Tratament adjuvant al neoplasmului mamar, cu receptori hormonali prezenti, in stadiu incipient, la femei in postmenopauza.
Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono-dependent, in stadiu incipient, la femei in perioada de postmenopauza, la care s-a administrat anterior, timp de 5 ani, terapia adjuvanta standard cu tamoxifen.
Tratamentul de prima intentie al neoplasmului mamar, hormono-dependent, in stadiu avansat, la femei in postmenopauza.
Tratamentul neoplasmului mamar in stadiu avansat, la femeile in postmenopauza naturala sau indusa iatrogen, dupa recadere sau dupa progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Tratament neoadjuvant al cancerului mamar HER-2 negativ, dependent hormonal, la femei in perioada de post menopauza la care chimioterapia nu este adecvata, iar interventia chirurgicala imediata nu este indicata.
Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu neoplasm mamar, fara receptori hormonali.
Doze
Adulti si pacienti varstnici
Doza de letrozol recomandata este 2,5 mg o data pe zi. Nu este necesara ajustarea dozelor in cazul pacientelor varstnice.
La pacientele cu boala in stadiu avansat sau metastazata, tratamentul cu Letrozol trebuie continuat pana cand evolutia terapeutica favorabila a tumorii este evidenta.
in schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, se recomanda ca tratamentul sa fie continuat timp de 5 ani sau pana la aparitia recidivei tumorale, oricare are loc mai intai. in schema de tratament adjuvant poate fi luata in considerare si o schema de tratament secvential (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi punctul 4.4 si 5.1).
in schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu Etruzil trebuie continuat 4 pana la 8 luni pentru a stabili citoreductia optimala. Daca raspunsul terapeutic nu este adecvat, tratamentul cu Etruzil trebuie intrerupt si trebuie programata interventia chirurgicala si/sau trebuie discutata cu pacientul o alta optiune de tratament.
Copii si adolescenti
Etruzil nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti.Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea tratamentului cu Etruzil la copii si adolescenti cu varsta sub 17 ani. Sunt disponibile date limitate si nu exista recomandari privind dozajul la aceasta categorie de pacienti.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei de Etruzil la pacientii cu insuficienta renala cu o valoare a clearence- ului creatininei ≥ 10 ml/min. Nu exista date suficiente in cazul insuficientei renale cu o valoare a clearance-ului creatininei < 10 ml/min (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei de Etruzil la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (clasa A sau B Child-Pugh). Nu exista date suficiente in cazul insuficientei hepatice severe. Pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa C Child Pugh) necesita o monitorizare stricta (vezi punctul 4.4 si 5.2).
Mod de administrare
Etruzil trebuie administrat oral și independent de ingerarea alimentelor.
Doza omisa trebuie administrata imediat ce pacienta isi aminteste de aceasta. Totusi, daca este aproape ora la care se administreaza doza urmatoare (in 2 sau 3 ore), doza uitata trebuie omisa, iar pacienta trebuie sa reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandata de 2,5 mg, s-a observat o supraproportionalitate a expunerii sistemice (vezi pct. 5.2).
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Status endocrin de premenopauza
Sarcina (vezi pct. 4.6) Alaptare (vezi pct. 4.6)
Menopauza
La pacientele al caror status de postmenopuaza este incert, trebuie evaluate concentratiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) si/sau estradiolului, inainte de initierea tratamentului cu Etruzil. Doar pacientele aflate in postmenopauza au indicatie de tratament cu Etruzil.
Insuficienta renala
Administrarea Etruzil nu a fost investigata la un numar suficient de pacienti cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min. La astfel de pacienti, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atentie, inainte de administrarea de Etruzil.
Insuficienta hepatica
La pacientele cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C), expunerea sistemica si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare au fost aproximativ duble comparativ cu voluntarii sanatosi. Prin urmare, aceste paciente trebuie mentinute sub supraveghere atenta (vezi pct. 5.2)
Efecte asupra sistemului osos
Etruzil este un medicament potent in ceea ce priveste efectul de scadere a concentratiei plasmatice de estrogeni.. inainte de initierea tratamentului adjuvant si a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu antecedente de osteoporoza si/sau fracturi sau cu risc crescut de aparitie a osteoporozei, trebuie sa se evalueze specific densitatea minerala osoasa prin osteodensitometrie si trebuie sa fie monitorizate pentru simptomele de dezvoltare a osteoporozei, in timpul si dupa tratamentul cu letrozol. Daca este necesar, trebuie initiat tratamentul sau profilaxia osteoporozei si trebuie instituita monitorizarea atenta. in cazul schemei de tratament adjuvant secvential (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani) trebuie luata in considerare functie de evaluarea profilului de siguranta al pacientului (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1).
Alte atentionari
Administrarea concomitenta de Etruzil cu tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau medicamente care contin estrogeni trebuie evitata deoarece aceste substante scad actiunea farmacologica a letrozolului (vezi pct. 4.5).
