Etoposide-Teva 20mg/ml, 10ml, Teva Pharmaceuticals

Indicatii
Etopozide-Teva este un medicament antineoplazic care poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu alte chimioterapice anticanceroase.

Cancer testicular
Etoposide-Teva este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul cancerului testicular de prima linie recurent sau refractar la adulti.

Cancer pulmonar cu celule mici
Etoposide-Teva este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici la adulti.

Limfom Hodgkin
Etoposide-Teva este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul limfomului Hodgkin la adulti si la copii si adolescenti.

Limfom non-Hodgkin
Etoposide-Teva este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin la adulti si la copii si adolescenti.

Leucemie mieloida acuta
Etoposide-Teva este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul leucemiei mieloide acute la adulti si la copii si adolescenti.

Neoplazie trofoblastica gestationala
Etoposide-Teva este indicat pentru tratament de prima linie in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul neoplaziei trofoblastice gestationale cu risc crescut la adulti.

Cancer ovarian
Etoposide-Teva este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul cancerului ovarian non-epitelial la adulti.

Etoposide-Teva este indicat pentru tratamentul cancerului ovarian epitelial rezistent la chimioterapia pe baza de platina/refractar la adulti.

Dozaj
Etoposide-Teva trebuie administrat si monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat, cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice (vezi pct. 4.4).

Doze

Populatia adulta

Doza recomandata de etopozida la pacientii adulti este intre 50 si 100 mg/m2si zi (echivalentul etopozidei) in zilele 1 pana la 5 sau intre 100 si 120 mg/m2 in zilele 1, 3 si 5, la fiecare 3 pana la 4 saptamani in combinatie cu alte medicamente indicate pentru afectiunea aflata in curs de tratament. Doza trebuie modificata luandu-se in considerare efectele mielosupresive ale celorlalte medicamente din combinatie sau efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare (vezi pct. 4.4) care ar fi putut compromite rezerva de maduva osoasa. Dozele care urmeaza dupa doza initiala trebuie ajustate in cazul in care numarul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm3 timp de peste 5 zile. In plus, doza trebuie ajustata in cazul aparitiei febrei, infectiilor, sau in cazul in care numarul trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, fenomen care nu este cauzat de boala. Dozele de intretinere trebuie ajustate in cazul aparitiei toxicitatilor de gradul 3 sau 4 sau daca nivelul clearance-ului creatininei renale este sub 50 ml/minut. Se recomanda o reducere a dozei cu 25% in cazul unui nivel al clearance-ului creatininei de 15 pana la 50 ml/minut.

Precautii administrative: La fel ca si in cazul altor compusi potential toxici, manipularea si prepararea solutiei de etopozida trebuie efectuate cu grija. Pot aparea reactii cutanate asociate expunerii accidentale la etopozida. Se recomanda utilizarea manusilor. Daca solutia etoposide ajunge in contact cu pielea sau mucoasele, spalati imediat pielea cu apa si sapun si clatiti mucoasele cu apa (vezi pct. 6.6).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei in cazul pacientilor in varsta (peste 65 de ani), cu exceptia celei in functie de functia renala (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Limfom Hodgkin; limfom non-Hodgkin; leucemie mieloida acuta

Etopozida a fost utilizata la pacientii copii si adolescenti in cantitati intre 75 si 150 mg/m2 si zi (echivalent etopozida) timp de 2 pana la 5 zile in combinatie cu alte medicamente antineoplazice. Pentru schema de tratament corespunzatoare consultati protocoalele specializate.

Cancer ovarian; cancer pulmonar cu celule mici; neoplazie trofoblastica gestationala; cancer testicular

Siguranta si eficacitatea etopozidei la copii si adolescenti cu varste sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala, trebuie luata in considerare urmatoarea modificare a dozei initiale in functie de valorile clearance-ului creatininei.

Clearance-ul creatininei Doza de etopozida mai mare de 50 ml/minut 100% din doza 15-50 ml/minut 75% din doza

La pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/minut si care se afla in tratament prin dializa, este foarte probabil sa fie necesara reducerea suplimentara a dozei, intrucat clearance-ul etopozidei este si mai redus in cazul acestor pacienti. (vezi pct. 4.4). Dozarile ulterioare in cazul insuficientei renale moderate pana la severe trebuie sa se bazeze pe toleranta pacientului si efectul clinic (vezi pct. 4.4).

