Indicatii
Evista este indicata in tratamentul si prevenirea osteoporozei la femeile in postmenopauza. S-a demonstrat reducerea semnificativa a incidentei fracturilor vertebrale, dar nu si a celor de sold.
La determinarea optiunii pentru Evista sau pentru alte tratamente, inclusiv estrogeni, la fiecare femeie in postmenopauza trebuie sa fie luate in considerare simptomele de menopauza, efectele asupra tesuturilor uterin si mamar si riscurile si beneficiile cardiovasculare (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Doze
Doza recomandata este de un comprimat pe zi, administrat oral, ce poate fi luat in orice moment al zilei, indiferent de orarul meselor. Data fiind natura procesului patologic, Evista este destinata utilizarii pe termen lung.
In general, se recomanda suplimente de calciu si vitamina D la femeile cu aport alimentar scazut.
Varstnici
La femeile varstnice nu este necesara ajustarea dozei.
Insuficienta renala:
Evista nu trebuie utilizata la pacientele cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.3). La pacientele cu insuficienta renala usoara si medie, Evista va fi utilizata cu precautie.
Insuficienta hepatica:
Evista nu va fi utilizata la pacientele cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Copii si adolescenti:
Evista nu trebuie utilizata la copiii de orice varsta. Nu exista nicio utilizare relevanta a Evista la copii si adolescenti.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii produsului enumerati la pct. 6.1. Medicamentul nu trebuie folosit la femeile de varsta fertila (vezi pct. 4.6).
Evenimente de tip tromboembolism venos (TEV) activ sau in antecedente, incluzand tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara si tromboza venoasa retiniana.
Disfunctii hepatice, incluzand colestaza. Disfunctii renale severe.
Hemoragiile uterine de etiologie neprecizata.
Evista nu trebuie folosita la pacientele cu semne sau simptome de cancer endometrial, deoarece siguranta tratamentului la acest grup de paciente nu a fost studiata adecvat.
Atentionari
Raloxifenul se asociaza cu un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase, care este similar riscului raportat asociat cu tratamentele actuale de substitutie hormonala. La pacientele cu risc pentru evenimente tromboembolice venoase de orice etiologie trebuie luat in considerare rapotrul risc- beneficiu. Evista trebuie intrerupta in eventualitatea unei boli sau conditii care impune o perioada prelungita de imobilizare. Intreruperea tratamentului trebuie sa aiba loc cat mai curand posibil in cazul unei boli, sau cu 3 zile inainte de inceperea imobilizarii. Tratamentul nu trebuie reinstituit inainte de rezolvarea conditiei respective si inainte de mobilizarea completa a pacientei.
Intr-un studiu la femei in postmenopauza cu boala coronariana cunoscuta sau cu risc crescut de evenimente coronariene, fata de placebo, raloxifenul nu a afectat incidenta infarctului miocardic, a sindromului coronarian acut ce necesita spitalizare, a mortalitatii generale, incluzand mortalitatea generala de cauza cardiovasculara sau accident vascular cerebral. Totusi, in randul femeilor tratate cu raloxifen, a existat o crestere a mortalitatii datorita accidentelor vasculare cerebrale. Incidenta mortalitatii prin accident vascular cerebral a fost de 2,2 la 1000 femei pe an pentru raloxifen fata de 1,5 la 1000 femei pe an pentru placebo (vezi pct. 4.8). Aceasta observatie trebuie avuta in vedere atunci cand se prescrie raloxifen femeilor in postmenopauza ce au antecedente de accident vascular cerebral sau alti factori semnificativi de risc de accident vascular cerebral, ca de exemplu accident ischemic tranzitor sau fibrilatie atriala.
Nu exista dovezi de proliferare endometriala. Orice sangerare uterina in cursul tratamentului cu Evista este neasteptata si trebuie investigata complet de catre un specialist. Cele doua diagnostice care se asociaza cel mai frecvent cu hemoragia uterina in cursul tratamentului cu raloxifen au fost atrofia endometriala si polipii endometriali benigni. La femeile in postmenopauza care au primit tratament cu raloxifen timp de 4 ani, s-au raportat polipi endometriali benigni la 0,9% din paciente, in comparatie cu 0,3% la femeile care au primit placebo.
