Esmeron 10 mg/ml solutie injectabila, 10 flacoane, Organon

Indicatii

Esmeron este indicat la adulti si copii si adolescenti (de la nou-nascuti la termen la adolescenti [de la 0 la mai putin de 18 ani]) ca adjuvant in anestezia generala, pentru a facilita intubatia traheala, in timpul inductiei de rutina si a fazei de inductie si pentru a asigura relaxarea musculaturii scheletice in timpul interventiilor chirurgicale. La adulti Esmeron este, de asemenea, indicat pentru a facilita intubatia traheala in timpul fazei de inductie rapida si ca adjuvant in terapia intensiva (ATI), pentru a facilita intubatia traheala si ventilatia mecanica.

Dozaj

Doze

Similar altor medicamente blocante neuromusculare, Esmeron trebuie administrat doar de sau sub supravegherea unor medici specialisti cu experienta, care sunt familiarizati cu actiunea si utilizarea acestor medicamente.

Similar altor medicamente blocante neuromusculare, dozele de Esmeron trebuie individualizate, pentru fiecare pacient in parte. Pentru determinarea dozei trebuie sa se tina cont de: metoda de anestezie si durata prevazuta pentru interventia chirurgicala, metoda de sedare si durata prevazuta pentru ventilatia mecanica, interactiunile posibile cu alte medicamente administrate concomitent, precum si de starea pacientului.

Este recomandata utilizarea unei tehnici adecvate de monitorizare neuromusculara pentru a evalua gradul de bloc neuromuscular si disparitia efectului relaxant.

Anestezicele inhalatorii potenteaza efectele blocante neuromusculare ale Esmeron. Aceasta potentare devine semnificativa clinic in cursul anesteziei, atunci cand anestezicele volatile ating concentratia tisulara necesara pentru aceasta interactiune. Ca urmare, este necesara ajustarea dozelor de Esmeron, prin administrarea unor doze de intretinere mai mici, la intervale de timp mai mari sau diminuand viteza de perfuzare a Esmeron in timpul interventiilor chirurgicale prelungite (cu durata de peste o ora) in cadrul carora se utilizeaza anestezie inhalatorie (vezi pct. 4.5).

Riscul erorilor de medicatie:

Administrarea accidentala a medicamentelor blocante neuromusculare poate avea ca rezultat evenimente adverse grave, inclusiv rezultate letale. Pastrati flaconul de Esmeron cu dopul si capsa intacte, astfel incat sa se reduca la minim posibilitatea selectarii medicamentului gresit (vezi pct. 4.4).

La pacientii adulti, in interventiile chirurgicale de scurta durata pana la interventiile de lunga durata si pentru utilizarea in terapia intensiva pot fi utilizate urmatoarele recomandari de doze ca ghiduri terapeutice pentru intubatie traheala si relaxare musculara.

Proceduri chirurgicale
Intubatie traheala

Doza standard pentru intubatie in timpul unei anestezii de rutina este de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg, dupa administrarea careia, in majoritatea cazurilor, conditiile corespunzatoare de intubatie sunt asigurate in aproximativ 60 de secunde. Pentru facilitarea intubatiei traheale in cadrul fazei de inductie rapida a anesteziei se recomanda administrarea unei doze de 1 mg bromura de rocuroniu/kg, care va asigura, in majoritatea cazurilor, conditii corespunzatoare de intubatie in maximum 60 de secunde. Daca in cadrul fazei de inductie rapida a anesteziei se va administra o doza de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg, se recomanda efectuarea intubarii la 90 secunde dupa administrare.

In ceea ce priveste utilizarea bromurii de rocuroniu in timpul fazei de inductie rapida a anesteziei pentru operatia cezariana, informatiile sunt prezentate la pct. 4.6.

Doze mari

Daca exista motive pentru alegerea de doze mai mari la anumiti pacienti, utilizarea de doze initiale de pana la 2 mg bromura de rocuroniu/kg administrate in timpul interventiilor chirurgicale nu a fost asociata cu reactii adverse cardiovasculare. Utilizarea acestor doze mari de bromura de rocuroniu a scazut timpul de instalare si a crescut durata de actiune (vezi pct. 5.1).

Doze de intretinere

Doza de intretinere recomandata este de 0,15 mg bromura de rocuroniu/kg; in cazul anesteziei inhalatorii prelungite este recomandat sa se reduca doza de bromura de rocuroniu la 0,075-0,1 mg/kg. Este de preferat ca aceste doze de intretinere sa se administreze atunci cand amplitudinea raspunsului muscular la stimularea unica a revenit la 25% din cea a stimularii unice de control sau cand sunt prezente 2-3 raspunsuri la un grup de patru stimulari.