Intrucat etopozida si metabolitii acesteia nu pot fi supusi dializei, aceasta poate fi administrata inainte si dupa efectuarea hemodializei (vezi pct. 4.9).

Mod de administrare

Etopozida se administreaza prin perfuzie intravenoasa lenta (de obicei intr-o perioada 30 pana la 60 de minute) (vezi pct. 4.4).

Pentru instructiuni privind reconstituirea si diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Utilizarea concomitenta a vaccinului pentru febra galbena sau alte vaccinuri vii este contraindicata la pacientii imunodeprimati (vezi pct. 4.5).

Lactatia (vezi pct. 4.6)

Atentionari
Etoposide-Teva trebuie administrat si monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice. In toate circumstantele in care utilizarea Etoposide-Teva se ia in considerare pentru chimioterapie, medicul trebuie sa evalueze necesitatea si utilitatea medicamentului comparativ cu riscul reactiilor adverse. Majoritatea acestor reactii adverse sunt reversibile in cazul in care sunt detectate timpuriu. Daca apar reactii severe, doza de medicament trebuie redusa sau oprita si trebuie luate masurile de remediere adecvate, la latitudinea opiniei clinice a medicului. Reluarea terapiei cu Etoposide-Teva trebuie efectuate cu grija, prin aprecierea adecvata a necesitatii de administrare in continuare a medicamentului si cu acordarea unei atentii sporite unei posibile reveniri a toxicitatii.

Mielosupresie

Supresia maduvei osoase care limiteaza doza este toxicitatea cea mai semnificativa asociata tratamentului cu etoposida. Mielosupresia letala a fost raportata in urma administrarii de etopozida. Pacientii care se afla in tratament cu etoposida trebuie monitorizati pentru mielosupresie cu atentie si in mod frecvent, atat in timpul, cat si dupa tratament. Urmatorii parametri hematologici trebuie masurati la inceputul tratamentului si inainte de administrarea fiecarei doze ulterioare de etopozida: numarul trombocitelor, hemoglobina, numarul leucocitelor si formula leucocitara diferentiata. Daca inainte de a se incepe tratamentul cu etopozida s-a administrat radioterapie sau chimioterapie, trebuie sa se astepte o perioada de timp adecvata pentru a permite refacerea maduvei osoase. Etopozida nu trebuie administrat pacientilor daca numarul neutrofilelor este mai mic de 1500 celule/mm3 sau daca numarul trombocitelor este mai mic de 100000 celule/mm3, cu exceptia cazului in care acestea sunt cauzate de o boala maligna. Dozele ulterioare dozei initiale trebuie ajustate daca numarul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm3 timp de mai mult de 5 zile sau daca este asociat febrei sau infectiei, daca numarul trombocitelor este mai mic decat 25000 celule/mm3, daca se dezvolta orice toxicitate de grad 3 sau 4 sau daca clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/minut.

Poate aparea mielosupresia severa impreuna cu infectia sau hemoragia rezultata din aceasta. Infectiile bacteriene trebuie controlate inainte de a se incepe tratamentul cu etopozida.

Leucemia secundara

Aparitia leucemiei acute, care se poate dezvolta cu sau fara sindromul mielodisplazic, a fost descrisa in cazul pacientilor care au fost tratati cu etopozida cu continut de scheme chimioterapeutice. Nu se cunosc nici riscul cumulativ, nici factorii de predispozitie asociati dezvoltarii leucemiei secundare. S-a sugerat atat rolul schemelor de administrare si dozelor cumulative de etopozida, insa acesta nu a fost definit cu claritate.

S-a observat o anomalie pe segmentul cromozomial 11q23 in unele cazuri de leucemie secundara la pacientii carora li s-au administrat epipodofilotoxine. Aceasta anomalie s-a observat si la pacientii care au dezvoltat anemie secundara dupa ce au fost tratati cu scheme de chimioterapie care nu au continut epipodofilotoxine si in cazul leucemiei de novo. O alta caracteristica care a fost asociata leucemiei secundare la pacientii carora li s-au administrat epipodofilotoxine pare sa fie o perioada de latenta scurta, cu perioada medie mijlocie pana la dezvoltarea leucemiei de aproximativ 32 de luni.