Raloxifenul este metabolizat in principal in ficat. Dozele unice de raloxifen la paciente cu ciroza si insuficienta hepatica usoara (clasa Child-Pugh A) au produs concentratii plasmatice de raloxifen care au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decat cele de la grupul de control. Cresterea s-a corelat cu concentratiile plasmatice ale bilirubinei totale. Prin urmare, nu este recomandata utilizarea Evista la paciente cu insuficienta hepatica. Daca se observa valori mari in timpul tratamentului, vor trebui atent monitorizate bilirubina serica totala, gama-glutamil transferaza, fosfataza alcalina, ALAT si ASAT.
Date clinice limitate sugereaza ca, la pacientele cu istoric de hipertrigliceridemie indusa de estrogenii orali (mai mult de 5,6 mmol/l), raloxifenul se poate asocia cu o crestere marcata a trigliceridelor plasmatice. La pacientele cu istoric medical de acest tip trebuie sa se monitorizeze trigliceridele plasmatice pe parcursul tratamentului cu raloxifen.
Siguranta Evista la pacientele cu cancer mamar nu a fost studiata adecvat. Nu sunt disponibile date asupra utilizarii concomitente a Evista si a agentilor folositi in tratamentul cancerului mamar incipient sau avansat. In consecinta, Evista nu trebuie folosita pentru tratamentul si prevenirea osteoporozei decat dupa ce tratamentul cancerului mamar, inclusiv terapia adjuvanta, s-au incheiat.
Deoarece informatiile referitoare la siguranta administrarii sistemice concomitente a raloxifenului si estrogenilor sunt limitate, aceasta asociere nu este recomandata.
Evista nu este eficace in diminuarea vasodilatatiei (bufeurilor) sau a altor simptome ale menopauzei asociate cu deficitul de estrogeni.
Evista contine lactoza. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza Lapp sau malabsorbtiela glucoza-galactoza nu trebuie sa ia acest medicament.
Interactiuni
Administrarea concomitenta a antiacidelor care contin carbonat de calciu si hidroxid de aluminiu sau de magneziu, nu afecteaza expunerea sistemica la raloxifen.
Administrarea concomitenta a raloxifenului si warfarinei nu modifica farmacocinetica niciunuia dintre compusi. Totusi, s-au observat scaderi modeste ale timpului de protrombina, iar daca raloxifenul este administrat concomitent cu warfarina sau cu alti derivati cumarinici, timpul de protrombina trebuie monitorizat. Efectele asupra timpului de protrombina pot sa se instaleze in decurs de cateva saptamani daca tratamentul cu Evista este instituit la paciente care se gasesc deja sub tratament anticoagulant cumarinic.
Raloxifenul nu are efect asupra farmacocineticii metilprednisolonului administrat in doza unica.
Raloxifenul nu afecteaza ASC la starea de echilibru a digoxinei. Cmax a digoxinei creste cu mai putin de 5%.
Influenta medicatiei asociate asupra concentratiilor plasmatice ale raloxifenului a fost evaluata in studiile de prevenire si tratament. Produsele medicamentoase frecvent administrate concomitent au fost: paracetamol, medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (cum ar fi acidul acetilsalicilic, ibuprofenul si naproxenul), antibiotice orale, antagonisti H1, antagonisti H2 si benzodiazepine. Nu au fost identificate efecte relevante clinic ale administrarii concomitente ale acestor agenti asupra concentratiilor plasmatice ale raloxifenului.
In programul de studii clinice a fost permisa utilizarea concomitenta a preparatelor estrogenice vaginale, daca au fost necesare pentru tratamentul simptomelor de atrofie vaginala. In comparatie cu placebo, la pacientele tratate cu Evista nu s-a constatat utilizare crescuta.
In vitro, raloxifenul nu a interactionat cu legarea warfarinei, fenitoinei sau tamoxifenului de proteinele plasmatice.
Raloxifenul nu trebuie administrat concomitent cu colestiramina (sau cu alte rasini schimbatoare de anioni), care reduc semnificativ absorbtia si circuitul entero-hepatic al raloxifenului.
Concentratiile maxime ale raloxifenului se reduc la administrarea concomitenta cu ampicilina. Totusi, intrucat gradul de absorbtie si rata de eliminare ale raloxifenului nu sunt afectate, raloxifenul poate fi administrat concomitent cu ampicilina.
Raloxifenul creste modest concentratiile globulinelor care leaga hormoni, inclusiv ale globulinelor care leaga steroizii sexuali (SHBG), ale globulinei care leaga tiroxina (TBG) si ale globulinei care leaga glucocorticoizii (CBG), cu cresteri corespunzatoare ale concentratiilor totale ale hormonilor. Aceste cresteri nu afecteaza concentratiile hormonilor liberi.
Sarcina
Sarcina
Evista se utilizeaza numai la femeile in postmenopauza.
