Everio Airmaster pulbere de inhalat unidoza 50mcg/250mcg, 60 doze, Zentiva

Indicatii
Everio Airmaster este indicat la adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste.

Astm bronsic

Everio Airmaster este indicat in tratamentul de fond al astmului bronsic, in cazurile in care este adecvata utilizarea unei asocieri (β2-agonist cu durata lunga de actiune si corticosteroid inhalator):

pacienti care nu sunt controlati in mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociati la nevoie cu β2- agonisti inhalatori cu durata scurta de actiune;

sau

pacienti care sunt deja controlati adecvat prin utilizarea atat a corticosteroizilor inhalatori, cat si a β2-agonistilor cu durata lunga de actiune.

Nota: Everio Airmaster in concentratia de 50 micrograme/100 micrograme nu este adecvat pentru tratamentul astmului bronsic sever la adulti, adolescenti si copii.

Dozaj
Doze

Pacientii trebuie atentionati ca, pentru a obtine rezultate optime, Everio Airmaster trebuie utilizat zilnic, chiar atunci cand sunt asimptomatici.

Pacientii trebuie sa fie reevaluati periodic de catre un medic, pentru a se asigura ca doza de Everio Airmaster pe care o primesc ramane cea optima; doza va fi modificata numai la recomandarea medicului. Doza trebuie ajustata pana la cea mai mica doza la care se mentine controlul simptomatologiei. In cazul in care controlul simptomatologiei este mentinut prin doua administrari zilnice de salmeterol-propionat de fluticazona in cea mai mica concentratie disponibila, urmatoarea etapa poate include incercarea de a administra un corticosteroid inhalator in monoterapie. Ca alternativa, pacientii care necesita un β2-agonist cu durata lunga de actiune pot fi trecuti la Everio Airmaster administrat in priza unica zilnica daca, in opinia medicului care prescrie tratamentul, ar fi adecvat pentru mentinerea controlului asupra bolii. In eventualitatea administrarii unei singure prize zilnice atunci cand pacientul are antecedente de simptome nocturne, doza trebuie administrata seara, iar atunci cand pacientul are antecedente de simptome in principal diurne, doza trebuie administrata dimineata.

Pacientii trebuie tratati cu concentratia de Everio Airmaster ce contine doza de propionat de fluticazona corespunzatoare severitatii bolii lor. Daca un anume pacient necesita doze in afara schemei recomandate, trebuie prescrise doze adecvate de β2-agonist si/sau corticosteroid.

Doze recomandate:

Astm bronsic

Adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste:

O doza de 50 micrograme salmeterol si 100 micrograme propionat de fluticazona administrata prin inhalare de doua ori pe zi.

sau

- O doza de 50 micrograme salmeterol si 250 micrograme propionat de fluticazona administrata

prin inhalare de doua ori pe zi.

Administrarea Everio Airmaster ca tratament de proba initial poate fi avuta in vedere pentru o perioada scurta de timp la adulti sau adolescenti cu forme moderate de astm bronsic persistent (definite ca simptome zilnice, utilizare zilnica de medicatie bronhodilatatoare cu actiune rapida si obstructie bronsica moderata pana la severa), la care este esentiala obtinerea unui control rapid asupra simptomatologiei. In aceste situatii, doza initiala recomandata este de o doza de salmeterol

50 micrograme si propionat de fluticazona 100 micrograme, administrata prin inhalare de doua ori pe zi. Cand se ajunge la mentinerea controlului asupra astmului bronsic, tratamentul trebuie reevaluat si se va lua in considerare reducerea treptata pana la utilizarea unui corticosteroid inhalator in monoterapie. Monitorizarea periodica a pacientilor atunci cand schema de tratament este redusa este importanta.

Nu a fost stabilit un beneficiu terapeutic clar comparativ cu administrarea prin inhalare a propionatului de fluticazona in monoterapie ca tratament de intretinere initial, in absenta a unul sau doua criterii de severitate. In general, corticosteroizii inhalatori reprezinta tratamentul de prima intentie pentru majoritatea pacientilor.

Everio Airmaster nu este destinat tratamentului initial al astmului bronsic usor. Everio Airmaster in concentratia de 50 micrograme/100 micrograme nu este adecvat adultilor si copiilor cu astm bronsic sever; se recomanda stabilirea dozelor adecvate de corticosteroid inhalator inainte de a putea utiliza orice combinatie fixa la pacientii cu astm bronsic sever.

Copii si adolescenti

Everio Airmaster nu este recomandat pentru utilizare la copii cu varsta sub 12 ani. Siguranta si eficacitatea Everio Airmaster la copii cu varsta sub 12 ani nu au fost stabilite.

Grupe speciale de pacienti

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici sau la cei cu insuficienta renala.

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Everio Airmaster la pacienti cu insuficienta hepatica. Mod de administrare

Administrare prin inhalare.

Instruirea necesara

Everio Airmaster trebuie utilizat in mod corect pentru obtinerea tratamentului eficace. Toti pacientii trebuie sfatuiti sa citeasca cu atentie prospectul si sa urmeze instructiunile de utilizare asa cum sunt detaliate in prospect. Toti pacientii trebuie instruiti de catre profesionistul din domeniul sanatatii care efectueaza prescrierea privind modul de utilizare a Everio Airmaster, in special la prima utilizare a acestui inhalator. Aceasta are rolul de a asigura faptul ca acestia inteleg cum sa utilizeze inhalatorul in mod corect.