Deoarece comprimatele contin lactoza, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Metabolizarea letrozolului este mediata partial prin intermediul izoenzimelor CYP2A6 si CYP3A4. Cimetidina, care este un inhibitor slab si nespecific al enzimelor citocromului P450 nu afecteaza semnificativ concentratiile plasmatice ale letrozolului. Nu este cunoscut efectul inhibitorilor puternici ai enzimelor citocromului P450.
Pana in prezent nu exista experienta clinica privind utilizarea Etruzil in combinatie cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decat tamoxifen. Tamoxifenul, alte medicamente anti- estrogenice sau care contin estrogeni pot diminua actiunea farmacologica a letrozolului. in plus administrarea concomitenta a letrozolului cu tamoxifen a determinat o scadere semnificativa a concentratiei plasmatice a letrozolului. Trebuie evitata coadministrarea letrozolului cu tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau care contin estrogeni.
In vitro, letrozolul inhiba izoenzimele 2A6 si moderat 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare, trebuie luate masuri de precautie in cazul administrarii concomitente a letrozolului cu medicamente a caror eliminare este dependenta, in principal, de aceste izoenzime si care au un indice terapeutic mic (de ex. fenitoina, clopidogrel).
Femei aflate in perioada de perimenopauza sau la varsta fertila
Etruzil trebuie administrat numai la femei cu status de postmenopuaza bine stabilit (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportari conform carora femeile si-au redobandit functia ovariana pe parcursul tratamentului cu Etruzil in ciuda postmenopauzei bine stabilite de la initierea tratamentului, medicul trebuie sa discute despre metodele adecvate de contraceptie, cand este necesar.
Sarcina
Pe baza experientei la om, in care au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labiala, organe genitale ambigue), Etruzil determina malformatii congenitale in cazul administrarii pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Etruzil este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 5.3) Alaptarea
Nu se cunoaste daca letrozolul si metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari.
Etruzil este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3). Fertilitatea
Actiunea farmacologica a letrozolului este de a reduce productia de estrogen prin inhibarea aromatazei. La femeile la premenopauza, inhibarea sintezei estrogenilor conduce la reactii de raspuns care constau in cresteri ale concentratiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH). Concentratiile plasmatice crescute ale FSH stimuleaza, la randul lor, cresterea foliculara si poate induce ovulatia.
Etruzil are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece s-a observat aparitia oboselii si ametelilor in cazul utilizarii Etruzil, iar somnolenta a fost raportata mai putin frecvent, se recomanda precautie in cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
Rezumatul profilului de siguranta
Frecventa reactiilor adverse ale letrozolului se bazeaza, in principal, pe date colectate din studii clinice.
Pana la apoximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol in schema de tratament pentru stadiul metastatic si aproximativ 80% dintre paciente din schema de tratament adjuvant, ca si din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reactii adverse. Majoritatea reactiilor adverse au aparut in primele cateva saptamani de tratament.
Cele mai frecvente reactii adverse raportate in cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoratie si greata.
Reactii adverse suplimentare importante care pot aparea la administrarea letrozolului sunt: evenimente scheletale cum sunt osteoporoza si/sau fracturi osoase si evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare si tromboembolice). Categoria de frecventa pentru aceste reactii adverse este descrisa in Tabelul 1.
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Frecventa reactiilor adverse ale letrozolului se bazeaza, in principal, pe date colectate din studii clinice.