Evista nu trebuie administrata femeilor aflate in perioada fertila. Daca este administrat la femeia gravida, raloxifenul poate afecta fatul. Daca acest medicament este administrat din greseala in cursul sarcinii sau daca pacienta ramane gravida in cursul administrarii, pacienta trebuie informata cu privire la pericolul potential pentru fat (vezi pct. 5.3).
Alaptare
Nu se cunoaste daca raloxifenul/metabolitii raloxifenului se excreta in laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-nascuti/sugari. In consecinta, utilizarea clinica a raloxifenului nu poate fi recomandata la femeile care alapteaza. Evista poate sa afecteze dezvoltarea sugarului.
Condus auto
Raloxifenul nu are sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
a.Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai importante reactii adverse din punct de vedere clinic raportate la femeile aflate in postmenopauza tratate cu Evista au fost evenimentele tromboembolice venoase (vezi pct. 4.4), care au avut loc la mai putin de 1% dintre pacientele tratate.
b.Lista tabelara a reactiilor adverse
Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse si frecventele observate in studii privind prevenirea si tratamentul in care au fost implicate peste 13000 de femei in postmenopauza, impreuna cu reactii adverse provenite din raportarile de dupa punerea pe piata.. Durata tratamentului in aceste studii s-a intins de la 6 la 60 de luni. Majoritatea reactiilor adverse nu au necesitat de obicei incetarea tratamentului.
Frecventele pentru raportarile de dupa punerea pe piata au fost calculate din studiile clinice controlate cu placebo (cuprinzand un total de 15234 de paciente, 7601 paciente tratate cu raloxifen 60 mg si 7633 paciente tratate cu placebo) efectuate la femeile in postmenopauza cu osteoporoza sau cu boala coronariana (BC) sau risc crescut pentru BC, fara comparatie cu frecventele evenimentelor adverse in grupurile tratate cu placebo.
In cadrul populatiei din studiile clinice pentru prevenirea osteoporozei, intreruperea tratamentului din cauza unei reactii adverse a aparut la 10,7% din 581 paciente tratate cu Evista si la 11,1% din 584 paciente placebo. In cadrul populatiei din studiile clinice pentru tratamentul osteoporozei, intreruperea tratamentului din cauza oricarui eveniment advers a aparut la 12,8% din 2557 paciente tratate cu Evista si la 11,1% din 2576 paciente placebo.
Pentru clasificarea reactiilor adverse s-a utilizat urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult de 1/10), frecvente (mai mult de 1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult de 1/1000, mai putin de 1/100), rare (mai mult de 1/10000, mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000).
Tulburari hematologice si limfatice Mai putin frecvente: Trombocitopenie a
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee, inclusiv migrena a Mai putin frecvente: Accidente vasculare cerebrale fatale
Tulburari vasculare Foarte frecvente: Vasodilatatie (bufeuri) Mai putin frecvente: Evenimente tromboembolice venoase, incluzand tomboza venoasa profunda,embolie pulmonara, tromboza venoasa retiniana, tromboflebita venoasa superficiala, reactii tromboembolice arteriale a
Tulburari gastrointestinale Foarte frecvente: Simptome gastrointestinale a cum sunt greata, varsaturi, durere abdominala, dispepsie
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente: Eruptii cutanate tranzitorii a
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Frecvente: Crampe ale membrelor inferioare
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului Frecvente: Simptome mamare usoare a cum sunt durere, crestere in dimensiuni si sensibilitate
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Sindrom gripalFrecvente: Edeme periferice
Investigatii diagnostice Foarte frecvente: crestere a tensiunii arteriale a
a Termen(i) inclus(si) pe baza experientei de dupa punerea pe piata.
c. Descrierea reactiilor adverse selectate
In comparatie cu pacientele carora li s-a administrat placebo, aparitia vasodilatatiei (bufeurilor) a fost modest crescuta la pacientele tratate cu Evista (studiile clinice pentru prevenirea osteoporozei, 2 pana la 8 ani postmenopauza, 24,3% Evista si 18,2% placebo; studiile clinice pentru tratamentul osteoporozei, varsta medie 66 ani, 10,6% pentru Evista si 7,1% placebo). Aceasta reactie adversa a aparut cel mai frecvent in primele 6 luni de tratament si rar de novo dupa acest interval.
Intr-un studiu ce a inclus 10101 femei in postmenopauza cu boala coronariana documentata sau cu risc crescut de evenimente coronariene (RUTH), incidenta vasodilatatiei (bufeuri) a fost de 7,8% in grupul de paciente tratate cu raloxifen si de 4,7% in grupul placebo.