Hipersensibilitatea

Medicii trebuie sa fie pregatiti pentru eventualitatea aparitiei unei reactii anafilactice in cazul etopozidei, manifestata prin frisoane, pirexie, tahicardie, bronhospasm, dispnee si hipotensiune arteriala, care pot fi letale. Tratamentul este simptomatic. Administrarea etopozida trebuie intrerupta imediat si urmata de administrarea de agenti presori, corticosteroizi, antihistaminice sau expansiune volemica la latitudinea opiniei clinice a medicului.

Hipotensiune arteriala

Etopozida trebuie administrata numai prin perfuzie intravenoasa lenta (de obicei intr-o perioada de 30 pana la 60 de minute), intrucat hipotensiunea a fost raportata ca fiind o reactie adversa posibila a injectarii intravenoase rapide.

Reactia la locul injectarii

Reactii la locul injectarii pot avea loc in timpul administrarii etopozidei. Avand in vedere posibilitatea extravazarii, se recomanda monitorizarea indeaproape a zonei de perfuzie in cazul unei posibile infiltratii in timpul administrarii medicamentului.

Concentratie mica de albumina serica

Concentratia mica de albumina serica este asociata expunerii crescute la etopozida. In consecinta, pacientii cu concentratii mici de albumina serica pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociata cu etopozida.

Functia renala diminuata

La pacientii cu insuficienta renala moderata (CrCl =15 pana la 50 ml/minut)) sau severa (CrCl mai mic de 15 ml/minut) in tratament prin hemodializa, etopozida trebuie administrata intr-o doza redusa (vezi pct. 4.2). In cazul pacientilor cu insuficienta renala moderata si severa, trebuie masurati parametrii hematologici si trebuie sa se ia in considerare ajustarea dozelor in curele ulterioare in functie de toxicitatea hematologica si efectul clinic.

Functia hepatica diminuata

Pacientilor cu functie hepatica afectata trebuie sa li se monitorizeze functia hepatica in mod periodic din cauza riscului de acumulare a medicamentului.

Sindrom de liza tumorala

Sindromul de liza tumorala (uneori letal) a fost raportat dupa utilizarea etopozidei in asociere cu alte medicamente chimioterapice. Este necesara monitorizarea atenta a pacientilor pentru a se putea detecta semnele timpurii ale sindromului de liza tumorala, in special in cazul pacientilor care prezinta factori de risc de genul tumorilor masive sensibile la tratament si insuficientei renale. De asemenea, trebuie sa se ia in considerare masurile preventive corespunzatoare la pacientii care prezinta riscul de a dezvolta aceasta complicatie la tratament.

Potential mutagen

Avand in vedere potentialul mutagen al etopozidei, contraceptia eficace este necesara atat la pacientii barbati, cat si la paciente in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa incetarea acestuia. Consultatia genetica este recomandata daca pacientul/pacienta doreste sa procreeze dupa incheierea tratamentului. Deoarece etopozida poate scadea fertilitatea masculina, conservarea spermei poate fi luata in considerare pentru scopul ulterior al paternitatii (vezi pct. 4.6).

Insuficienta renala acuta

La utilizarea dozelor mari de etopozida (2220 mg/m2 sau 60 mg/kg) si iradierea totala a corpului pentru transplantul de celule stem hematopoietice a fost raportata insuficienta renala acuta reversibila, cu precadere la copii. Functia renala trebuie evaluata inainte de si dupa administrarea etopozidei pana la recuperarea completa a functiei renale (vezi pct. 4.8).

Etoposide-Teva 20 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine polisorbat 80. La nou-nascuti, un sindrom care pune in pericol viata, manifestat prin insuficienta hepatica, insuficienta renala, afectarea functiei pulmonare, trombocitopenie si ascita a fost asociat cu un produs injectabil cu vitamina E care continea polisorbat 80.