Perfuzia continua

Daca bromura de rocuroniu este administrata in perfuzie continua, se recomanda administrarea unei doze de incarcare de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg, iar cand blocul neuromuscular incepe sa diminue, sa se initieze administrarea in perfuzie. Viteza de perfuzare trebuie ajustata astfel incat sa se mentina o amplitudine a raspunsului la stimulare unica de 10% din cea a stimularii unice de control sau sa fie prezente 1-2 raspunsuri la un grup de patru stimulari. La adultii la care s-a utilizat anestezie intravenoasa, viteza de perfuzare necesara pentru a mentine blocul neuromuscular la aceste valori variaza intre 0,3-0,6 mg/kg si ora, iar la cei la care s-a efectuat anestezie inhalatorie viteza de perfuzare variaza intre 0,3-0,4 mg/kg si ora. Datorita variabilitatii dozelor necesare de la un pacient la altul, precum si in functie de metoda de anestezie utilizata, este recomandata monitorizarea continua a blocului neuromuscular.

Copii si adolescenti

La nou-nascuti (0-27 zile), sugari (28 zile-2 luni), copii mici (3-23 luni), copii (2-11 ani) si adolescenti (12-17 ani), dozele recomandate pentru intubatie in anestezia de rutina si dozele de intretinere sunt similare cu cele recomandate la adulti.

Cu toate acestea, perioada de actiune a dozei unice de intubare va fi mai mare la nou-nascuti si sugari decat la copii (vezi pct. 5.1).

In cazul administrarii sub forma de perfuzie continua la copii si adolescenti, viteza de perfuzare, cu exceptia copiilor (2–11 ani), este aceeasi ca la adulti. La copii cu varsta cuprinsa intre 2–11 ani pot fi necesare viteze mai mari de perfuzare. Astfel, la copii (2-11ani) sunt recomandate aceleasi viteze de perfuzare initiale ca si la adulti, dar dozele trebuie ajustate in timpul procedurii pentru mentinerea amplitudinii raspunsului muscular la stimularea unica la 10% din cea a stimularii unice de control sau mentinerea a 1-2 raspunsuri la un grup de patru stimulari.

Experienta cu bromura de rocuroniu in timpul fazei de inductie rapida a anesteziei la copii si adolescenti este limitata. Ca urmare, bromura de rocuroniu nu este recomandata pentru facilitarea conditiilor de intubare traheala in timpul fazei de inductie rapida a anesteziei la aceste grupe de varsta.

Varstnici, pacienti cu boli hepatice si/sau ale cailor biliare si/sau insuficienta renala

Doza standard pentru intubatie in cazul varstnicilor si pacientilor cu boli hepatice si/sau ale cailor biliare si/sau insuficienta renala in timpul unei anestezii de rutina este de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg. In cadrul fazei de inductie rapida a anesteziei, la pacientii la care se asteapta o actiune prelungita, trebuie avuta in vedere o doza de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg. Independent de tehnica de anestezie utilizata, doza de intretinere recomandata pentru acesti pacienti este de 0,075-0,1 mg bromura de rocuroniu/kg, iar viteza de perfuzare recomandata este de 0,3-0,4 mg/kg si ora (vezi Perfuzia continua). (Vezi de asemenea pct. 4.4).

Pacientii supraponderali si obezi

Atunci cand se utilizeaza la pacientii supraponderali sau obezi (pacienti cu o greutate cu 30% sau mai mult peste greutatea ideala) dozele trebuie reduse luand in considerare greutatea ideala.

Proceduri de terapie intensiva
Intubatie traheala

Pentru intubatia traheala se vor administra aceleasi doze descrise anterior pentru interventiile chirurgicale.

Doza de intretinere

Este recomandata administrarea initiala a unei doze de incarcare de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg, urmata de administrarea in perfuzie continua, atunci cand amplitudinea raspunsului la stimulare unica atinge 10% din cea a stimularii unice de control sau sunt prezente 1-2 raspunsuri la un grup de patru stimulari. Intotdeauna dozele trebuie ajustate in mod individual, pentru fiecare pacient in parte. La adulti, viteza de perfuzare initiala recomandata in vederea mentinerii unui bloc neuromuscular de

80-90% (1-2 raspunsuri la un grup de patru stimulari) este de 0,3-0,6 mg/kg si ora, in timpul primei ore de administrare, scazand apoi in urmatoarele 6-12 ore, in functie de raspunsul fiecarui pacient. Ca urmare, dozele individuale necesare raman relativ constante.

Studiile clinice controlate au evidentiat o mare variabilitate a vitezelor de perfuzare orare, cu o medie a debitului orar al perfuziei cuprinsa intre 0,2-0,5 mg/kg si ora, aceasta depinzand de natura si gradul insuficientei de organ(e), de medicamentele administrate concomitent si de caracteristicile individuale ale pacientului. Pentru asigurarea controlului individual optim al pacientului, este obligatorie monitorizarea transmisiei neuromusculare. A fost investigata administrarea pe o perioada de pana la 7 zile.