In cadrul tuturor studiilor clinice cu raloxifen in tratamentul osteoporozei, controlate placebo, evenimentele tromboembolice venoase, incluzand tromboza venoasa profunda, embolia pulmonara si tromboza venoasa retiniana, au aparut cu o frecventa de aproximativ 0,8% sau 3,22 cazuri pe 1000 ani pacient. La pacientele tratate cu Evista s-a observat un risc relativ de 1,60 (CI 0,95; 2,71), in comparatie cu placebo. Riscul de eveniment tromboembolic a fost cel mai mare in primele patru luni de tratament. Tromboflebita venoasa superficiala a aparut cu o frecventa mai mica de 1%.
In studiul RUTH, evenimentele tromboembolice venoase au aparut cu o frecventa de aproximativ 2,0% sau 3,88 cazuri la 1000 pacenti-ani in grupul tratat cu raloxifen si de 1,4% sau 2,70 cazuri la 1000 pacienti-ani in grupul placebo. Raportul de risc pentru toate evenimentele TEV in studiul RUTH a fost RR = 1,44 (1,06 - 1,95). Tromboflebita venoasa superficiala a aparut cu o frecventa de 1% in grupul tratat cu raloxifen si 0,6% in grupul placebo.
In studiul RUTH, raloxifenul nu a influentat incidenta accidentului vascular cerebral in comparatie cu placebo. Totusi, in randul femeilor tratate cu raloxifen, a existat o crestere a mortalitatii din cauza accidentelor vasculare cerebrale. Incidenta mortalitatii prin accident vascular cerebral a fost de 2,2 la 1000 femei pe an pentru raloxifen fata de 1,5 la 1000 femei pe an pentru placebo (vezi pct. 4.4). In timpul urmaririi cu o medie de 5,6 ani, 59 (1,2%) dintre femeile tratate cu raloxifen au murit din cauza unui accident vascular cerebral in comparatie cu 39 (0,8%) dintre femeile tratate cu placebo.
O alta reactie adversa observata a fost aparitia crampelor membrelor inferioare (5,5% pentru Evista, 1,9% pentru placebo in populatia studiilor de prevenire si 9,2% pentru Evista, 6,0% pentru placebo in populatia studiilor de tratament al ostoporozei).
In studiul RUTH, crampele membrelor inferioare au fost observate la 12,1% dintre pacientele tratate cu raloxifen si la 8,3% dintre pacientele carora li s-a administrat placebo.
Sindromul gripal a fost raportat de 16,2% dintre pacientele tratate cu Evista si de 14,0% dintre pacientele carora li s-a administrat placebo.
A fost constatata si o alta modificare, care nu a fost semnificativa statistic (p mai mult de 0,05), dar care a manifestat o semnificativa tendinta de dependenta de doza. Ea a fost reprezentata de edemele periferice, care au aparut la populatia studiilor de prevenire cu frecventa de 3,1% pentru Evista si de 1,9% pentru placebo, iar in populatia studiilor de tratament cu frecventa de 7,1% pentru Evista si de 6,1% pentru placebo.
In studiul RUTH, edemele periferice au aparut la 14,1% dintre pacientele tratate cu raloxifen si 11,7% dintre pacientele carora li s-a administrat placebo, ceea ce a fost semnificativ statistic.
In studiile clinice controlate cu placebo privind tratamentul cu raloxifen al osteoporozei, in cursul tratamentului cu raloxifen s-a raportat scaderea usoara (6-10%) a numarului de trombocite.
Au fost raportate cazuri rare de cresteri moderate ale ASAT si/sau ALAT, in care nu s-a putut exclude o relatie cauzala cu raloxifenul. La pacientele cu placebo a fost consemnata o frecventa similara a acestor cresteri.
Intr-un studiu (RUTH) la femei in postmenopauza cu boala coronariana documentata sau cu risc crescut de evenimente coronariene, a aparut suplimentar o reactie adversa de litiaza biliara la 3,3% dintre pacientele tratate cu raloxifen si la 2,6% dintre pacientele carora li s-a administrat placebo. Frecventa colecistectomiilor in grupul tratat cu raloxifen (2,3%) nu a fost semnificativ statistic diferita de cea a grupului placebo (2,0%).