Urmatoarele reactii adverse, enumerate in Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata cu letrozol:
Tabelul 1Reactiile adverse sunt clasificate in ordinea frecventei, mai intai cele mai frecvente, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 si <1/10, mai putin frecvente ≥1/1000 si <1/100, rare ≥1/10000 si <1/1000, foarte rare <1/10000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Infectii si infestariMai putin frecvente
Infectii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)Mai putin frecvente Dureri la nivelul tumorii1
Tulburari hematologice si limfaticeMai putin frecvente Leucopenie
Tulburari ale sistemului imunitarFrecventa necunoscuta Reactie anafilactica
Tulburari metabolice si de nutritieFoarte frecvente Hipercolesterolemie
Frecvente Anorexie, crestere a apetitului alimentar
Tulburari psihiceFrecvente
Mai putin frecvente
Depresie
Anxietate (incluzand nervozitate), iritabilitate
Tulburari ale sistemului nervosFrecvente
Mai putin frecvente
Cefalee, ameteli
Somnolenta, insomnie, tulburari de memorie, disestezie (incluzand parestezie si hipoestezie), disgeuzie, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian
Tulburari oculareMai putin frecvente Cataracta, iritatii oculare, vedere incetosata
Tulburari cardiaceFrecvente
Mai putin frecvente
Palpitatii1,
Tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv nou debut de angina sau agravare a anginei, angina care necesita interventie chirurgicala, infarct miocardic si ischemie miocardica)
Tulburari vasculare Foarte frecvente FrecventeMai putin frecvente Rare
Bufeuri
Hipertensiune arteriala
Tromboflebite (inclusiv tromboflebite superficiale si profunde), Embolism pulmonar, tromboza arteriala, accident vascular cerebral
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinaleMai putin frecvente Dispnee, tuse
Tabel 1
Tulburari gastro-intestinaleFrecvente Greata, dispepsie1, constipatie, durere abdominala, diaree, varsaturi Mai putin frecvente Xerostomie, stomatita1
Tulburari hepatobiliareMai putin frecvente Crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, icter Cu frecventa necunoscuta Hepatita
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanatFoarte frecvente Hipersudoratie
Frecvente Alopecie, eruptie cutanata tranzitorie (inclusiv eruptie cutanata tranzitorie eritematoasa, maculopapulara, psoriaziforma si veziculara), xerodermie
Mai putin frecvente Prurit, urticarie
Cu frecventa necunoscuta Angioedem, necroliza epidermica toxica, eritem polimorf
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctivFoarte frecvente Artralgii
Frecvente Mialgii, algii osoase1, osteoporoza, fracturi osoase, artrita
Cu frecventa necunoscuta Deget in resort
Tulburari renale si ale cailor urinareMai putin frecvente Crestere a frecventei mictiunilor
Tulburari ale aparatului genital si sanuluiFrecvente
Mai putin frecvente
Sangerari vaginale
Secretii vaginale, uscaciune a mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburari generale si la nivelul locului de administrareFoarte frecvente Fatigabilitate (incluzand astenie, indispozitie) Frecvente Edeme periferice, dureri toracice,
Mai putin frecvente Edeme generalizate, pirexie, uscaciune a mucoaselor, sete
Investigatii diagnosticeFrecvente Crestere a greutatii corporale Mai putin frecvente Scadere a greutatii corporale
1 Reactii adverse raportate numai in schema de tratament pentru stadiul metastatic
Unele reactii adverse au fost raportate cu frecvente mult diferite in schema de tratament adjuvant. Tabelele de mai jos furnizeaza informatii privind diferentele semnificative dintre letrozol comparativ cu tamoxifen in monoterapie si tratamentul succesiv cu letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2 Tratament adjuvant cu letrozol in monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen in monoterapie – evenimente adverse cu diferente semnificative| Letrozol, incidenta | Tamoxifen, incidenta | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| in timpul | in orice | in timpul | in orice | |
| tratamentului | moment dupa | tratamentului | moment dupa | |
| (Mediana 5 | randomizare | (Mediana 5 | randomizare | |
| ani) | (Mediana 8 | ani) | (Mediana 8 | |
| ani) | ani) | |||
| Fracturi osoase | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporoza | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Evenimente tromboembolice | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Infarct miocardic | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Hiperplazie endometriala /neoplasm endometrial | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| Nota: „in timpul tratamentului” include 30 zile dupa ultima doza. „in orice moment” include perioada de urmarire dupa finalizarea sau intreruperea tratamentului de studiu.Diferentele s-au bazat pe risc relativ și intervale de incredere 95% . | ||||
| Letrozol in monoterapie | Letrozol - tamoxifen | Tamoxifen - tamoxifen | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 ani | 2 ani – 3 ani | 2 ani – 3 ani | |
| Fracturi osoase | 10% | 7,7%* | 9,7% |
| Tulburari endometriale proliferative | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hipercolesterolemie | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Bufeuri | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Sangerari vaginale | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Semnificativ mai putine decat la administrarea letrozolului in monoterapie | |||
| ** Semnificativ mai multe decat la administrarea letrozolului in monoterapieNota : Perioada de raportare este inclusa in durata tratamentului sau intr-o perioada de 30 de zile de la incetarea tratamentului | |||
Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactii adverse cardiace
in schema de tratament adjuvant, pe langa datele prezentate in Tabelul 2, au fost raportate urmatoarele evenimente adverse privind letrozolul, respectiv tamoxifen (la o durata mediana de tratament de 60 luni plus 30 zile): angina care necesita interventie chirurgicala (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienta cardiaca (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arteriala (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
in schema de tratament adjuvant extins privind letrozolul (durata mediana de tratament 5 ani) si placebo (durata mediana de tratament 3 ani) au fost raportate: angina care necesita interventie chirurgicala (0,8% comparativ cu 0,6%); angina de novo sau angina agravata (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic in cadrul celor doua brate de tratament.
Reactii adverse la nivelul sistemului osos
Pentru date de siguranta privind reactiile adverse la nivelul sistemului osos , provenite din schema de tratament adjuvant, va rugam sa consultati Tabelul 2.
in schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoza (fracturi osoase 10,4% si osteoporoza 12,2%) comparativ cu pacientele din bratul in cadrul caruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediana a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.