Grupe speciale de pacienti

Esmeron nu este recomandat pentru facilitarea ventilatiei mecanice in terapia intensiva la copii, adolescenti si varstnici, datorita lipsei de date cu privire la eficacitate si siguranta.

Mod de administrare

Esmeron se administreaza intravenos, in bolus sau in perfuzie continua (vezi pct. 6.6).

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa, la ionul de brom sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari

Administrarea si monitorizarea corespunzatoare

Deoarece Esmeron produce paralizia musculaturii respiratorii, este obligatorie ventilatia asistata a pacientilor carora li s-a administrat acest medicament, pana la restabilirea respiratiei spontane eficiente. Ca in cazul tuturor celorlalte medicamente blocante neuromusculare, este importanta anticiparea dificultatilor de intubare, mai ales cand aceste medicamente sunt utilizate in cadrul fazei de inductie rapida a anesteziei. In cazul dificultatilor aparute la intubare, care determina o necesitate clinica de reversie imediata a blocajului neuromuscular indus de rocuroniu, trebuie luata in considerare utilizarea sugammadex.

Bloc neuromuscular rezidual

Similar celorlalte medicamente blocante neuromusculare, pentru Esmeron a fost raportat bloc neuromuscular rezidual. Pentru a se preveni complicatiile care rezulta din blocul neuromuscular rezidual, extubarea este recomandata numai atunci cand pacientul s-a recuperat suficient din blocul neuromuscular. Pacientii varstnici (cu varsta de 65 ani sau peste) pot prezenta un risc crescut pentru bloc neuromuscular rezidual. De asemenea, trebuie luati in considerare alti factori care pot favoriza blocul neuromuscular rezidual, dupa extubare, in faza post-operatorie (cum sunt interactiuni medicamentoase sau starea clinica a pacientului). Daca nu sunt administrate ca parte a procedurii standard, trebuie luata in considerare utilizarea sugammadex sau a unui alt medicament antagonist, in special la acele cazuri unde este mai probabil sa apara blocul neuromuscular rezidual.

Anafilaxie

Dupa administrarea medicamentelor blocante neuromusculare pot sa apara reactii anafilactice. Trebuie luate intotdeauna masuri pentru tratamentul unor astfel de reactii. Trebuie luate precautii speciale, mai ales in cazul existentei unor antecedente de reactii anafilactice la administrarea de medicamente blocante neuromusculare, deoarece au fost raportate cazuri de alergie incrucisata.

Utilizarea pe o perioada indelungata in unitatile de terapie intensiva

In general, ca urmare a utilizarii de medicamente blocante neuromusculare pe o perioada indelungata, in unitatile de terapie intensiva, s-a observat paralizie si/sau slabiciune musculara prelungita. Pentru a inlatura posibilitatea prelungirii blocului neuromuscular si/sau supradozajul este obligatorie monitorizarea transmisiei neuromusculare pe intreaga perioada de utilizare a medicamentelor blocante neuromusculare. In plus, pacientului trebuie sa i se administreze analgezice si sedative adecvate. Mai mult decat atat, dozele medicamentelor blocante neuromusculare trebuie stabilite treptat, in functie de reactivitatea fiecarui pacient si trebuie administrate de sau sub supravegherea medicului specialist, familiarizat cu efectele acestor medicamente si cu tehnicile de monitorizare a functiei neuromusculare.

De regula, in unitatile de terapie intensiva, dupa utilizarea pe o perioada indelungata a altor medicamente blocante neuromusculare non-depolarizante in asociere cu corticoterapie a fost raportata miopatie. Astfel, la pacientii la care se administreaza concomitent medicamente blocante neuromusculare si corticosteroizi, perioada de utilizare a blocantelor neuromusculare trebuie limitata cat de mult este posibil.

Utilizarea concomitenta cu suxametoniu

Daca pentru intubare este utilizat suxametoniu, administrarea de Esmeron trebuie amanata pana cand pacientul s-a recuperat clinic din blocul neuromuscular indus de suxametoniu.

Hipertermie maligna

Deoarece bromura de rocuroniu este utilizata intotdeauna in asociere cu alte medicamente si din cauza riscului de hipertermie maligna in timpul anesteziei, chiar si in absenta factorilor declansatori cunoscuti, medicii trebuie sa fie constienti de simptomele precoce ale acesteia, de confirmarea diagnosticului si de tratamentul hipertermiei maligne inainte de initierea anesteziei. Studiile la animale au aratat ca bromura de rocuroniu nu este un factor declansator al hipertermiei maligne. In experienta dupa punerea pe piata au fost observate cazuri rare de hipertermie maligna la administrarea de Esmeron; cu toate acestea, asocierea cauzala nu a fost demonstrata.