Evista (n = 317) a fost comparata cu tratamentul hormonal de substitutie (THS) continuu combinat (n = 110) sau ciclic (n = 205) in cateva studii clinice. Incidenta simptomelor mamare si a hemoragiilor uterine la femeile tratate cu raloxifen a fost semnificativ mai mica decat la femeile tratate cu oricare din formele de THS.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
In unele studii clinice, au fost administrate doze zilnice de pana la 600 mg timp de 8 saptamani si de 120 mg timp de 3 ani. Nu s-au raportat cazuri de supradozaj al raloxifenului in studiile clinice. La adulti, simptome de tip crampe ale membrelor inferioare sau ameteala au fost raportate la pacienti care au luat mai mult de 120 mg intr-o singura administrare. In supradozari accidentale la copii cu varsta mai mica de 2 ani, doza maxima raportata a fost de 180 mg. La copii, simptomele supradozajului accidental au inclus ataxie, ameteala, varsaturi, eruptii cutanate, diaree, tremor, bufeuri si cresteri ale fosfatazei alcaline. Cea mai mare supradoza a fost de aproximativ 1,5 grame. Nu au fost raportate decese asociate supradozajului. Nu exista un antidot specific al clorhidratului de raloxifen.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Modulator Selectiv al Receptorilor Estrogenici (MSRE). Cod ATC: G03XC01
Mecanism de actiune si efect farmacodinamic
Ca modulator selectiv al receptorului de estrogen (MSRE), raloxifenul are activitati selective agoniste sau antagoniste asupra tesuturilor responsive la estrogeni. El actioneaza ca agonist asupra tesutului osos si partial asupra metabolismului colesterolului (scaderea colesterolului total si LDL), dar nu si in hipotalamus sau in tesuturile uterine sau mamare.
Ca si actiunile estrogenilor, actiunile biologice ale raloxifenului sunt mediate de legarea cu inalta afinitate de receptorii estrogenici si de reglarea expresiei genice. Aceasta legare determina expresia diferentiata a unor multiple gene reglate de estrogeni, in diferite tesuturi. Datele sugereaza ca receptorul estrogenic poate sa regleze expresia genelor pe cel putin doua cai distincte, care au specificitate de ligand, tesut si/sau gena.
Efecte osoase
Scaderea disponibilitatii estrogenilor care apare la menopauza duce la cresteri marcate ale resorbtiei osoase, pierderi osoase si risc de fracturi. Pierderea de substanta osoasa este deosebit de rapida in primii 10 ani dupa menopauza, cand cresterea compensatorie a formarii de os este inadecvata si nu poate compensa pierderile resorbtive. Alti factori de risc care pot sa duca la aparitia osteoporozei includ menopauza precoce; osteopenia (cel putin 1 DS sub masa osoasa maxima); constitutia somatica gracila; originea etnica caucaziana sau asiatica; istoricul familial de osteoporoza. Terapiile de substitutie inhiba in general resorbtia osoasa excesiva. La femeile in postmenopauza care au osteoporoza, Evista reduce incidenta fracturilor vertebrale, pastreaza masa osoasa si creste densitatea minerala osoasa (DMO).
Pe baza acestor factori de risc, prevenirea osteoporozei cu Evista este indicata la femeile care se afla in primii zece ani de la instalarea menopauzei, cu DMO al coloanei vertebrale intre 1,0 si 2,5 DS sub valoarea medie a populatiei tinere normale, tinand seama de riscul lor ridicat de fracturi osteoporotice pe parcursul vietii. De asemenea, Evista este indicata in tratamentul osteoporozei sau osteoporozei diagnosticate la femeile cu DMO al coloanei vertebrale cu 2,5 DS sub valoarea medie a populatiei tinere normale si/sau cu fracturi vertebrale, indiferent de DMO.
Incidenta fracturilor. Intr-un studiu la 7705 femei in postmenopauza, cu varsta medie de 66 de ani si cu osteoporoza sau osteoporoza cu o fractura existenta, tratamentul cu Evista timp de 3 ani a redus incidenta fracturilor vertebrale cu 47% (RR 0,53, II 0,35, 0,79; p mai putin de 0,001) si, respectiv, cu 31% (RR 0,69, II 0,56, 0,86; p mai putin de 0,001). Pentru a preveni una sau mai multe fracturi vertebrale, 45 de femei cu osteoporoza sau 15 femei cu osteoporoza si o fractura existenta ar fi necesar sa fie tratate cu Evista timp de 3 ani. Tratamentul cu Evista timp de 4 ani a redus frecventa fracturilor vertebrale cu 46% (RR 0,54, II 0,38, 0,75) si, respectiv, cu 32% (RR 0,68, II 0,56, 0,83) la pacientele cu osteoporoza sau cu osteoporoza cu o fractura vertebrala existenta. Exclusiv in cel de-al patrulea an, Evista a redus riscul de o noua fractura vertebrala cu 39% (RR 0,61, II 0,43, 0,88). Din al 4-lea pana in cel de-al 8-lea an, pacientelor li s-a permis utilizarea concomitenta de bifosfonati, calcitonina si fluoruri si toate pacientele din acest studiu au primit suplimente de calciu si vitamina D.