Utilizarea Everio Airmaster urmeaza trei pasi simpli, prezentati mai jos:

Dispozitivul se deschide prin apasarea piedicii de siguranta de culoare rosie si se incarca prin glisarea capacului de culoare roz deschis (pentru concentratia 50/100 micrograme) sau roz (pentru concentratia 50/250 micrograme) al piesei bucale pana cand se aude un clic.

Pacientul trebuie sa expire in prealabil. Piesa bucala este introdusa apoi in gura cu buzele stranse in jurul ei. Doza poate fi inhalata in acest moment prin inhalator, inspirand constant si adanc. Inhalatorul este apoi scos din gura si pacientul trebuie sa isi tina respiratia timp de aproximativ 10 secunde sau atat cat este confortabil.

Pacientul trebuie instruit sa expire apoi usor si sa inchida capacul inhalatorului pana cand se aude un clic.

Pacientii trebuie sfatuiti, de asemenea, sa isi clateasca dupa aceea gura cu apa si sa scuipe si/sau sa se spele pe dinti dupa inhalare.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Agravare a bolii

Everio Airmaster nu trebuie utilizat pentru a trata simptomele acute de astm bronsic, in acest caz fiind necesara administrarea unui bronhodilatator cu actiune rapida si de scurta durata. Pacientii trebuie sfatuiti sa pastreze tot timpul asupra lor un inhalator necesar pentru tratamentul de calmare a unei crize de astm bronsic.

Tratamentul cu Everio Airmaster nu trebuie initiat in timpul unei exacerbari sau daca pacientii prezinta o agravare semnificativa sau o deteriorare acuta a astmului bronsic.

In timpul tratamentului cu Everio Airmaster pot sa apara evenimente adverse grave legate de astmul bronsic si exacerbari. Pacientii trebuie sfatuiti sa continue tratamentul, dar sa ceara sfatul medicului daca nu se mai realizeaza controlul simptomelor astmului bronsic sau acestea se agraveaza dupa initierea tratamentului cu Everio Airmaster.

Cresterea necesitatii de utilizare a medicatiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durata scurta de actiune) sau diminuarea raspunsului la aceasta indica deteriorarea controlului astmului bronsic si pacientii trebuie reexaminati de catre un medic.

Agravarea brusca si progresiva a controlului astmului bronsic poate pune in pericol viata si pacientul necesita consult medical imediat. Trebuie luata in considerare cresterea dozelor de corticosteroid.

Odata ce se realizeaza controlul simptomelor astmului bronsic, poate fi luata in considerare reducerea treptata a dozei de Everio Airmaster. Este importanta evaluarea periodica a pacientilor pe parcursul reducerii tratamentului. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace de Everio Airmaster (vezi

pct. 4.2). Incetarea terapiei

Tratamentul cu Everio Airmaster nu trebuie oprit brusc la pacientii cu astm bronsic, din cauza riscului de exacerbare a afectiunii. Dozele trebuie scazute treptat sub supravegherea medicului.

Atentie in cazul bolilor speciale

Similar tuturor medicatiilor care contin corticosteroizi inhalatori, Everio Airmaster trebuie administrat cu precautie in cazul pacientilor cu tuberculoza pulmonara activa sau pasiva, infectii fungice, virale sau altfel de infectii ale cailor respiratorii. Daca este necesar, trebuie instituit cu promptitudine tratamentul corespunzator.

Efecte cardiovasculare

Everio Airmaster poate determina, rareori, aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculara, extrasistole si fibrilatie atriala si o usoara scadere tranzitorie a concentratiei serice de potasiu la administrarea de doze terapeutice mari. Everio Airmaster trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu tulburari cardiovasculare severe sau aritmii cardiace severe si la pacienti cu diabet zaharat, tireotoxicoza, hipokaliemie necorectata sau la pacienti predispusi a avea concentratii serice scazute de potasiu.

Hiperglicemie

Au fost raportate foarte rar cazuri de crestere a glicemiei (vezi pct. 4.8) si acest lucru trebuie avut in vedere in cazul prescrierii medicamentului la pacientii cu antecedente de diabet zaharat.

Bronhospasm paradoxal

Similar celorlalte terapii administrate prin inhalare, este posibila aparitia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediata a wheezingului si scurtarea respiratiei dupa administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal raspunde la administrarea unui bronhodilatator cu actiune rapida si tratamentul trebuie administrat imediat. Administrarea Everio Airmaster trebuie imediat intrerupta, pacientul trebuie reevaluat si daca este necesar, trebuie instituita o terapie alternativa.

Agonisti ai beta-2 adrenoreceptorilor

Au fost raportate reactii adverse farmacologice ale tratamentului cu β2-agonisti, cum sunt tremor, palpitatii si cefalee, dar acestea tind sa fie tranzitorii si sa se reduca pe parcursul administrarii regulate.

Excipienti

Everio Airmaster contine lactoza monohidrat aproximativ 13 miligrame/doza. In mod normal, aceasta cantitate nu cauzeaza probleme la persoanele cu intoleranta la lactoza. Excipientul lactoza contine cantitati mici de proteine din lapte, care pot cauza reactii alergice.