Acest medicament contine etanol 24% m/v. Fiecare flacon a 5 ml contine pana la 1,2 g alcool, fiecare flacon a 25 ml contine pana la 6 g alcool. Exista riscuri pentru sanatate in cazul pacientilor cu probleme hepatice, alcoolism, epilepsie, boli cerebrale organice, a femeilor gravide si a copiilor. Este posibil ca efectul altor medicamente sa fie redus sau potentat.

Interactiuni
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii etopozidei

Dozele mari de ciclosporina, care determina concentratii peste 2000 ng/ml, administrate oral impreuna cu etopozida au determinat o crestere cu 80% a expunerii la etopozida (ASC) cu o scadere cu 38% a clearence-ului total al etopozidei in organism, comparativ cu etopozida administrata in monoterapie.

Administrarea concomitenta a cisplatinei este asociata cu scaderea clearance-ului total din organism al etopozidei.

Tratamentul concomitent cu fenitoina este asociat cu cresterea clearance-ului etopozidei si eficacitatea scazuta, iar alte tratamente antiepileptice cu inducere de enzime pot fi asociate cu cresterea clearance- ului etopozidei si cu eficacitatea scazuta.

In procesul in vivo de transformare a fosfatului de etopozida in etopozida prin fosforilare, trebuie manifestata prudenta la administrarea etopozidei impreuna cu medicamente despre care se stie ca inhiba activitatea fosfatazei, intrucat o astfel de combinatie poate reduce eficacitatea fosfatului de etopozida.

Legarea de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu si aspirina pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice.

Efectul etopozidei asupra farmacocineticii altor medicamente

Administrarea concomitenta de medicamente antiepileptice si etopozida poate duce la un control scazut al convulsiilor din cauza interactiunilor farmacocinetice dintre medicamente.

Administrarea concomitenta de warfarina si etopozida poate determina cresterea valorilor INR (international normalized ratio). Se recomanda monitorizarea atenta a valorilor INR.

Interactiuni farmacodinamice

Exista un risc crescut de afectare sistemica letala ca urmare a administrarii vaccinului impotriva febrei galbene. Vaccinurile vii sunt contraindicate la pacientii imunosupresati (vezi pct. 4.3 ).

Este de asteptat ca administrarea anterioara sau concomitenta a altor medicamente cu actiune mielosupresiva similara etopozidei sa aiba efecte aditive sau sinergice (vezi pct. 4.4).

Rezistenta incrucisata intre antracicline si etopozida a fost raportata in experimente preclinice. Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Femeile cu potential fertil/Contraceptia la barbati si femei

Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze masurile contraceptive adecvate pentru a evita sarcina in timpul tratamentului cu etopozida. S-a demonstrat ca etopozida este teratogena la soarece si sobolan (vezi pct. 5.3). Avand in vedere potentialul mutagen al etopozidei, contraceptia eficace este necesara atat la pacientii barbati, cat si la paciente in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa incetarea acestuia (vezi pct. 4.4). Se recomanda consultatia genetica daca pacientul/pacienta doreste sa procreeze dupa incheierea tratamentului.

Sarcina

Datele privind utilizarea etopozidei la femeile gravide sunt limitate sau inexistente. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). In general, etopozida poate avea efecte potential nocive asupra fatului daca se administreaza femeilor gravide. Etopozida nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia situatiei in care conditia clinica a femeii necesita tratament cu etopozida. Femeilor cu potential fertil trebuie sa fie sfatuite sa evite sarcina. Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul si timp de pana la 6 luni dupa incetarea tratamentului. Daca medicamentul este utilizat in timpul sarcinii sau daca pacienta ramane gravida in timp ce se afla sub tratament, pacienta trebuie informata cu privire la pericolul potential asupra fatului.