Grupa farmacoterapeutica: Terapie endocrina. Antagonist hormonal si medicamente asociate: inhibitor al aromatazei,, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Eliminarea stimularii cresterii tumorale mediate de estrogeni este o conditie necesara pentru obtinerea raspunsului terapeutic tumoral in cazurile in care cresterea tesutului tumoral depinde de prezenta estrogenilor si in cazul in care se recurge la terapie endocrina. La femeile in postmenopauza, estrogenii sunt sintetizati, in principal, prin actiunea aromatazei, care transforma androgenii suprarenalieni - mai ales androstendiona si testosteronul - in estrona si estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor in tesuturile periferice si in tesutul neoplazic poate fi obtinuta prin inhibarea specifica a aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhiba aromataza prin legarea competitiva de gruparea hem a subunitatii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determina o reducere a biosintezei estrogenilor in toate tesuturile.
Administrarea la femeile sanatoase in postmenopauza a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol a determinat scaderea concentratiilor plasmatice ale estronei si estradiolului cu 75%, 78%, respectiv 78% fata de valorile de baza. Scaderea maxima este obtinuta dupa 48-78 ore.
in postmenopauza, administrarea, la pacientele cu neoplasm mamar in stadiu avansat, a dozelor zilnice de 0,1 mg si 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scaderea concentratiilor plasmatice ale estradiolului, estronei si sulfatului de estrona cu 75-95% fata de valorile de baza. in cazul administrarii dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentratiilor plasmatice ale estronei si sulfatului de estrona sunt sub limita de decelare a testelor, indicand faptul ca, in cazul administrarii acestor doze, s-a obtinut o supresie estrogenica mai mare. La toate aceste paciente, supresia
estrogenica s-a mentinut de-a lungul tratamentului.
Letrozol inhiba cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificari semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului si ACTH- ului sau ale activitatii reninei plasmatice la pacientele in postmenopauza, tratate cu o doza zilnica de letrozol de 0,1 mg pana la 5 mg. Testul de stimulare la ACTH efectuat dupa 6 si 12 saptamani de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 2,5 mg si 5 mg, nu a aratat o scadere a sintezei de cortizol si aldosteron. De aceea, nu este necesara administrarea suplimentara de glucocorticoizi si mineralcorticoizi.
Nu s-au observat modificari ale concentratiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodiona si testosteron) la femeile sanatoase aflate in postmenopauza, dupa administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol sau ale concentratiei plasmatice a androstendionului la paciente in postmenopauza tratate cu doze zilnice intre 0,1 mg si 5 mg, indicand ca blocarea biosintezei estrogenilor nu determina acumularea precursorilor androgenici. Atat functia tiroidiana, evaluata prin determinarea TSH, T4 si T3 cat si concentratiile plasmatice ale LH si FSH nu sunt modificate de letrozol.
Tratamentul adjuvant Studiul BIG 1-98
BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, in care peste 8000 paciente in postmenopauza cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi, aflate in stadiu incipient au fost alocate aleatoriu pentru urmatoarele tratamente:
tamoxifen, administrat timp de 5 ani;
letrozol, administrat timp de 5 ani;
tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani;
letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost supravietuirea fara boala (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul pana la metastaze la distanta (TMD), supravietuirea fara boala, cu manifestari la distanta (SFBMD), supravietuirea globala (SG), supravietuirea fara boala cu manifestari sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) si timpul pana la recidivarea neoplasmului mamar.
Rezultate privind eficienta la o mediana de urmarire de 26 si 60 luni
Datele din Tabelul 4 reflecta rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza datelor din bratele de tratament in monoterapie (A si B) si din cele doua brate, cu tratament secvential (C si D), la durata mediana de tratament de 24 luni si o durata mediana de urmarire de 26 luni si la o durata mediana de tratament de 32 luni si o mediana de urmarire de 60 luni.
Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol si 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4 Analiza primara: Supravietuirea fara boala si supravietuirea globala, la o mediana de urmarire de 26 luni si la o mediana de urmarire de 60 luni (populatie in intentie de tratament)| Analiza primara | ||||||
| Durata mediana de urmarire de 26 luni | Durata mediana de urmarire de 60 luni | |||||
| Letrozol N=4003 | Tamoxifen N=4007 | RR1 (Ii 95% )p | Letrozol N=4003 | Tamoxifen N=4007 | RR1 (Ii 95% )p | |
| Evenimente SFB(criteriu | 351 | 428 | 0,81(0,70; | 585 | 664 | 0,86(0,77;0,96) |
| primar)(conform definitiei din protocol) | 0,93)0,003 | 0,008 | ||||
| Supravietuirea globala (criteriu secundar) - Numaruldeceselor (total) | 166 | 192 | 0,86(0,70;1,06) | 330 | 374 | 0,87(0,75;1,01) |
RR = risc relativ; Ii = interval de incredere
1 testul Log rank, stratificat in functie de optiunea de randomizare si administrarea a chimioterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidiva loco-regionala, metastaze la distanta, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primara (non-mamara), deces din orice cauza, fara niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.