Efecte sistemice ale corticosteroizilor

Efectele sistemice pot sa apara in cazul oricarui corticosteroid inhalator, in special la doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte au o probabilitate mai mica de aparitie decat in cazul utilizarii corticosteroizilor administrati oral. Reactiile adverse sistemice care pot sa apara includ sindromul Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia glandelor suprarenale, scaderea densitatii minerale osoase, cataracta, glaucom, si mai rar, un palier de efecte psihologice si comportamentale, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii si adolescenti) (vezi subpunctul Copii si adolescenti de mai jos pentru informatii legate de efectele sistemice ale corticosteroizilor inhalatorii la copii si adolescenti). Prin urmare, este important ca pacientul sa fie reevaluat in mod periodic si ca doza de corticosteroid inhalator sa fie redusa la doza minima la care este mentinut controlul eficient al astmului bronsic.

Functia glandelor suprarenale

Administrarea indelungata de doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina supresia glandelor suprarenale si insuficienta corticosuprarenala acuta. De asemenea, au fost descrise cazuri foarte rare de aparitie a supresiei glandelor suprarenale si insuficienta corticosuprarenala acuta in timpul tratamentului cu propionat de fluticazona in doze cuprinse intre 500 si 1000 micrograme.

Insuficienta corticosuprarenala acuta poate fi declansata de anumite situatii, incluzand: traumatisme, interventii chirurgicale, infectii sau orice reducere rapida a dozei. Simptomatologia este in general vaga si poate sa includa: anorexie, dureri abdominale, scadere in greutate, fatigabilitate, cefalee, greata, varsaturi, hipotensiune arteriala, reducerea gradului de constienta, hipoglicemie si convulsii. In perioadele de stres sau in timpul interventiilor chirurgicale trebuie avut in vedere tratament suplimentar cu corticosteroizi administrati sistemic.

Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazona ar trebui sa reduca necesitatea administrarii steroizilor orali, insa pacientii care sunt trecuti de la tratament cu steroizi orali pot ramane cu riscul afectarii rezervei suprarenale pentru o perioada considerabila de timp. Prin urmare, acesti pacienti trebuie tratati cu precautie deosebita, iar functia glandelor suprarenale trebuie sa le fie monitorizata periodic. Pacientii care au necesitat in trecut terapie de urgenta cu corticosteroizi in doze mari pot, de asemenea, prezenta un risc. Posibilitatea afectarii reziduale trebuie avuta intotdeauna in vedere in situatiile de urgenta si in situatii elective care pot declansa o stare de stres, fiind necesara luarea in considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosterozi. Gradul afectarii suprarenale poate face necesara recomandarea medicului specialist inaintea interventiilor elective.

Interactiuni cu alte medicamente

Ritonavirul poate creste mult concentratiile plasmatice ale propionatului de fluticazona. Prin urmare, administrarea concomitenta trebuie evitata, cu exceptia cazului cand beneficiul potential depaseste riscul de reactii adverse sistemice corticosteroidiene. Exista, de asemenea, un risc crescut de reactii adverse sistemice la administrarea concomitenta de propionat de fluticazona cu alti inhibitori puternici ai izoenzimei 3A a citocromului P450 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitenta de ketoconazol sistemic creste semnificativ expunerea sistemica la salmeterol. Acest lucru poate duce la cresterea incidentei reactiilor adverse sistemice (de exemplu, prelungirea

intervalului QTc si palpitatii). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alti inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 trebuie, prin urmare, evitat cu exceptia cazurilor in care beneficiul depaseste riscul potential crescut de reactii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).

Tulburari de vedere

Pot fi raportate tulburari de vedere la utilizarea de corticosteroizi sistemici si topici. Daca un pacient prezinta simptome cum sunt vedere incetosata sau alte tulburari de vedere, trebuie luata in considerare trimiterea pacientului la un medic oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile, care pot include cataracta, glaucom sau boli rare cum este corioretinita seroasa centrala (CRSC), care au fost raportate in urma utilizarii de corticosteroizi sistemici si topici.

Copii si adolescenti

Everio Airmaster nu este recomandat pentru utilizare la copii cu varsta sub 12 ani (vezi pct. 4.2).

Adolescentii cu varsta sub 16 ani tratati cu doze mari de propionat de fluticazona (de

regula 1000 micrograme pe zi) pot prezenta un risc deosebit. Pot aparea efecte sistemice, in special la doze mari in tratament prelungit. Efectele sistemice posibile includ sindromul Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia glandelor suprarenale, insuficienta corticosuprarenala acuta si intarzierea cresterii la adolescenti si, mai rar, un palier de efecte psihologice si comportamentale, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie sau agresivitate. Trebuie avuta in vedere trimiterea adolescentului la un medic pediatru specialist in boli respiratorii.

Se recomanda monitorizarea periodica a cresterii in inaltime a adolescentilor carora li se administreaza tratament indelungat cu corticosteroizi inhalatori. Doza de corticosteroid inhalator trebuie redusa la cea mai mica doza cu care se mentine un control eficient asupra astmului bronsic.

Interactiuni
β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Atat blocantele

β-adrenergice neselective, cat si cele selective trebuie evitate, cu exceptia cazurilor in care utilizarea lor este absolut necesara. Terapia cu β2-agonisti are un potential efect de aparitie a unei hipokaliemii grave. Intrucat acest efect poate fi potentat de tratamentul concomitent cu derivati xantinici, steroizi si diuretice, se recomanda precautie in tratamentul astmului bronsic sever acut.