Alaptarea

Etopozida este excretata in laptele matern. Exista potentialul aparitiei unor reactii adverse grave la sugari, cauzate de etopozida. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe

tratamentul cu etopozida, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea masculina, conservarea spermei poate fi luata in considerare pentru scopul ulterior al paternitatii.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii cu etopozida asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Etopozida poate cauza reactii adverse care afecteaza capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, cum ar fi oboseala, somnolenta, greata, varsaturi, cecitate corticala, reactii de hipersensibilitate cu hipotensiune arteriala. Pacientii care prezinta acest tip de reactii adverse trebuie sfatuiti sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Supresia maduvei osoase care limiteaza doza este toxicitatea cea mai semnificativa asociata tratamentului cu etopozida. In studiile clinice in care etopozida a fost administrata drept agent in monoterapie intr-o doza totala ≥450 mg/m2 , reactiile adverse cele mai frecvente de orice severitate au fost leucopenie (91%), neutropenie (88%), anemie (72%) trombocitopenie (23%), astenie (39%), greata si/sau varsaturi (37%), alopecie (33%) si frisoane si/sau febra (24%).

Rezumatul sub forma de tabel al reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in urma studiilor clinice cu etopozida si experientei dupa punerea pe piata. Urmatoarele reactii adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa, care este definita de urmatoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 pana la mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 pana la mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 pana la mai mic de 1/1000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate

In paragrafele de mai jos, incidenta reactiilor adverse, exprimata in procente medii, este obtinuta din studiile in care s-a utilizat etopozida in monoterapie.

Toxicitate hematologica

Mielosupresia (vezi pct. 4.4) cu consecinta letala a fost raportata dupa administrarea de etopozida. Cel mai adesea mielosupresia este aceea care limiteaza doza. In mod normal, refacerea maduvei osoase este completa in a 20-a zi si nu a fost raportata toxicitate cumulativa. Limita inferioara pentru granulocite si trombocite apare de obicei la 10 pana la 14 zile dupa administrare etopozidei fosfat, in functie de modul de administrare si regimul de tratament. Limita inferioara apare de obicei mai devreme in cazul administrarii intravenoase comparativ cu cea orala. Leucopenia si leucopenia severa (mai putin de 1000 celule/mm3) au fost observate la 91% si respectiv 17% in cazul fosfatului de etopozida. Trombocitopenia si trombocitopenia severa (mai putin de 50000 trombocite/mm3) au fost observate la 23% si respectiv 9% in cazul fosfatului de etopozida. Raportarile de febra si infectii au fost, de asemenea, foarte frecvente la pacientii cu neutropenie tratati cu etopozida. A fost raportata sangerarea.

Toxicitatea gastro-intestinala

Greata si varsaturile constituie cele mai importante reactii gastro-intestinale asociate etopozidei. Greata si varsaturile pot fi controlate, de obicei, prin tratament cu antiemetice.

Alopecia

Alopecia reversibila, care progreseaza uneori pana la calvitie totala, a fost observata pana la 44% dintre pacienti.

Hipotensiune arteriala

Hipotensiunea arteriala tranzitorie in urma administrarii intravenoase rapide a fost raportata la pacientii tratati cu etopozida si nu a fost asociata cu toxicitate cardiaca sau modificari ale electrocardiogramei. Hipotensiunea arteriala raspunde, de regula, la oprirea perfuziei cu fosfat de etopozida si/sau la un alt tratament de sustinere, dupa caz. La reinceperea perfuziei trebuie utilizat un ritm de administrare mai lent. Nu s-a observat hipotensiune arteriala intarziata.

Hipertensiune arteriala

In studiile clinice cu etopozida injectabila, au fost raportate episoade de hipertensiunea arteriala. Trebuie initiate masurile adecvate de tratament de sustinere in cazul in care hipertensiunea arteriala semnificativa din punct de vedere clinic se manifesta la pacientii carora li se administreaza etopozida.

Hipersensibilitatea

S-a raportat aparitia reactiilor de tip anafilactic in timpul sau imediat dupa administrarea intravenoasa a etopozidei. Nu se cunoaste sigur rolul jucat de concentratia sau viteza perfuziei in dezvoltarea reactiilor de tip anafilactic. Tensiunea arteriala revine de obicei la valori normale in cateva ore dupa oprirea perfuziei. La doza initiala de etopozida pot aparea reactii de tip anafilactic.

