari sunt considerate ca fiind in relatie cu inductia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la soarece, dar nu si in cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de soarece a fost observata cresterea incidentei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg pe zi). Aceasta modificare este considerata ca avand specificitate de specie si sex si a aparut la o doza care determina o expunere de 63 de ori mai mare decat expunerea care apare la om consecutiv administrarii de doze terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu exemestan la om.