Risc de deces ca urmare a erorilor de medicatie

Administrarea de Esmeron determina paralizie, care poate conduce la stop respirator si deces, o evolutie care poate aparea mai frecvent la un pacient caruia medicamentul nu ii este destinat.

Confirmati selectarea adecvata a medicamentului dorit si evitati confuzia cu alte solutii injectabile administrate in terapia intensiva si in alte conditii clinice. Daca un alt furnizor de asistenta medicala administreaza medicamentul, asigurati-va ca doza dorita este etichetata si comunicata in mod clar.

Urmatoarele situatii pot influenta proprietatile farmacocinetice si/sau farmacodinamice ale Esmeron:
Boli hepatice si/sau ale cailor biliare si insuficienta renala

Deoarece rocuroniul este excretat in urina si bila, acesta trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu boli hepatice si/sau ale cailor biliare semnificative clinic, precum si la cei cu insuficienta renala. La acesti pacienti, s-a observat o prelungire a perioadei de actiune la administrarea unei doze de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg.

Prelungirea timpului de persistenta in circulatie

Afectiunile asociate cu prelungirea timpului de persistenta in circulatie, cum sunt bolile cardiovasculare, varsta inaintata si bolile insotite de edeme, care determina cresterea volumului de distributie, pot contribui la intarzierea instalarii actiunii. De asemenea, durata de actiune poate fi prelungita si de un clearance plasmatic redus.

Boli neuromusculare

Ca si in cazul altor medicamente blocante neuromusculare, Esmeron trebuie utilizat cu deosebita precautie la pacientii cu o boala neuromusculara sau cu antecedente de poliomielita, deoarece in aceste cazuri raspunsul la blocantele neuromusculare poate fi considerabil modificat. Importanta si tipul acestor modificari pot varia foarte mult. La pacientii cu miastenia gravis sau cu sindrom miastenic (Eaton-Lambert), administrarea unor doze mici de Esmeron poate avea efecte marcate, fiind necesara stabilirea treptata a dozei, in functie de raspuns.

Hipotermie

In cursul interventiilor chirurgicale efectuate in conditii de hipotermie, efectul de bloc neuromuscular indus de Esmeron este mai intens si prelungit.

Obezitate

Ca si in cazul altor medicamente blocante neuromusculare, utilizarea Esmeron la pacientii obezi poate avea ca efect prelungirea duratei de actiune si o recuperare intarziata a functiilor, in cazul in care dozele administrate sunt calculate in functie de greutatea reala.

Arsuri

Este cunoscut faptul ca pacientii cu arsuri pot prezenta rezistenta la actiunea medicamentelor blocante neuromusculare non-depolarizante. Se recomanda stabilirea treptata a dozei, in functie de raspuns.

Situatii care pot potenta efectul Esmeron

Situatiile care pot potenta efectul Esmeron sunt hipokaliemia (de exemplu dupa varsaturi severe, diaree sau tratament cu diuretice), hipermagneziemia, hipocalcemia (dupa transfuzii masive), hipoproteinemia, deshidratarea, acidoza, hipercapnia, casexia.

Ca urmare, dezechilibrele electrolitice severe, modificarile pH-ului sanguin sau deshidratarea trebuie corectate, atunci cand este posibil.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni

S-a demostrat ca urmatoarele medicamente influenteaza intensitatea si/sau perioada de actiune a medicamentelor blocante neuromusculare non-depolarizante.

Efectele altor medicamente asupra Esmeron

Potentarea efectului:

• Anestezice halogenate volatile potenteaza blocul neuromuscular determinat de Esmeron. Efectul devine vizibil doar in cazul administrarii dozelor de mentinere (vezi pct. 4.2). Antagonizarea blocului cu inhibitori de acetilcolinesteraza poate fi, de asemenea, inhibata.
• Dupa intubare cu suxametoniu (vezi pct. 4.4).
• Utilizare concomitenta in terapia intensiva, pe o perioada lunga, de corticosteroizi si Esmeron poate determina prelungirea duratei blocului neuromuscular sau miopatie (vezi pct. 4.4 si 4.8).
• Alte medicamente:

1. Antibiotice: aminoglicozide, lincosamide, antibiotice polipeptidice, acilaminopeniciline.
2. Diuretice, chinidina si izomerul sau chinina, saruri de magneziu, blocante ale canalelor de calciu, saruri de litiu, anestezice locale (lidocaina administrata i.v., bupivacaina administrata epidural) si administrare acuta de fenitoina sau betablocante.
3. Recurarizarea a fost raportata dupa administrarea postoperatorie de: aminoglicozide, lincosamide, antibiotice polipeptidice, acilaminopeniciline, chinidina, chinina, saruri de magneziu (vezi pct. 4.4).
4. Diminuarea efectului:

• Administrare anterioara cronica de fenitoina sau carbamazepina;
• Inhibitori de proteaza (gabexate, ulinastatin).