Utilizarea concomitenta a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potential. Propionat de fluticazona

In conditii normale, dupa administrarea prin inhalare sunt atinse concentratii plasmatice mici de propionat de fluticazona, datorita metabolizarii marcate la primul pasaj si clearance-ului sistemic mare, mediat prin intermediul citocromului CYP3A4, la nivel intestinal si hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interactiuni semnificative clinic cu alte substante active mediate de propionatul de fluticazona.

In cadrul unui studiu privind interactiunile efectuat la subiecti sanatosi, administrarea de propionat de fluticazona intranazal si ritonavir (un inhibitor foarte puternic al citocromului CYP3A4) in doze de 100 mg de doua ori pe zi, a crescut concentratia plasmatica a propionatului de fluticazona de cateva sute de ori, determinand scaderea marcata a cortizolemiei.

Pentru propionatul de fluticazona administrat prin inhalare, informatiile privind aceste interactiuni sunt inexistente, dar este de asteptat cresterea concentratiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing si supresie a glandelor suprarenale. Aceasta asociere trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care beneficiul depaseste riscul crescut de reactii adverse sistemice ale glucocorticoizilor.

Intr-un studiu restrans efectuat la voluntari sanatosi, ketoconazolul, un inhibitor mai putin puternic al CYP3A4 a crescut cu 150 % expunerea la propionat de fluticazona dupa o singura administrare prin inhalare. Aceasta a determinat o scadere mai mare a cortizolemiei comparativ cu administrarea propionatului de fluticazona in monoterapie. Tratamentul concomitent cu alti inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt medicamentele care contin itraconazol si cobicistat, si cu inhibitori moderati ai CYP3A, cum este eritromicina, este de asemenea de asteptat sa creasca expunerea sistemica la propionat de fluticazona si riscul reactiilor adverse sistemice. Administrarea concomitenta trebuie evitata cu exceptia cazurilor in care beneficiul depaseste riscul potential crescut de reactii adverse sistemice corticosteroidiene, caz in care pacientii trebuie monitorizati pentru urmarirea reactiilor adverse sistemice corticosteroidiene.

Salmeterol

Inhibitori puternici ai citocromului CYP3A4

Administrarea concomitenta de ketoconazol (400 mg administrat oral, o data pe zi) si salmeterol (50 micrograme administrat prin inhalare, de doua ori pe zi) la 15 subiecti sanatosi, timp de 7 zile, a dus la o crestere semnificativa a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax si de 15 ori a ASC). Acest lucru poate duce la cresterea incidentei celorlalte reactii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de exemplu, prelungirea intervalului QTc si palpitatii), comparativ cu tratamentul cu salmeterol sau ketoconazol in monoterapie (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate efecte semnificative clinic asupra tensiunii arteriale, frecventei cardiace, glicemiei si kaliemiei. Administrarea concomitenta de ketoconazol nu a crescut timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al salmeterolului sau acumularea de salmeterol dupa doze repetate.

Administrarea concomitenta de ketoconazol trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care beneficiul depaseste riscul potential crescut de reactii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este probabil sa existe un risc similar de interactiune cu alti inhibitori puternici ai CYP 3A4 (cum sunt itraconazolul, telitromicina, ritonavirul).

Inhibitori moderati ai citocromului CYP3A4

Administrarea concomitenta de eritromicina (500 mg administrata oral, de trei ori pe zi) si salmeterol (50 micrograme administrat prin inhalare, de doua ori pe zi) la 15 subiecti sanatosi, timp de 6 zile, a dus la o crestere mica, dar nu semnificativa statistic, a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax si de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitenta de eritromicina nu a fost asociata cu reactii adverse grave.

Sarcina
Fertilitatea

Nu exista date la om. Cu toate acestea, studiile la animale nu au evidentiat niciun efect al salmeterolului sau al propionatului de fluticazona asupra fertilitatii.

Sarcina

Conform unui numar mare de date (mai mult de 1000 de rezultate obtinute din sarcini) privind femeile gravide nu s-au evidentiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale asociate salmeterolului si propionatului de fluticazona. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere dupa administrarea de agonisti β2-adrenergici si de glucocorticosteroizi (vezi pct. 5.3).

Administrarea Everio Airmaster in timpul sarcinii trebuie luata in considerare numai daca beneficiul terapeutic matern depaseste orice risc potential la fat.

In tratamentul femeilor gravide trebuie utilizata cea mai mica doza eficace de propionat de fluticazona necesara pentru a mentine controlul adecvat al astmului bronsic.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca salmeterolul si propionatul de fluticazona/metabolitii acestora se excreta in laptele uman.

Studiile au aratat ca salmeterolul si propionatul de fluticazona si metabolitii acestora se excreta in laptele sobolanilor.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari alaptati. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu Everio Airmaster avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Condus auto
Everio Airmaster nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Deoarece Everio Airmaster contine salmeterol si propionat de fluticazona, sunt de asteptat sa apara aceleasi reactii adverse, ca tip si severitate, ca pentru fiecare substanta activa in parte. Nu au aparut evenimente adverse suplimentare dupa administrarea concomitenta a celor doua substante active.

Evenimentele adverse asociate cu administrarea salmeterol/propionat de fluticazona sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite in felul urmator: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si

sub 1/100), rare ( 1/10000 si sub 1/1000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). Frecventele au fost obtinute din datele studiilor clinice. Incidenta in grupul placebo nu a fost luata in considerare.

1 Reactii adverse raportate frecvent cu placebo

2 Vezi pct. 4.4

Descrierea reactiilor adverse selectate

Au fost raportate reactii adverse farmacologice asociate tratamentului cu β2-agonisti, cum sunt tremor, palpitatii si cefalee, dar acestea tind sa fie tranzitorii si sa se reduca pe parcursul administrarii constante.