S-a raportat ca reactiile de tip anafilactic (vezi pct. 4.4), manifestate prin frisoane, tahicardie, bronhospasm, dispnee, diaforeza, pirexie, prurit, hipertensiune arteriala sau hipotensiune arteriala, sincopa, greata si varsaturi au loc la 3% (7 din 245 de pacienti tratati cu etopozida in cadrul a 7 studii clinice) dintre pacientii tratati cu etopozida. S-a raportat inrosirea fetei la 2% din pacienti si eruptii cutanate la 3%. Aceste reactii au raspuns de obicei prompt la oprirea perfuziei si administrarea agentilor presori, corticosteroizilor, antihistaminicelor sau expansiunii volemice, dupa caz.

Au fost raportate reactii acute letale asociate cu bronhospasm in cazul utilizarii etopozidei. A fost, de asemenea, raportata apnee cu reluarea spontana a respiratiei in urma opririi perfuziei.

Complicatii metabolice

Sindromul de liza tumorala (uneori letal) a fost raportat dupa utilizarea etopozidei in asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Se preconizeaza ca profilul de siguranta la pacientii copii si adolescenti si cei adulti este acelasi.

Insuficienta renala acuta

In experienta de dupa punerea pe piata a etopozidei a fost raportata insuficienta renala acuta reversibila (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata direct prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro/.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Dozele totale de 2,4 g/m2 pana la 3,5 g/m2 administrate intravenos, pe o perioada de peste trei zile au dus la mucozita si mielotoxicitate severe. Acidoza metabolica si cazuri severe de toxicitate hepatica au fost raportate la pacienti carora li s-au administrat doze mai mari decat cele recomandate de etopozida. Toxicitate asemanatoare se poate preconiza in cazul formularii orale. Nu exista un antidot specific. Se va administra tratament simptomatic si de sustinere, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie.

Etopozida si metabolitii acesteia nu se pot dializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Citostatice, alcaloizi din plante si alte medicamente din plante, derivati de podofilotoxina, codul ATC: L01CB01

Mecanism de actiune

Etopozida se metabolizeaza in vivo in substanta activa etopozida printr-un proces de defosforilare. Se considera ca mecanismul actiunii fosfatului de etopozida este acelasi ca si al etopozidei.

Efectul principal al etopozidei pare sa se exercite in perioada tardiva a fazei S si in cea initiala a fazei G2 2 a ciclului celular in celulele mamiferelor. S-au observat doua raspunsuri diferite in functie de doza: La concentratii plasmatice mari (10 mcg/ml sau mai mult) s-a observat liza celulelor in mitoza; la concentratii plasmatice mici (0,3 -10 mcg/ml), celulele sunt inhibate in profaza. Ansamblul microtubular nu este afectat. Efectul macromolecular predominant al etopozidei pare a fi modificarea desfacerii ADN printr-o interactiune cu ADN-topoizomeraza II sau prin formarea de radicali liberi. S- a demonstrat ca etopozida determina oprirea in metafaza a fibroblastilor de pui.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Fie dupa perfuzie intravenoasa, fie dupa administrare orala de capsule, valorile Cmax si ASC prezinta variabilitate intra- si interindividuala.

Distributie

Volumele medii de distributie la starea de echilibru variaza intre 18 si 29 litri. In LCR, etopozida indica o penetratie scazuta. In vitro, etopozida se leaga de proteinele plasmatice umane in proportie mare (97%).

Proportia de legare a etopozidei se coreleaza in mod direct cu concentratia serica a albuminei la pacientii cu cancer si la voluntarii normali (vezi pct. 4.4). Fractia de etopozida nelegata se coreleaza semnificativ cu bilirubina la pacientii cu cancer.

Metabolizare

Hidroxiacidul metabolitului [4'-dimetil-epipodofilic acid-9-(4,6-0-etiliden-β-D-glucopiranozida)], format prin deschiderea inelului lactonic, se gaseste in urina atat la adulti, cat si la copii si adolescenti. Este, de asemenea, prezent in plasma umana, probabil sub forma de izomer trans. Conjugatii glucuronida si/sau sulfat ai etopozidei sunt, de asemenea, excretati in urina umana. In plus, O- demetilarea inelului dimetoxifenol se produce cu izoenzima CYP3A4 a citocromului P450 rezultand catecolul corespunzator.