Efect variabil:

• Administrarea de alte medicamente blocante neuromusculare non-depolarizante in asociere cu Esmeron poate produce o atenuare sau potentare a blocului neuromuscular, in functie de ordinea de administrare si de tipul blocantului neuromuscular utilizat.
• Suxametoniu administrat dupa utilizarea de Esmeron poate produce o atenuare sau potentare a efectului de bloc neuromuscular indus de Esmeron.

Efectul Esmeron asupra altor medicamente

Asocierea de Esmeron cu lidocaina poate determina o instalare mai rapida a actiunii lidocainei. Copii si adolescenti

Nu au fost efectuate studii specifice de interactiune. La copii si adolescenti trebuie luate in considerare interactiunile mentionate mai sus pentru adulti si atentionarile speciale si precautiile privind utilizarea (vezi pct. 4.4 ).

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la expunerea la bromura de rocuroniu in timpul sarcinii. Studiile la animale nu indica efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale. Sunt necesare masuri de precautie atunci cand se recomanda utilizarea de Esmeron la gravide.

Operatia cezariana

In cazul operatiilor cezariene, Esmeron poate fi utilizat in cadrul secventei rapide de inducere a anesteziei, cu conditia ca eventualele dificultati de intubare sa fie anticipate si sa fie administrata o doza suficienta de anestezic sau dupa ce a fost facilitata intubatia, prin administrarea de suxametoniu. Utilizarea unei doze de 0,6 mg/kg Esmeron s-a dovedit a fi sigura la gravidele la care se efectueaza o interventie cezariana. Esmeron nu modifica scorul Apgar, tonusul muscular fetal si nici adaptarea cardiorespiratorie.

Prin recoltarea de sange din cordonul ombilical s-a demonstrat ca traversarea barierei placentare de catre bromura de rocuroniu este limitata, iar aceasta nu duce la aparitia de reactii adverse evidente clinic la nou-nascut.

Nota 1: dozele de 1 mg/kg au fost investigate in timpul fazei de inductie rapida a anesteziei, dar nu si in cazul operatiilor cezariene. Astfel, la aceasta grupa speciala de pacienti este recomandata numai doza de 0,6 mg/kg.

Nota 2: la gravidele carora li s-au administrat saruri de magneziu pentru toxemia gravidica, revenirea din blocul neuromuscular indus de medicamentele blocante neuromusculare poate fi incetinita sau necorespunzatoare, deoarece sarurile de magneziu potenteaza blocul neuromuscular. Ca urmare, la aceste paciente doza de Esmeron trebuie redusa si stabilita treptat, in functie de evolutia raspunsului la stimulare.

Alaptarea

Nu se stie daca bromura de rocuroniu este excretata in laptele matern uman. Studii la animale au evidentiat cantitati neglijabile de bromura de rocuroniu in laptele matern.

La om, nu exista date cu privire la utilizarea Esmeron in timpul alaptarii. Ca urmare, Esmeron va fi administrat femeilor care alapteaza doar atunci cand medicul specialist apreciaza ca beneficiul terapeutic depaseste riscul pentru sugar. Dupa administrarea unei singure doze, se recomanda sa se intrerupa urmatoarea alaptare pe perioada reprezentata de 5 ori timpul de injumatatire prin eliminare pentru bromura de rocuroniu, adica timp de aproximativ 6 ore.

Condus auto

Deoarece Esmeron este utilizat ca adjuvant pentru anestezie generala, trebuie luate precautiile uzuale dupa o anestezie generala, pentru pacientii care sunt externati si ajung in ambulator.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse care apar cel mai frecvent includ durere/reactie la locul administrarii, modificari ale functiilor vitale si bloc neuromuscular prelungit. Reactiile adverse grave cel mai frecvent raportate in timpul supravegherii dupa punerea pe piata sunt reactii anafilactice si anafilactoide si simptomele asociate. Vezi, de asemenea, explicatiile din tabelul urmator.

Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

MedDRA versiunea 8.1

a frecventele sunt estimari derivate din raportarile din supravegherea dupa punerea pe piata si din date din literatura generala. b datele din raportarile din supravegherea dupa punerea pe piata nu pot da o incidenta exacta. Ca urmare, frecventa raportarilor a fost impartita in trei categorii si nu in cinci.

c dupa utilizare pe termen lung, in terapie intensiva.