Similar celorlalte terapii administrate prin inhalare, este posibila aparitia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediata a wheezingului si scurtarea respiratiei dupa administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal raspunde la administrarea unui bronhodilatator cu actiune rapida si trebuie administrat imediat. Administrarea Everio Airmaster trebuie oprita imediat, pacientul trebuie reevaluat si daca este necesar, trebuie instituita o terapie alternativa.

Din cauza propionatului de fluticazona, la unii pacienti poate sa apara raguseala si candidoza orofaringiana si, rareori, candidoza esofagiana. La acesti pacienti, atat raguseala, cat si incidenta candidozei orofaringiene pot fi reduse prin clatirea cu apa a cavitatii bucale si/sau periajul dintilor dupa inhalarea medicamentului. In timpul tratamentului cu Everio Airmaster, candidoza orofaringiana simptomatica poate fi tratata cu antifungice topice.

Copii si adolescenti

Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia glandelor suprarenale si intarziere in crestere la copii si adolescenti (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta, de

asemenea, anxietate, tulburari de somn si modificari comportamentale, inclusiv hiperactivitate si iritabilitate.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind supradozajul cu Everio Airmaster, cu toate acestea, date despre supradozajul cu fiecare substanta activa in parte sunt prezentate mai jos:

Salmeterol

Semnele si simptomele supradozajului cu salmeterol sunt ameteala, cresterea tensiunii arteriale sistolice, tremor, cefalee si tahicardie. Daca terapia cu Everio Airmaster trebuie intrerupta datorita supradozajului componentei β-agoniste a medicamentului, trebuie avuta in vedere administrarea de terapie steroidiana de substitutie adecvata. In plus, poate aparea hipokaliemia si, prin urmare, trebuie monitorizate concentratiile serice de potasiu. Trebuie luata in considerare refacerea rezervei de potasiu.

Propionat de fluticazona

Supradozaj acut cu propionat de fluticazona: Inhalarea acuta a unor doze de propionat de fluticazona mai mari decat cele recomandate poate determina inhibarea temporara a functiei glandelor suprarenale. Aceasta nu necesita interventie de urgenta, avand in vedere ca functia glandelor suprarenale revine la nivelul normal in cateva zile, lucru demonstrat prin masurarea concentratiilor plasmatice de cortizol. Supradozaj cronic cu propionat de fluticazona: Trebuie monitorizata rezerva suprarenala si poate fi necesar tratament cu un corticosteroid sistemic. Dupa stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator, in doza recomandata. Vezi pct. 4.4: risc de supresie a glandelor suprarenale.
In cazul supradozajului acut, cat si cronic cu propionat de fluticazona, tratamentul cu Everio Airmaster trebuie continuat cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Adrenergice in asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente,

excluzand anticolinergice, codul ATC: R03AK06.

Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice

Everio Airmaster contine salmeterol si propionat de fluticazona, care au moduri de actiune diferite. Mecanismele de actiune ale celor doua substante active sunt prezentate mai jos:

Salmeterol:

Salmeterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv, cu durata lunga de actiune (12 ore), cu catena laterala lunga, care se leaga de exo-situsul receptorului.

Salmeterolul produce un efect bronhodilatator cu durata mai lunga, de cel putin 12 ore, fata de dozele recomandate de agonisti beta2-adrenergici clasici cu durata scurta de actiune.

Propionat de fluticazona:

Propionatul de fluticazona administrat prin inhalare in dozele recomandate are actiune glucocorticoida antiinflamatorie la nivel pulmonar, avand ca rezultat reducerea simptomelor si exacerbarilor astmului bronsic, cu mai putine reactii adverse decat in cazul administrarii sistemice a corticosteroizilor.

Eficacitate si siguranta clinica

Studiile descrise mai jos (GOAL si SMART) au fost efectuate cu aceeasi (aceleasi) asociere(i) in doza fixa de xinafoat de salmeterol si propionat de fluticazona, dar a studiat un medicament autorizat anterior; studiile descrise nu au fost efectuate cu Everio Airmaster.

Studii clinice cu salmeterol/propionat de fluticazona in astmul bronsic

Un studiu cu durata de 12 luni (Obtinerea unui Control Optim al Astmului Bronsic Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) la 3416 pacienti adulti si adolescenti cu astm bronsic persistent a comparat siguranta si eficacitatea salmeterolului/propionatului de fluticazona fata de corticosteroid inhalator (propionat de fluticazona) administrat in monoterapie pentru obtinerea unui nivel prestabilit de control al astmului bronsic. Dozele de tratament au fost crescute treptat, la intervale de 12 saptamani, pana cand s-a atins ** controlul total sau pana cand s-a atins doza maxima admisa in studiu. Studiul GOAL a evidentiat ca mai multi dintre pacientii tratati cu salmeterol/propionat de fluticazona au obtinut controlul astmului bronsic comparativ cu pacientii tratati cu corticosteroid inhalator (CSI) administrat in monoterapie si acest control a fost atins la o doza mai mica de corticosteroid.