Rezultatele privind eficacitatea la o mediana de urmarire de 96 luni (numai analiza bratelor de monoterapie)
Actualizarea pe termen lung a eficientei monoterapiei cu Etruzil in cadrul Analizei bratelor de monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) in comparatie cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediana a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentata in Tabelul 5.
Tabelul 5 Analiza bratelor de monoterapie: Supravietuirea fara boala si supravietuirea globala la o mediana de urmarire de 96 luni (populatie cu intentie de tratament)| Letrozol N=2463 | Tamoxifen N=2459 | Risc relativ1 (Ii95%) | Valoare p | |
| Supravietuirea fara boala (criteriu2principal) | 626 | 698 | 0,87(0,78;0,99) | 0,01 |
| Timpul pana la metastaze la distanta (criteriusecundar) | 301 | 342 | 0,86 (0,74;1,01) | 0,06 |
| Supravietuirea globala (criteriu secundar) -numarul deceselor | 393 | 436 | 0,89 (0,77;1,02) | 0,08 |
| Analiza controlata a supravietuirii fara boala3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74;0,92) | |
| Analiza controlata a ST3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70;0,93) |
1 testul Log rank, stratificat in functie de optiunea de randomizare si administrarea anterioara a chemoterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidiva loco-regionala, metastaze la distanta, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primara (non-mamara), deces din orice cauza, fara niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.
3 Observatiile din bratul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol
Analiza tratamentelor secventiale (STA)
Analiza tratamentelor secventiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordeaza cel de-al doilea obiectiv primar al studiului BIG 1-98, si anume daca administrarea secventiala tamoxifen si
letrozol ar fi superioara administrarii acestor medicamente in monoterapie. Nu au existat diferente semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la alta terapie in ce priveste administrarea medicamentelor in monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secventiale: Supravietuirea fara boala la administrarea letrozolului ca terapie endocrina de prima linie (populatia care a trecut la alta terapie in cadrul STA)| N | Numar de1evenimente | 2Risc relativ | (interval de incredere 97,5%) | Model Cox Valoare p | |
| [Letrozol→]Tamoxifen | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84; 1,26) | 0,72 |
| Letrozol | 1464 | 249 |
1 Definitia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primara non-mamara, dupa trecerea la alta terapie / dupa doi ani
2 Modificat de administrarea chimioterapiei
Nu au existat diferente semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD in oricare dintre STA din comparatiile pereche aferente randomizarii (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analizele tratamentelor secventiale de la randomizare (STA-R) sau supravietuirea fara boala (ITT STA-populatie R)| Letrozol → Tamoxifen | Letrozol | |
| Numar de pacienti | 1540 | 1546 |
| Numar de pacienti cuevenimente SFB (definitia din protocol) | 330 | 319 |
| 1Risc relativ (Ii 99%) | 1,04 (0,85; 1,27) | |
| Letrozol → Tamoxifen | 2Tamoxifen | |
| Numar de pacienti | 1540 | 1548 |
| Numar de pacienti cuevenimente SFB (definitia din protocol) | 330 | 353 |
| 1Risc relativ (Ii 99%) | 0,92 (0,75; 1,12) | |
1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu)
2 626 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, dupa deschiderea bratului de tratament cu tamoxifen in 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat sa compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol si tamoxifen asupra densitatii minerale osoase (DMO) si profilului lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 paciente aflate in postmenopauza fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmati de 3 ani cu administrare de letrozol.
Dupa 24 de luni, a existat o diferenta semnificativa din punct de vedere statistic in cadrul criteriului final principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arata o reducere mediana cu 4,1% in bratul de tratament cu letrozol in comparatie cu o crestere mediana de 0,3% in bratul de tratament cu tamoxifen.Nicio pacienta cu DMO initiala normala nu a dezvoltat osteoporoza dupa 2 ani de tratament si numai 1 pacienta care suferea initial de osteopenie (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoza in timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).
Rezultatele privind DMO totala in zona soldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombara, dar mai putin accentuate.
Nu a existat nicio diferenta semnificativa intre tratamente in ceea ce priveste fracturile - 15% in bratul de tratament cu letrozol si 17% in bratul de tratament cu tamoxifen.
in bratul de tratament cu tamoxifen, mediana totala a concentratiilor plasmatice de colesterol a scazut cu 16% dupa 6 luni in comparatie cu valoarea initiala si acest nivel scazut s-a observat, la vizite ulterioare de pana la 24 de luni. in bratul de tratament cu letrozol, mediana totala a nivelurilor de colesterol a fost relativ stabila in timp, diferentele dintre cele 2 brate fiind semnificative din punct de vedere statistic in favoarea tamoxifenului in orice moment.