Reactii anafilactice

Desi foarte rare, au fost raportate reactii anafilactice severe la administrarea de medicamente blocante neuromusculare, incluzand Esmeron. Reactiile anafilactice/anafilactoide sunt: bronhospasm, tulburari cardiovasculare (de exemplu hipotensiune arteriala, tahicardie, colaps circulator - soc) si tulburari cutanate (de exemplu angioedem, urticarie). Aceste reactii au dus, in unele cazuri, la deces. Din cauza posibilei severitati a acestor reactii adverse, trebuie avut intotdeauna in vedere faptul ca ele pot sa apara si sa se ia toate masurile de precautie necesare.

Deoarece se cunoaste faptul ca blocantele neuromusculare pot induce eliberarea de histamina atat la nivel local cat si sistemic, atunci cand se administreaza aceste medicamente trebuie avuta in vedere posibila aparitie a pruritului si a reactiilor eritematoase la locul administrarii si/sau a reactiilor histaminergice (anafilactoide) sistemice (vezi si paragraful reactii anafilactice de mai sus).

In studiile clinice, dupa administrarea rapida a unei doze de 0,3-0,9 mg bromura de rocuroniu/kg in bolus, s-a observat o crestere usoara a concentratiei plasmatice a histaminei.

Bloc neuromuscular prelungit

Cea mai frecventa reactie adversa a clasei blocantelor neuromusculare non-depolarizante consta in prelungirea actiunii farmacologice peste perioada de timp necesara. Aceasta poate sa varieze de la o slabiciune a musculaturii scheletice pana la o paralizie profunda si prelungita a acesteia, care poate avea ca rezultat insuficienta respiratorie sau apnee.

Miopatie

Miopatia a fost raportata dupa utilizarea diferitelor medicamente blocante neuromusculare in asociere cu corticosteroizi, in terapia intensiva (vezi pct. 4.4).

Reactii la nivelul locului de administrare

In timpul fazei de inductie rapida a anesteziei au fost raportate dureri la nivelul locului de administrare, mai ales in cazul in care pacientul nu si-a pierdut complet constienta si mai ales atunci cand s-a utilizat propofol pentru inducerea anesteziei. In studiile clinice, durerea la nivelul locului de administrare a fost observata la 16% dintre pacienti in timpul fazei de inductie rapida a anesteziei cu propofol si la mai putin de 0,5% dintre pacienti in timpul fazei de inductie rapida a anesteziei cu fentanil si tiopental.

Copii si adolescenti

O meta-analiza a 11 studii clinice efectuate la copii si adolescenti (n=704) cu bromura de rocuroniu (doze de pana la 1 mg/kg) a aratat ca tahicardia a fost identificata ca reactie adversa cu o frecventa de 1,4%.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj

In eventualitatea unui supradozaj si a blocului neuromuscular prelungit, pacientul trebuie sa fie in continuare ventilat mecanic si sedat. In aceasta situatie, exista doua optiuni pentru reversia blocajului neuromuscular:

( 1 ) Se poate utiliza sugammadex pentru reversia blocului neuromuscular intens (profund) si a celui de profunzime. Doza de sugammadex administrata va depinde de nivelul blocului neuromuscular.

( 2 ) Dupa inceperea recuperarii spontane, trebuie administrat, in doze adecvate, un inhibitor de acetilcolinesteraza (de exemplu neostigmina, edrofoniu, piridostigmina). Atunci cand prin administrarea inhibitorului de acetilcolinesteraza nu se reuseste indepartarea efectelor blocante neuromusculare ale Esmeron, trebuie mentinuta ventilatia asistata pana la restabilirea respiratiei spontane eficiente. Administrarea de doze repetate de inhibitori de acetilcolinesteraza poate fi periculoasa.

In studiile la animale, in cadrul carora s-au administrat doze cumulate de pana la 750 x DE90 (135 mg bromura de rocuroniu/kg), nu s-a observat deprimare severa a functiei cardiovasculare, care poate evolua pana la stop cardiac.

Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: sistemul musculo-scheletic, relaxante musculare, miorelaxante periferice, alti compusi cuaternari de amoniu, codul ATC: M03AC09

Mecanism de actiune

Esmeron (bromura de rocuroniu) este un blocant neuromuscular non-depolarizant cu debut precoce de instalare a actiunii si durata de actiune intermediara, care poseda toate caracteristicile farmacologice specifice ale clasei terapeutice din care face parte (curarizante). Actioneaza prin competitie, la nivelul receptorilor colinergici nicotinici de la nivelul placii motorii. Aceasta actiune este antagonizata de inhibitori acetilcolinesterazici cum sunt: neostigmina, edrofoniul si piridostigmina.

Efecte farmacodinamice

In cursul unei anestezii intravenoase DE90 (doza necesara pentru a produce deprimarea cu 90% a raspunsului la stimulare, masurat prin contractia policelui ca urmare a stimularii nervului ulnar) este de aproximativ 0,3 mg/kg bromura de rocuroniu. DE95 la sugari este mai mica decat la adulti si copii (0,25, 0,35, respectiv 0,4 mg/kg).