In studiul RUTH, drept criteriu secundar final de evaluare, s-a sumat numarul total de fracturi clinice. Evista a redus incidenta fracturilor clinice la nivel vertebral cu 35% fata de placebo (RR 0,65, II 0,47 0,89). Este posibil ca aceste rezultate sa fi fost influentate de diferentele initiale ale DMO si de fracturile vertebrale. Pe intreaga durata a studiului a fost permisa utilizarea concomitenta a altor medicatii cu actiune la nivelul osului.
Densitatea Minerala Osoasa (DMO): Eficacitatea Evista administrat o data pe zi la femeile in postmenopauza, in varsta de pana la 60 de ani, cu sau fara uter, a fost stabilita pe parcursul unei perioade de tratament de doi ani. Femeile erau in postmenopauza de 2 pana la 8 ani. Trei studii au inclus 1764 femei in postmenopauza care au fost tratate cu Evista si calciu sau cu placebo suplimentat cu calciu. Intr-unul din aceste studii femeile suferisera anterior o histerectomie. Evista a produs cresteri semnificative ale densitatii osoase la nivelul soldului si al coloanei vertebrale, precum si ale masei minerale totale a corpului, in comparatie cu placebo. Aceasta crestere a fost in general o crestere cu 2% a DMO in comparatie cu placebo. O crestere similara a DMO s-a constatat la populatia tratata ce a primit Evista timp de pana la 7 ani. In studiile de profilaxie, procentul de subiecte care au avut crestere sau descrestere a DMO in cursul terapiei cu raloxifen a fost: pentru coloana 37% scadere si 63% crestere; iar pentru sold total 29% scadere si 71% crestere.
Cinetica calciului. Evista si estrogenii afecteaza asemanator remodelarea osoasa si metabolismul calciului. Evista s-a asociat cu resorbtia redusa a osului si cu o deplasare medie pozitiva in balanta de calciu de 60 mg pe zi, datorata in primul rand scaderii pierderilor urinare de calciu.
Histomorfometrie (calitatea osului). Intr-un studiu care a comparat Evista cu estrogenii, osul de la paciente tratate cu oricare din cele doua medicamente a fost normal histologic, fara semne de defecte de mineralizare, os intretesut sau fibroza medulara.
Raloxifenul scade resorbtia osoasa; acest efect asupra oaselor se manifesta prin reduceri ale concentratiilor plasmatice si urinare ale markerilor turnover-ului osos, scaderea resorbtiei osoase bazate pe studiile cineticii calciului marcat radioactiv, cresteri ale DMO si scaderi ale frecventei fracturilor.
Efecte asupra metabolismului lipidic si riscului cardiovascular
Studiile clinice au aratat ca o doza de 60 mg pe zi de Evista a scazut semnificativ colesterolul total (3% pana la 6%) si LDL-colesterolul (4% pana la 10%). Femeile cu cele mai mari concentratii initiale de colesterol au avut cele mai mari scaderi. Concentratiile HDL-colesterolului si ale trigliceridelor nu s-au modificat semnificativ. Dupa 3 ani de tratament, Evista a scazut fibrinogenul (6,71%). In studiul de tratament al osteoporozei, semnificativ mai putine paciente tratate cu Evista au necesitat initierea unui tratament hipoliemiant, in comparatie cu placebo.
Tratamentul cu Evista timp de 4 ani nu a afectat semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare la pacientele inrolate in studiul tratamentului osteoporozei. Similar, in studiul RUTH, raloxifenul nu a afectat incidenta infarctului miocardic, a sindromului coronarian acut spitalizat, a accidentului vascular cerebral, inclusiv a mortalitatii generale de origine cardiovasculara, fata de placebo (vezi pct. 4.4 pentru cresterea riscului de accident vascular cerebral fatal).
Riscul relativ al evenimentelor tromboembolice venoase observate in cursul tratamentului cu raloxifen a fost 1,60 (II 0,95; 2,71) in comparatie cu placebo si 1,0 (II 0,3; 6,2) in comparatie cu estrogenii sau cu tratamentul hormonal de substitutie. Riscul unui eveniment tromboembolic a fost mai mare in primele patru luni de tratament.