Tratament adjuvant extins (MA-17)
intr-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente in postmenopauza cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau cu neoplasm de etiologie necunoscuta care efectuasera tratamentul cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost supravietuirea fara boala, definit ca fiind intervalul dintre momentul randomizarii si prima aparitie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanta sau neoplasmului mamar contralateral.
Analiza primara efectuata la o mediana de urmarire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmarite cel putin 38 luni) a aratat ca letrozol reduce semnificativ riscul recurentei neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; Ii 95% 0,45, 0,76 p=0,00003). Beneficiul in favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenta semnificativa privind supravietuirea globala: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; Ii 95% 0,56, 1,19).
Ulterior, dupa prima analiza intermediara, studiul a continuat, fara a mai fi orb si a continuat in maniera deschisa, iar pacientele din bratul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o perioada de pana la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele eligibile, din bratul de tratament cu placebo (fara boala, la continuarea studiului fara a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza finala a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediana a duratei de tratament de 31 de luni (intre 12 si 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.
Mediana duratei de tratament cu letrozol dupa trecere a fost de 40 de luni.
Analiza finala, efectuata la o mediana de urmarire de 62 de luni, a confirmat scaderea semnificativa a riscului recurentei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.
Tabelul 8 Supravietuire fara boala si supravietuire globala (Populatie cu intentie modificata de tratament)| Mediana de urmarire 28 luni1 | Mediana de urmarire 62 luni | |||||
| Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | RR (Ii95%)2valoare p | Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | RR (Ii95%)2valoare p | |
| 3Supravietuirea fara boala | ||||||
| Evenimente | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58(0,45; 0,76)0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75(0,63; 0,89) |
| Rata supravietuirefara boala la | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | ||
| 4 ani | ||||||
| Supravietuire fara boala3, inclusiv decese din orice cauza | ||||||
| Evenimente | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62(0,49; 0,78) | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89(0,77; 1,03) |
| Rata supravietuire fara boala la5 ani | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | ||
| Metastaze la distanta | ||||||
| Evenimente | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61(0,44; 0,84) | 142(5,5%) | 169(6,5%) | 0,88(0,70; 1,10) |
| Supravietuire globala | ||||||
| Decese | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82(0,56; 1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13(0,95; 1,36) |
| Decese4 | - - | - - | - - | 5236 (9,1%) | 6170 (6,6%) | 0,78(0,64; 0,96) |
| RR = Risc relativ; Ii = Interval de incredere1 Cand studiul nu a mai fost orb in 2003, 1551 de paciente din bratul randomizat placebo (60% din totalul celor eligibile pentru trecerea la alta terapie – si anume cele fara semne de boala) au trecut la letrozol la o mediana de 31 de luni dupa randomizare. Analizele prezentate aici ignora trecerea sub principiul intentiei de tratament.2 Stratificat dupa stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici si chimioterapie adjuvanta prealabila.3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravietuire fara boala: recurenta loco-regionala, metastaze la distanta sau neoplasm mamar contralateral.4 Analiza exploratorie, cenzurarea timpilor de urmarire la data trecerii la alta terapie (daca are loc) in bratul placebo.5 Mediana de urmarire 62 luni.6 Mediana de urmarire pana la trecerea la alta terapie (daca are loc) 37 luni. | ||||||
in cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasa, in care s-au administrat concomitent calciu si vitamina D, cresterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de baza au aparut la administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenta semnificativa din punct de vedere statistic a aparut la 2 ani si a fost observata la DMO totala in zona soldului (reducerea mediana a letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediana placebo cu 2,0%).
in substudiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenta semnificativa intre grupul letrozol si grupul placebo privind concentratiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fractie de lipide.
in substudiul privind calitatea vietii, nu au fost observate diferente semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricarui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult mai multe femei carora li s-a administrat letrozol decat cele carora li s-a administrat placebo au avut neplaceri (in general, in primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogeni – bufeuri si uscaciune vaginala. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei in
ambele brate de tratament au fost mialgiile, cu o diferenta statistic semnificativa in favoarea placebo.
Tratament neoadjuvant
A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar in postmenopauza, carora li s-a administrat in mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul initial, toate pacientele prezentau tumori in stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER si/sau PgR si niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibila pentru interventii chirurgicale cu conservare mamara. Pe baza evaluarii clinice, au existat 55% raspunsuri obiective in bratul de tratament in care s-
a administrat letrozol comparativ cu 36% in bratul de tratament in care s-a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate ecografic in mod consecvent.(letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, p=0,04) si mamografic (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). in total, 45% dintre pacientele din grupul in care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre paciente din grupul in care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamara). in timpul unei perioade de tratament preoperatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol si 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au inregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinica.
Tratamentul de prima intentie
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a letrozol 2,5 mg fata de administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de prima intentie in cazul femeilor in postmenopauza cu neoplasm mamar in stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului in ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (criteriu final principal de evaluare) si in ceea ce priveste raspunsul total obiectiv, timpul pana la esecul terapeutic si beneficiul clinic.