Durata actiunii clinice (timpul necesar pentru a obtine o revenire la 25% din marimea secusei initiale) dupa administrarea unei doze de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg este de 30-40 de minute. Durata totala de actiune (timpul necesar pentru a obtine o recuperare spontana de 90% din inaltimea secusei initiale) este de 50 minute. Timpul mediu pentru ca recuperarea spontana sa ajunga de la 25 la 75% din inaltimea secusei initiale (indice de revenire), dupa administrarea in bolus a unei doze de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg, este de 14 minute.

La doze mai mici, de 0,3-0,45 mg bromura de rocuroniu/kg (1-1 1/2 x DE90), instalarea actiunii este mai lenta si durata actiunii este mai scurta. La doze mari de 2 mg/kg, durata actiunii este de 110 minute.

Intubatia din timpul anesteziei de rutina

La aproape toti pacientii, administrarea intravenoasa a unei doze de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg (2xDE90 sub anestezie i.v.) permite obtinerea conditiilor pentru o intubare traheala corecta in 60 de secunde, la 80% dintre acestia conditiile de intubare fiind considerate excelente. La aceasta doza, se obtine in 2 minute o paralizie musculara generalizata, care permite orice tip de interventie chirurgicala. Dupa administarea unei doze de 0,45 mg bromura de rocuroniu/kg, conditiile acceptabile de intubare sunt indeplinite in 90 de secunde.

Faza de inductie rapida

In cursul fazei de inductie rapida a anesteziei cu propofol, fentanil/tiopental se realizeaza conditii satisfacatoare de intubatie in 60 de secunde la 93%, respectiv 96% dintre pacienti, cand se administreaza o doza de 1 mg bromura de rocuroniu/kg. Dintre acestia, la 70% conditiile de intubare sunt apreciate ca excelente. Durata de actiune clinica pentru aceasta doza este de 1 ora, moment in care se poate efectua revenirea din blocul neuromuscular in conditii de siguranta. Dupa administrarea dozei de 0,6 mg bromura de rocuroniu/kg, se vor asigura conditii satisfacatoare de intubare dupa 60 de secunde la 81%, respectiv 75% dintre pacientii la care se aplica o faza de inductie rapida a anesteziei cu propofol, respectiv cu fentanil/tiopental.

Copii si adolescenti

In medie, timpul de instalare al efectului la sugari, copii mici si copii la o doza de intubare de

0,6 mg/kg este usor mai redus decat la adulti. Comparatiile in cadrul grupelor de varsta pediatrice au aratat ca timpul mediu de debut al actiunii la nou-nascuti si la adolescenti (1,0 minut) este ceva mai lung decat cel inregistrat la sugari, copii mici si copii mai mari (0,4 minute, respectiv 0,6 si

0,8 minute). Durata relaxarii si timpul de recuperare tind sa fie mai mici la copii, comparativ cu sugarii si adultii. Comparatiile efectuate in cadrul grupelor de varste pediatrice au demonstrat ca timpul mediu scurs pana la aparitia T3 a fost prelungit la nou-nascutii la termen si copiii mici (56,7, respectiv

60,7 minute), comparativ cu sugarii, copiii mari si adolescentii (45,4, respectiv 37,6 si 42,9 minute).

Timpul mediu de instalare si durata clinica dupa doza initiala de intubare cu rocuroniu 0,6 mg/kg* in timpul anesteziei cu sevofluran/oxid de azot si izofluran/oxid de azot (de intretinere) a grupelor de varsta pediatrice (copii si adolescenti).

* Doza de rocuroniu administrata in 5 secunde.

** Calculata de la sfarsitul administrarii dozei de intubare cu rocuroniu.

Pacienti varstnici si pacientii cu boli hepatice si/sau ale cailor biliare si/sau insuficienta renala La varstnici si la pacientii cu insuficienta hepatica si/sau renala, durata de actiune a dozei de

intretinere de 0,15 mg bromura de rocuroniu/kg poate fi putin crescuta cand este asociata cu enfluran sau isofluran (aproximativ 20 minute), comparativ cu ceilalti pacienti fara probleme functionale ale organelor (aproximativ 13 minute) (vezi pct. 4.2). Nu au fost evidentiate efecte cumulative (cresterea progresiva a duratei de actiune) la administrarea repetata a dozelor de intretinere recomandate.

Terapie intensiva

In cazul perfuziei continue, la pacienti aflati in terapie intensiva, timpul de revenire a raportului grupului de 4 stimulari la 0,7 depinde de nivelul blocului la sfarsitul administrarii. Dupa o perfuzie continua cu durata ≥ 20 de ore, timpul mediu de revenire la valoarea de 0,7 este de

aproximativ 1,5 ore (1-5 ore) la pacientii fara insuficienta a functiilor organice si de 4 ore (1-25 ore) la pacientii cu insuficienta multiorganica.