Controlul bun al astmului bronsic a fost atins mai rapid la pacientii tratati cu salmeterol/propionat de fluticazona comparativ cu pacientii tratati cu CSI administrat in monoterapie. Timpul necesar pentru ca 50 % dintre subiecti sa obtina o prima saptamana de control bun a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazona comparativ cu 37 zile pentru pacientii tratati cu CSI. Pentru subgrupul de pacienti cu astm bronsic neexpusi anterior la un steroid, timpul necesar pentru obtinerea unei saptamani de control bun a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazona comparativ cu 23 zile pentru pacientii tratati cu CSI.

Rezultatele globale ale studiului au arătat următoarele:

Control bun al astmului bronsic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al simptomelor definit ca

simptome cu o durata scurta in timpul zilei) in mai putin de sau egal cu 2 zile, utilizare de BADSA in mai putin de sau egal cu 2 zile si mai putin de sau egal cu 4 ocazii/saptamana, fluxul expirator maxim de dimineata mai mare sau egal cu 80 % din valoarea prezisa, fara treziri nocturne, fara exacerbari si fara reactii adverse care sa impuna modificarea terapiei.

** Control total al astmului bronsic; fara simptome, fara utilizare de BADSA, fluxul expirator maxim de dimineata mai mare sau egal cu 80 % din valoarea prezisa, fara treziri nocturne, fara exacerbari si fara reactii adverse care sa impuna modificarea terapiei.

Rezultatele acestui studiu sugereaza ca salmeterolul/propionatul de fluticazona

50 micrograme/100 micrograme, administrat de doua ori pe zi, poate fi avut in vedere ca tratament de intretinere initial la pacientii cu astm bronsic persistent moderat pentru care controlul rapid al astmului bronsic este esential (vezi pct. 4.2).

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat cu 318 pacienti cu astm bronsic persistent, cu varsta 18 ani, a evaluat siguranta si tolerabilitatea a doua inhalari de doua ori pe zi (doza dubla) de salmeterol/propionat de fluticazona, timp de doua saptamani. Studiul a aratat ca dublarea inhalarilor de salmeterol/propionat de fluticazona din fiecare concentratie, timp de pana la

14 zile, a determinat o crestere mica a evenimentelor adverse asociate β-agonistilor (tremor: un pacient [1 %] comparativ cu 0, palpitatii: 6 pacienti [3 %] comparativ cu 1 [sub 1 %], crampe musculare:

6 pacienti [3 %] comparativ cu 1 [sub 1 %]) si o incidenta similara a evenimentelor adverse asociate corticosteroizilor inhalatori (de exemplu, candidoza orala: 6 pacienti [6 %] comparativ cu 16 [8 %], raguseala: 2 pacienti [2 %] comparativ cu 4 [2 %]), comparativ cu o singura inhalare, de doua ori pe zi. Cresterea mica in frecventa evenimentelor adverse asociate β-agonistilor trebuie luata in considerare daca medicul are in vedere dublarea dozei de salmeterol/propionat de fluticazona la pacienti adulti care necesita tratament suplimentar pe termen scurt (de pana la 14 zile) cu corticosteroid inhalator.

Astm bronsic
Studiul Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

Studiul multicentric de cercetare a salmeterolului in astmul bronsic (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial SMART) a fost un studiu cu durata de 28 saptamani desfasurat in SUA, care a evaluat siguranta salmeterolului comparativ cu placebo adaugat la terapia obisnuita la subiectii adulti si adolescenti. Desi nu au existat diferente semnificative in criteriul final de evaluare principal al numarului combinat de decese de cauza respiratorie si experiente respiratorii cu risc vital, studiul a aratat o crestere semnificativa a deceselor legate de astmul bronsic la pacientii la care s-a administrat salmeterol (13 decese din 13176 pacienti tratati cu salmeterol fata de 3 decese din 13179 pacienti tratati cu placebo). Studiul nu a fost conceput pentru a evalua impactul administrarii concomitente de corticosteroizi inhalatori si doar 47 % dintre subiecti au raportat utilizarea CSI la momentul initial.

Siguranta si eficacitatea salmeterolului-propionatului de fluticazona fata de propionatul de fluticazona in monoterapie in astmul bronsic

Au fost realizate doua studii multicentrice de 26 saptamani pentru a compara siguranta si eficacitatea salmeterolului-propionatului de fluticazona fata de propionatul de fluticazona in monoterapie, unul la subiecti adulti si adolescenti (studiul AUSTRI) si celalalt la subiecti copii cu varsta cuprinsa intre

4-11 ani (studiul VESTRI). Pentru ambele studii, subiectii inscrisi au avut astm bronsic persistent moderat pana la sever, cu antecedente de spitalizare asociata cu astmul bronsic sau exacerbare a astmului bronsic in anul precedent. Obiectivul principal al fiecarui studiu a fost de a determina daca adaugarea de BADLA la terapia cu CSI (salmeterol-propionat de fluticazona) nu a fost inferioara fata de CSI (propionat de fluticazona) in monoterapie in ceea ce priveste riscul de evenimente grave legate de astmul bronsic (spitalizare asociata astmului bronsic, intubatie endotraheala si deces). Un obiectiv secundar de eficacitate al acestor studii a fost de a evalua daca terapia cu CSI/BADLA (salmeterol- propionat de fluticazona) a fost superioara terapiei cu CSI (propionat de fluticazona) in monoterapie in ceea ce priveste exacerbarea severa a astmului bronsic (definita ca deteriorare a astmului bronsic care necesita utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru cel putin 3 zile sau o internare in spital sau vizita in departamentul de urgenta din cauza astmului bronsic care necesita corticosteroizi sistemici).