Efectele asupra endometrului si planseului pelvin
In studiile clinice, Evista nu a stimulat endometrul uterin postmenopauzal. In comparatie cu placebo, raloxifenul nu s-a asociat cu mici sangerari, hemoragii vaginale sau hiperplazie endometriala. Au fost
evaluate aproape 3000 de examinari ecografice transvaginale (TVU) de la 831 de femei din toate grupurile de dozaj. Femeile tratate cu raloxifen au avut constant o grosime a endometrului care nu a putut fi distinsa de cea din grupul placebo. Dupa 3 ani de tratament, la 1,9% din 211 femei tratate cu raloxifen 60 mg/zi s-a observat prin TVU o crestere cu cel putin 5 mm a grosimii endometrului, in comparatie cu aceeasi crestere la 1,8% din cele 219 femei care au primit placebo. Nu au fost diferente intre grupurile cu raloxifen si placebo in privinta incidentei sangerarilor uterine raportate.
Biopsiile endometriale recoltate dupa sase luni de tratament cu Evista 60 mg pe zi au evidentiat endometru neproliferativ la toate pacientele. Aditional, intr-un studiu cu de 2,5 ori doza zilnica recomandata de Evista, nu au existat dovezi de proliferare endometriala si nu au existat cresteri ale volumului uterin.
In studiul de tratament al osteoporozei, grosimea endometrului a fost evaluata anual la un subset al populatiei studiului (1644 paciente), timp de 4 ani. Dimensiunile grosimii endometrului la femeile tratate cu Evista nu au diferit de nivelul initial dupa 4 ani de tratament. Nu au existat diferente intre femeile tratate cu Evista si cu placebo in privinta frecventei sangerarilor vaginale (mici sangerari) sau scurgerilor vaginale. Mai putine femei tratate cu Evista decat cu placebo au necesitat interventie chirurgicala pentru prolaps uterin. Informatiile cu privire la siguranta administrarii dupa 3 ani de tratament in 3 studii dublu orb, controlate placebo, cu raloxifen sugereaza ca raloxifenul nu creste relaxarea planseului pelvin sau interventiile chirurgicale la nivelul planseului pelvin.
Dupa 4 ani, raloxifenul nu a crescut riscul de cancer endometrial sau ovarian. La femeile in postmenopauza care au primit tratament cu raloxifen timp de 4 ani, polipii endometriali benigni au fost raportati la 0,9% din cazuri, fata de 0,3% la femeile care au primit tratament placebo.
Efectele asupra tesutului mamar
Evista nu stimuleaza tesutul mamar. In cadrul tuturor studiilor controlate placebo, Evista nu a putut fi deosebita de placebo in privinta frecventei si severitatii simptomelor mamare (absenta edemului, sensibilizarii dureroase si a durerii mamare).
In cursul celor 4 ani ai studiului clinic de tratament al osteoporozei (implicand 7705 paciente), in comparatie cu placebo, tratamentul cu Evista a redus riscul de cancer mamar total cu 62% (RR 0,38; II 0,21, 0,69), riscul de cancer mamar invaziv cu 71% (RR 0,29, II 0,13, 0,58) si riscul de cancer mamar invaziv pozitiv pentru receptorul de estrogen (RE) cu 79% (RR 0,21, II 0,07, 0,50). Evista nu a avut efect asupra cancerelor mamare cu RE negativ. Aceste observatii sustin concluzia ca raloxifenul nu are activitate agonista estrogenica intrinseca in tesutul mamar.
Efectele asupra functiei cognitive
Nu au fost constatate reactii adverse asupra functiei cognitive.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Raloxifenul este absorbit rapid dupa administrarea orala. Se absoarbe aproximativ 60% dintr-o doza orala. Glucuronidarea presistemica este intensa. Biodisponibilitatea absoluta a raloxifenului este 2%. Timpul de atingere a concentratiei si biodisponibilitatii plasmatice maxime este in functie de metabolizarea sistemica si de ciclul entero-hepatic al raloxifenului si al metabolitilor sai glucuronidati.
Distributie
Raloxifenul este distribuit extensiv in organism. Volumul de distributie nu este dependent de doza. Raloxifenul este puternic legat de proteinele plasmatice (98-99%).