Rezultatele specifice sunt prezentate in Tabelul 9:
Tabelul 9 Rezultate dupa o perioada mediana de urmarire de 32 luni| Variabile | Parametrii statistici | Letrozol N=453 | Tamoxifen N=454 |
| Timpul pana la progresia bolii | Mediana (Ii95% mediana) | 9,4 luni8,9;11,6 luni) | 6,0 luni(5,4;6,3 luni) |
| Risc relativ (RR) | 0,72 | ||
| (Ii 95% pentru RR) | (0,62;0,83) | ||
| P | P<0,0001 | ||
| Rata raspunsului | CR+PR | 145(32%) | 95(21%) |
| obiectiv (RRO) | (Ii95% frecventa) | (28,36%) | (17,25%) |
| Risc relativ | 1,78 | ||
| (Ii 95% pentru risc | 1,32;2,40) | ||
| relativ) | |||
| P | P=0,0002 | ||
Timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecventa de raspuns a fost semnificativ mai mare in cazul administrarii letrozolului, indiferent daca s-a administrat sau nu terapie antiestrogenica adjuvanta. Timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai lung in cazul administrarii letrozolului indiferent de localizarea principala a bolii. Mediana timpului pana la progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozol si 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care prezentau doar boala a tesuturilor moi si de 8,3 luni pentru letrozol si 4,6 luni in cazul administrarii tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis pacientelor sa treaca la o alta terapie sau sa-si intrerupa participarea la studiu, iar trecerea a fost finalizata in 36 luni (aproximativ 50% din paciente au trecut la tratamentul opus). Valoarea mediana a perioadei de tratament pana in momentul incrucisarii a fost de 17 luni (incrucisarea letrozol cu tamoxifen) si 13 luni (incrucisarea tamoxifenului cu letrozol).
Tratamentul de prima intentie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar in stadiu avansat a determinat o valoare mediana a supravietuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni in cazul utilizarii tamoxifenului (logrank test P=0,53, fara semnificatie). Lipsa unui avantaj terapeutic in cazul administrarii letrozolului asupra supravietuirii globale poate fi explicata datorita protocolului studiului care permite incrucisarea bratelor de tratament.
Tratament de a doua intentie
S-au efectuat doua studii clinice bine controlate, pentru compararea administrarii a doua doze de letrozol (0,5 mg si 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimida, la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar in stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul pana la progresia bolii nu a fost diferit in mod semnificativ intre grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg si grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat diferente semnificative statistic in favoarea administrarii letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea acetatului de megestrol in ceea ce priveste frecventa raspunsului tumoral global obiectiv (24% fata de 16%, P=0,04) si timpul pana la esecul terapeutic (P=0,04). Supravietuirea globala nu a fost diferita intre cele 2 brate ale studiului (P=0,2).
in al doilea studiu, frecventa raspunsului terapeutic nu a fost diferita semnificativ intre grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol si cel la care s-a administrat aminoglutetimida (P=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei in ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (P=0,008), timpul pana la esecul terapeutic (P=0,003) si supravietuirea globala (P=0,002).
Neoplasm mamar la pacienti barbati
Nu a fost studiata utilizarea letrozolului la barbati cu neoplasm mamar.
Absorbtie
Letrozolul este absorbit rapid si complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absoluta: 99,9%). Alimentele scad usor viteza absorbtiei (valoarea mediana a tmax: 1 ora in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore in cazul administrarii dupa masa; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar, respectiv, 98,7±18,6 nmol/l in cazul administrarii dupa masa), dar intensitatea absorbtiei (ASC) nu este modificata. Efectul minor asupra vitezei de absorbtie nu este considerat a fi relevant clinic si, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distributie
Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, in principal, de albumine (55%). Concentratia letrozolului in eritrocite este de 80% din cea plasmatica. Dupa administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasma este data de compusul netransformat. Expunerea sistemica la metaboliti este redusa. Letrozolul este distribuit rapid si extensiv in tesuturi. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47l/kg.
Metabolizare
Clearance-ul metabolic pana la obtinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principala de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 si 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile sa transforme letrozolul in acest metabolit. Formarea de metaboliti minori neidentificati si excretia directa renala si in fecale joaca doar un rol minor in eliminarea totala a letrozolului. Dupa 2 saptamani de la administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C unor femei sanatoase aflate in postmenopauza, 88.2 ± 7.6% din radioactivitate a fost regasita in urina si 3,8± 0.9% in materiile fecale. . Cel putin 75% din radioactivitatea regasita in urina de pana la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doza) a fost atribuita metabolitului carbinol glucuronidat, aproximativ 9% unor metaboliti neidentificati si 6% letrozolului nemodificat.