Un total de 11679 si 6208 subiecti au fost randomizati si au primit tratament in studiile AUSTRI si respectiv VESTRI. Pentru criteriul principal de evaluare a sigurantei, s-a realizat non-inferioritatea pentru ambele studii (vezi Tabelul de mai jos).

Evenimente grave legate de astm bronsic in studiile AUSTRI si VESTRI cu durata de 26 saptamani

a Daca estimarea superioara cu II 95 % pentru riscul relativ a fost mai mica de 2,0, atunci a fost incheiata ne-inferioritatea.

b Daca estimarea superioara cu II 95 % pentru riscul relativ a fost mai mica de 2,675, atunci a fost incheiata ne-inferioritatea.

Pentru criteriu final de evaluare secundar de eficacitate, a fost observata reducerea timpului pana la prima exacerbare a astmului bronsic pentru salmeterol-propionat de fluticazona fata de propionat de fluticazona in ambele studii, totusi doar AUSTRI a fost semnificativ statistic:

Copii si adolescenti:

Everio Airmaster nu este indicat la copii cu varsta sub 12 ani (vezi pct. 4.2). Studiile descrise mai jos au fost efectuate cu un medicament autorizat anterior; studiile descrise nu au fost efectuate cu Everio Airmaster.

In studiul SAM101667, in care au fost inclusi 158 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si

16 ani care sufereau de astm bronsic simptomatic, tratamentul de asociere cu salmeterol/propionat de fluticazona s-a dovedit a fi la fel de eficace ca dublarea dozei de propionat de fluticazona in ceea ce priveste controlul simptomelor si functia pulmonara. Acest studiu nu a fost conceput pentru a investiga efectul asupra exacerbarilor.

Intr-un studiu cu durata de 12 saptamani la copii cu varsta cuprinsa intre 4 si 11 ani [n = 257] tratati fie cu salmeterol/propionat de fluticazona 50/100 sau salmeterol 50 micrograme + propionat de fluticazona 100 micrograme, ambele administrate de doua ori pe zi, ambele brate de tratament au inregistrat o crestere de 14 % a debitului expirator maxim, precum si o imbunatatire a scorului

simptomatologiei si a celui privind utilizarea salbutamol ca medicatie de salvare. Nu au existat diferente intre cele doua brate de tratament. Nu au existat diferente in ceea ce priveste parametrii de siguranta intre cele doua brate de tratament.

Un studiu randomizat, cu grupuri paralele, cu durata de 12 saptamani, la copii cu varsta cuprinsa intre 4 si 11 ani [n = 203] cu astm bronsic persistent si care prezentau simptomatologie sub tratament cu corticosteroizi inhalatori, a avut ca obiectiv principal siguranta. Copiii au primit tratament fie cu salmeterol/propionat de fluticazona (50/100 micrograme) sau monoterapie cu propionat de fluticazona (100 micrograme) de doua ori pe zi. Doi copii tratati cu salmeterol/propionat de fluticazona si 5 copii tratati cu propionat de fluticazona s-au retras din cauza agravarii astmului bronsic. Dupa 12 saptamani, niciunul dintre copiii din fiecare brat de tratament nu au prezentat o rata anormal de scazuta a excretiei urinare a cortizolului in 24 de ore. Nu au existat alte diferente in ceea ce priveste profilul de siguranta intre bratele de tratament.

Medicamente care contin propionat de fluticazona, in astmul bronsic in timpul sarcinii

Un studiu epidemiologic retrospectiv observational de cohorta, care a utilizat inregistrari electronice de sanatate din Marea Britanie, a fost efectuat pentru a evalua riscul de malformatii congenitale majore (MCM) dupa expunerea in primul trimestru la propionat de fluticazona inhalator in monoterapie si salmeterol-propionat de fluticazona comparativ cu CSI care nu contin propionat de fluticazona (CSI non-PF). In acest studiu nu a fost inclus un comparator placebo.

In cadrul cohortei cu astm bronsic de 5362 sarcini expuse in primul trimestru la CSI, au fost identificate 131 MCM diagnosticate; 1612 (30 %) au fost expuse la propionat de fluticazona sau salmeterol-propionat de fluticazona, din care au fost identificate 42 MCM diagnosticate. Raportul cotelor ajustat pentru MCM diagnosticate pana la 1 an a fost de 1,1 (II 95 %: 0,5 pana la 2,3) pentru femeile expuse la propionat de fluticazona fata de cele expuse la CSI non-PF cu astm bronsic moderat si de 1,2 (II 95 %: 0,7 pana la 2,0) pentru femeile cu astm bronsic considerabil pana la sever. Nu a fost identificata nicio diferenta in ceea ce priveste riscul de MCM dupa expunerea in primul trimestru la propionat de fluticazona in monoterapie fata de salmeterol-propionat de fluticazona. Riscurile absolute ale MCM in straturile de severitate a astmului bronsic au variat intre 2,0 si 2,9 la 100 sarcini expuse la propionat de fluticazona, fiind comparabile cu rezultatele unui studiu efectuat la 15840 sarcini neexpuse la terapiile pentru astm bronsic din baza de date de medicina generala (General Practice Research Database) (2,8 evenimente MCM la 100 sarcini).

Proprietati farmacocinetice
Datele de farmacocinetica ale celor doua componente sunt prezentate separat.