Biotransformare
Raloxifenul sufera o metabolizare extensiva in glucuronoconjugati la primul pasaj hepatic: raloxifen- 4'-glucuronid, raloxifen-6-glucuronid si raloxifen-6, 4'-glucuronid. Nu au fost detectati alti metaboliti. Raloxifenul reprezinta mai putin de 1% din concentratiile combinate ale raloxifenului si metabolitilor glucuronidati. Concentratiile raloxifenului sunt mentinute prin reciclare enterohepatica, rezultand un timp de injumatatire plasmatica de 27,7 ore.
Rezultatele obtinute cu doze orale unice de raloxifen anticipeaza farmacocinetica dozelor multiple. Cresterea dozelor de raloxifen rezulta in cresterea mai putin decat proportionala a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC).
Eliminare
Cea mai mare parte a unei doze de raloxifen si a metabolitilor glucuronidati se excreta in decurs de 5 zile si se regaseste in primul rand in fecale, mai putin de 6% excretandu-se in urina.
Populatii speciale
Insuficienta renala - Mai putin de 6% din doza totala se elimina prin urina. Intr-un studiu de farmacocinetica populationala, scaderea cu 47% a clearance-ului creatininei ajustat pentru masa non- lipidica a corpului a rezultat in scaderea cu 17% a clearance-ului raloxifenului si scaderea cu 15% a clearance-ului conjugatilor raloxifenului.
Insuficienta hepatica - Farmacocinetica unei doze unice de raloxifen la paciente cu ciroza si insuficienta hepatica usoara (clasa Child-Pugh A) a fost comparata cu cea de la persoane sanatoase. Concentratiile plasmatice ale raloxifenului au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decat la lotul de control si s-au corelat cu concentratiile bilirubinei.
Date preclinice de siguranta
Intr-un studiu de carcinogenitate la sobolani, cu durata de 2 ani, la femelele tratate cu doza mare (279 mg/kg si zi), s-a observat o crestere a tumorilor ovariene cu origine in celulele granuloase/tecale. Expunerea sistemica (ASC) la raloxifen in acest grup a fost de aproximativ 400 ori cea de la femeile in postmenopauza la care se administreaza doza de 60 mg. Intr-un studiu de de carcinogenitate la soareci, cu durata 21 de luni, a existat o incidenta crescuta a tumorilor testiculare cu celule interstitiale si a adenoamelor si adenocarcinoamelor prostatice la masculii carora li s-au administrat 41 sau 210 mg/kg si a leiomioblastoamelor la masculii cu 210 mg/kg. La soarecii femele, incidenta crescuta a tumorilor ovariene la animalele carora li s-au administrat 9 pana la 242 mg/kg (de 0,3 pana la 32 ori ASC de la om) a inclus tumori benigne si maligne cu origine in celulele granuloase/tecale si tumori benigne de origine celulara epiteliala. Femelele de rozatoare din aceste studii au fost tratate in cursul vietii reproductive, atunci cand ovarele lor erau functionale si foarte responsive la stimularea hormonala.
Spre deosebire de ovarele inalt responsive din acest model la rozatoare, ovarul uman dupa menopauza este relativ neresponsiv la stimularea hormonala reproductiva.
Raloxifen nu a fost genotoxic in niciuna dintre bateriile extensive de sisteme de teste care au fost aplicate.
Efectele reproductive si de dezvoltare observate la animale sunt concordante cu profilul farmacologic cunoscut al raloxifenului. La doze de 0,1 pana la 10 mg/kg si zi la femelele de sobolan, raloxifenul a perturbat ciclurile estrale ale femelelor de sobolan in cursul tratamentului, dar nu a intarziat acuplarile fertile dupa terminarea tratamentului si numai marginal a redus numarul de pui dintr-o nastere, a crescut durata gestatiei si a modificat etapele de timp ale evenimentelor dezvoltarii neonatale. Atunci cand a fost administrat in perioada de preimplantare, raloxifenul a intarziat si perturbat implantarea embrionului, rezultand o gestatie prelungita si reducerea numarului de pui dintr-o nastere, dar dezvoltarea puilor pana la intarcare nu a fost afectata. Studiile de teratogenitate s-au efectuat la iepuri si sobolani. La iepuri s-au constatat avorturi si o mica rata de defecte septale ventriculare (≥0,1 mg/kg) si hidrocefalie (≥10 mg/kg). La sobolani au survenit retardarea dezvoltarii fetale, coaste ondulate si cavitatie renala (≥1 mg/kg).
Raloxifenul este un antiestrogenic potent in uterul de sobolan si a impiedicat cresterea tumorilor mamare dependente de estrogeni la sobolani si soareci.