Eliminare
Timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare terminala este de aproximativ 2 pana la 4 zile. Dupa administrarea zilnica a 2,5 mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate dupa 2-6 saptamani. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai
mari decat concentratia realizata dupa administrarea unei singure doze de 2,5 mg si sunt de 1,5-2 ori mai mari decat valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentratiei realizate dupa administrarea unei singure doze, indicand o usoara neliniaritate in farmacocinetica letrozolului dupa administrarea zilnica a 2,5 mg . Deoarece concentratiile plasmatice constante sunt mentinute in timp, se poate concluziona ca nu are loc o acumulare continua de letrozol.
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica letrozolului a fost proportionala cu doza dupa administrarea de doze orale unice de pana la 10 mg (interval de dozare: 0,01 pana la 30 mg) si dupa administrarea de doze zilnice de pana la 1,0 mg (interval de dozare: 0,1 pana la 5 mg). Dupa administrarea unei doze orale unice de 30 mg, a avut loc o crestere usor supraproportionala a valorii ASC. Probabil ca supraproportionalitatea dozei este rezultatul unei saturatii a proceselor metabolice de eliminare. Valorile constante au fost atinse dupa 1 pana la 2 luni in toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg zilnic).
Grupuri speciale de paciente
Varstnice
Varsta nu afecteaza farmacocinetica letrozolului.
Insuficienta renala
intr-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienta renala (clearance al creatininei la 24 ore intre 9 si 116 ml/min) nu s-au observat modificari ale farmacocineticii letrozolului dupa administrarea unei singure doze de 2,5 mg.
Pe langa studiul de mai sus care evalueaza influenta insuficientei renale asupra letrozolului, o analiza covariata a fost efectuata asupra datelor a doua studii pivot (Studiul AR/BC2 si Studiul AR/BC3).
Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval in cadrul Studiului AR/BC2: 19 pana la 187 ml/min; interval in cadrul Studiului AR/BC3: 10 pana la 180 ml/min] nu a evidentiat nicio asociere semnificativa statistic intre concentratiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 si AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua linie nu au evidentiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea functiei renale.
Prin urmare, nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacientii cu insuficienta renala (ClCr≥10 ml/min). Sunt disponibile putine informatii la pacientii cu insuficienta severa a functiei renale (ClCr<10 ml/min).
Insuficienta hepatica
intr-un studiu similar care a inclus subiecti cu grade diferite de insuficienta hepatica, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienta hepatica moderata (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decat la voluntarii fara insuficienta hepatica, dar s-au mentinut in intervalul de valori observate la voluntarii sanatosi. intr-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului dupa administrare unica la opt subiecti de sex masculin cu ciroza hepatica si insuficienta hepatica severa (clasa C Child Pugh) si la voluntarii sanatosi (N=8), ASC si t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. De aceea, se recomanda administrarea cu precautie a letrozolului la pacientii cu insuficienta hepatica severa, doar dupa evaluarea individuala a raportului risc /beneficiu.
Date preclinice de sigurantaintr-o varietate de studii de siguranta preclinica, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost observate dovezi de toxicitate sistemica sau de toxicitate asupra unor organe tinta.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acuta la rozatoarele expuse la doze de pana la 2000 mg/kg. La caine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderata, la doze de 100 mg/kg.
in studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la sobolan si caine, cu durata de pana la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite actiunii farmacologice a substantei.
Valoarea concentratiei plasmatice care nu a determinat reactii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Administrarea orala de letrozol la femelele de sobolan a dus la o reducere a raporturilor imperechere- gestatie si la cresteri ale pierderii preimplant a sarcinii.
Atat investigatiile in vitro cat si cele in vivo asupra potentialului mutagen al letrozolului nu au identificat niciun semn de genotoxicitate.
intr-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 saptamani, efectuat la sobolan, nu s-au observat tumori induse de tratament, la sobolanii masculi. La femelele de sobolan s-a observat o incidenta redusa a tumorilor mamare benigne si maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
in cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la soarece, cu durata de 104 saptamani, nu au fost observate tumori aferente tratamentului la soareci masculi. La soareci femele, s-a observat o crestere, in general, asociata dozei, a incidentei tumorilor benigne, cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat ca aceste tumori sunt legate de inhibarea farmacologica a sintezei estrogenului si ca pot fi cauzate de nivelul crescut al LH determinat de scaderea nivelului de estrogen.
Letrozolul a fost embriotoxic si fetotoxic la femelele gestante de sobolan si iepure dupa administrarea orala a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de sobolan gestante, cu fetusi vii, a existat o crestere a incidentei malformatiilor fetale, craniu cu forma de cupola si fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenta crescuta a malformatiilor fetale. Nu se cunoaste daca aceasta este o consecinta indirecta a proprietatilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Observatiile preclinice au fost limitate la cele asociate actiunii farmacologice cunoscute, la om acestea fiind singurele probleme de siguranta rezultate din studiile preclinice la animale.