Salmeterol

Salmeterolul actioneaza local la nivel pulmonar, prin urmare concentratiile plasmatice nu sunt un indicator al efectelor terapeutice. In plus, exista numai date limitate privind farmacocinetica salmeterolului, datorita dificultatilor tehnice de dozare a substantei active in plasma, ca urmare a concentratiilor plasmatice mici la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai putin) atinse dupa inhalarea dozei.

Propionat de fluticazona

Biodisponibilitatea absoluta a propionatului de fluticazona dupa administrarea prin inhalare a unei singure doze la subiecti sanatosi variaza intre aproximativ 5 si 11 % din doza nominala in functie de inhalatorul utilizat. La pacientii cu astm bronsic s-a observat un grad mai mic de expunere sistemica in cazul administrarii prin inhalare a propionatului de fluticazona.

Absorbtie

Absorbtia sistemica are loc in principal la nivel pulmonar si initial este rapida, iar apoi lenta. Restul dozei administrate prin inhalare poate fi inghitita, dar contribuie minimal la expunerea sistemica, pe seama hidrosolubilitatii mici si metabolizarii pre-sistemice, cu biodisponibilitate orala mai mica de 1 %. Expunerea sistemica creste liniar cu cresterea dozei administrate prin inhalare.

Distributie

Distributia propionatului de fluticazona este caracterizata prin clearance plasmatic mare

(1150 ml/minut), un volum mare de distributie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) si un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 8 ore. Legarea de proteinele plasmatice este in proportie de 91 %.

Metabolizare

Propionatul de fluticazona este eliminat foarte rapid din circulatia sistemica, in principal prin metabolizare de catre enzima CYP3A4 a citocromului P450 intr-un metabolit inactiv, acid carboxilic. In materiile fecale au fost gasiti si alti metaboliti care nu au fost identificati.

Eliminare

Clearance-ul renal al propionatului de fluticazona este nesemnificativ. Mai putin de 5 % din doza se excreta in urina, in principal sub forma de metaboliti. Cea mai mare parte din doza este excretata prin materiile fecale sub forma de metaboliti si substanta activa nemodificata.

Copii si adolescenti

Everio Airmaster nu este indicat pentru utilizare la copii cu varsta sub 12 ani. Studiile descrise mai jos au fost efectuate cu un medicament autorizat anterior; studiile descrise nu au fost efectuate cu Everio Airmaster.

In cadrul unei analize farmacocinetice populationale care a utilizat date ce provin din 9 studii clinice controlate ce au utilizat dispozitive diferite (inhalator cu pulbere uscata, inhalator cu doza masurata), care au inclus 350 pacienti cu astm bronsic cu varsta cuprinsa intre 4 si 77 ani (174 pacienti cu varsta cuprinsa intre 4 si 11 ani) s-a constatat o expunere sistemica mai mare la propionatul de fluticazona in urma tratamentului cu inhalatorul cu pulbere uscata de salmeterol/propionat de fluticazona

50/100 micrograme comparativ cu inhalatorul cu pulbere uscata de propionat de fluticazona 100 micrograme.

Raportul mediei geometrice [II 90 %] pentru comparatia dintre inhalatorul cu pulbere uscata de salmeterol/propionat de fluticazona si cel de propionat de fluticazona la copii si adolescenti/populatia adulta

Efectul dupa 21 zile de tratament cu inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazona 25/50 micrograme (2 inhalari de doua ori pe zi, cu sau fara dispozitiv de tip spacer) sau cu

inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazona 50/100 micrograme (1 inhalare de doua ori pe zi) a fost evaluat la 31 copii cu varsta cuprinsa intre 4 si 11 ani, cu astm bronsic usor. Expunerea sistemica la salmeterol a fost similara pentru inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazona, pentru inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazona cu dispozitiv de tip spacer si pentru inhalatorul cu pulbere uscata de salmeterol/propionat de fluticazona (126 pg×h/ml [II 95 %: 70, 225], 103 pg×h/ml

[II 95 %: 54, 200] si respectiv 110 pg×h/ml [II 95 %: 55, 219]). Expunerea sistemica la propionatul de

fluticazona a fost similara pentru inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazona cu dispozitiv de tip

spacer (107 pg×h/ml [II 95 %: 45,7, 252,2]) si inhalatorul cu pulbere uscata de salmeterol/propionat de fluticazona (138 pg×h/ml [II 95 %: 69,3, 273,2]), dar mai mic pentru inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazona (24 pg×h/ml [II 95 %: 9,6, 60,2]).

Date preclinice de siguranta
Singurele probleme legate de siguranta utilizarii la om rezultate din studiile efectuate la animale cu salmeterol si propionat de fluticazona administrate separat, au fost efectele asociate unei exacerbari a activitatii farmacologice ale fiecareia dintre componente.

In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la animale, s-a demonstrat ca glucocorticosteroizii pot sa determine malformatii (palatoschizis, malformatii la nivel osos). Cu toate acestea, rezultatele studiilor experimentale efectuate la animale nu par a fi relevante pentru om la dozele recomandate. Studiile efectuate la animale cu salmeterol au demonstrat toxicitate embriofetala numai la valori de expunere mari. La sobolan, dupa administrare concomitenta de salmeterol si propionat de fluticazona in doze asociate cu aparitia anomaliilor cunoscute induse de glucocorticoizi, a fost demonstrata o incidenta crescuta a transpozitiei arterei ombilicale si osificarii incomplete a osului occipital. Nici xinafoatul de salmeterol si nici propionatul de fluticazona nu au demonstrat potential de toxicitate genetica.