Chirurgie cardiovasculara

La pacientii la care urmeaza sa se efectueze o interventie chirurgicala la nivelul aparatului cardiovascular, modificarile cardiovasculare cele mai frecvent observate in timpul instalarii blocului maximal, dupa administrarea de Esmeron 0,6-0,9 mg/kg sunt reprezentate de o crestere usoara a frecventei cardiace, clinic nesemnificativa, de pana la 9% si o crestere medie a tensiunii arteriale cu maxim 16% fata de valorile de referinta.

Antagonizarea relaxarii musculare

Actiunea rocuroniului poate fi antagonizata fie de catre sugammadex, fie de catre inhibitori de acetilcolinesteraza (neostigmina, piridostigmina sau edrofoniul). Sugammadex poate fi administrat pentru reversia de rutina (la 1-2 numaratori post-tetanice pana la reaparitia T2 ) sau pentru reversia imediata (la 3 minute dupa administrarea bromurii de rocuroniu). Inhibitorii de acetilcolinesteraza pot fi administrati la reaparitia T2 sau la primele semne clinice de recuperare.

Proprietati farmacocinetice

Dupa administrarea intravenoasa in bolus a unei doze unice de bromura de rocuroniu, concentratia plasmatica parcurge trei faze exponentiale. La adulti, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 73 minute (66-80 minute) (II 95%), volumul (aparent) de distributie la starea de echilibru este de 203 ml/kg (193-214 ml/kg), iar clearance-ul plasmatic este de 3,7 ml/min si kg (3,5-3,9 ml/min si kg).

Rocuroniul este excretat in urina si bila. Excretia in urina este de aproximativ 40% in 12-24 de ore. Dupa administrarea unei doze de bromura de rocuroniu marcate radioactiv, excretia izotopului radioactiv este in medie de 47% prin urina si de 43% prin materiile fecale, dupa 9 zile.

Aproximativ 50% este recuperat sub forma de substanta activa nemodificata.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica bromurii de rocuroniu la copii si adolescenti (n=146) cu varsta cuprinsa intre 0 si 17 ani, a fost evaluata folosind o analiza populationala a seturilor de date farmacocinetice comasate din doua studii clinice in cadrul carora anestezia a fost efectuata cu sevofluran (inductie) si izofluran/oxid nitric (intretinere). Toti parametrii farmacocinetici au fost descoperiti a fi liniar proportionali cu greutatea corporala, fapt demonstrat printr-un clearance similar (l x ora-1x kg-1).

Volumul de distributie (l x kg-1) si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (ore) scad cu varsta (ani). Parametrii farmacocinetici la grupele pediatrice tipice, in cadrul fiecarei grupe de varsta, sunt prezentati mai jos:

Parametrii farmacocinetici PK estimati (Medii[SD]) ai bromurii de rocuroniu la copii si adolescenti tipici in timpul sevofluranului si oxidului de azot (inductie) si izofluranului/oxidului de azot (anestezie de intretinere)

Varstnici si pacientii cu boli hepatice si/sau ale cailor biliare si/sau insuficienta renala

In studiile controlate, clearance-ul plasmatic la varstnici si la pacientii cu disfunctie renala a fost redus. Cu toate acestea, in majoritatea studiilor, nu a fost atins un nivel de semnificatie statistica. La pacientii cu boala hepatica, timpul de injumatatire plasmatica mediu este prelungit cu 30 minute, iar

clearance-ul plasmatic mediu este redus cu 1 mlx kg-1x min-1 (Vezi pct.4.2).

Unitatea de Terapie Intensiva

Cand se administreaza in perfuzie continua, pentru a facilita ventilatia mecanica, timp de 20 de ore sau mai mult, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare si volumul mediu aparent de distributie la starea de echilibru sunt crescute. In studiile clinice controlate s-a evidentiat o variabilitate mare, relationata cu natura si severitatea insuficientei de organ existente (uneori insuficienta multiorganica) si de caracteristicile individuale. La pacientii cu insuficienta multiorganica, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 21,5 (±3,3) ore, volumul (aparent) de distributie la echilibru este de 1,5 (± 0,8) l/kg si clearance-ul plasmatic de 2,1 (± 0,8) ml/min si kg.

Date preclinice de siguranta
In studii non clinice au fost observate efecte doar la expuneri considerate suficient de mari fata de maximul expunerii umane, indicand o relevanta scazuta pentru utilizarea clinica.

Nu exista practic niciun model la animale de laborator care sa reproduca situatiile clinice deosebit de complexe din sectia de terapie intensiva. Ca urmare, datele de siguranta pentru Esmeron utilizat pentru a facilita ventilatia mecanica in terapia intensiva se bazeaza, in principal, pe rezultatele studiilor clinice.