Eliminare

In cazul administrarii orale, eliminarea etopozidei se descrie cel mai bine drept un proces bifazic, cu un timp de injumatatire de aproximativ 1,5 ore si un timp de injumatatire de eliminare terminal care variaza intre 4 si 11 ore. Valorile clearance-ului total variaza intre 33 si 48 ml/minut sau 16 si 36 ml/minut/m2 si, ca si timpul de injumatatire de eliminare final, sunt independente de doza care variaza intre 100 si 600 mg/m2. Dupa administrarea intravenoasa de 14C de etopozida (100 - 124 mg/m2), recuperarea medie a radioactivitatii in urina a fost de 56% (45% din doza a fost excretata ca etopozida), iar recuperarea fecala a radioactivitatii a fost de 44% din doza administrata la 120 de ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

Valorile clearance-ului total si timpul de injumatatire de eliminare final sunt independente de doza care variaza intre 100 si 600 mg/m2. In acelasi interval al dozei, zonele sub concentratia plasmatica comparativ cu curbele timpului de parcurgere (ASC) si valorile maxime ale concentratiei plasmatice

(C ) cresc liniar in rand cu doza.

max

Insuficienta renala

Pacientii cu functie renala afectata carora li se administreaza etopozida, au prezentat un clearance total redus, ASC marita si un volum de distributie mai mare la starea de echilibru (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii adulti cu cancer, cu disfunctie hepatica, clearance-ul total al etopozidei nu a fost redus.

Varstnici

Desi au fost observate diferente minore in parametri farmacocinetici intre pacientii cu varsta ≤ 65 ani si mai mari de 65 ani, acestea nu sunt considerate semnificative clinic.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti aproximativ 55% din doza se excreta in urina in 24 ore ca etopozida. Clearance-ul renal mediu al etopozidei este cuprins intre 7 si 10 ml/minut/m2 sau aproximativ 35% din clearance-ul total la un interval de doza de 80 pana la 600 mg/m2. In consecinta, etopozida se elimina atat pe cale renala, cat si non-renala, adica prin metabolizare si excretie biliara. Efectul bolii renale asupra clearance-ului etopozidei plasmatice nu este cunoscut la copii si adolescenti. La copii si adolescenti, concentratii crescute ale SGPT s-au asociat cu scaderea clearance-ului total al medicamentului. La copii si adolescenti, administrarea anterioara de cisplatina poate, de asemenea, sa determine scaderea clearance-ului total al etopozidei.

La copii si adolescenti are loc o relatie inversa intre nivelurile albuminei plasmatice si clearance-ul renal al etopozidei.

Sex

Desi au fost observate diferente minore ai parametrilor farmacocinetici intre sexe, acestea nu sunt considerate semnificative clinic.

Interactiuni intre medicamente

Intr-un studiu privind efectele altor medicamente asupra legarii in vitro a 14C etopozidei de proteinele serice umane, numai fenilbutazona, salicilatul de sodiu si aspirina au putut deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice la concentratii care de obicei se obtin in vitro (vezi pct. 4.5).

Date preclinice de siguranta
Toxicitate cronica

S-au observat anemie, leucopenie si trombocitopenie la sobolan si soarece, in timp ce la caine s-a manifestat o deteriorare usoara si reversibila a functiilor hepatica si renala. Dozele repetate (pe baza dozelor in mg/m2) asociate acestor observatii la nivelul la care reactiile adverse sunt neobservate in studiile preclinice au fost ≥ de aproximativ 0,05 ori comparativ cu cea mai mare doza clinica. Din punct de vedere istoric, speciile preclinice au fost mai sensibile la medicamentele citotoxice in comparatie cu oamenii. S-au raportat atrofie testiculara, intreruperea spematogenezei si intarzierea cresterii la sobolan si soarece.

Mutagenitate

Etopozida este mutagena in celulele mamiferelor.

Toxicitate reproductiva

In studiile la animale, etopozida a fost asociata cu embriotoxicitatea si teratogenicitatea aferente dozei.

Potential carcinogen

Dat fiind mecanismul sau de actiune, etopozida trebuie considerata un posibil carcinogen la om.