Exelon TTS 9.5mg/24h, 30 plicuri + 1 plasture transdermic, Novartis

Indicatii
Tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe ale dementei Alzheimer.

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si urmarit de un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar oricarui tratament initiat la pacientii cu dementa, tratamentul cu rivastigmina trebuie inceput numai daca exista un insotitor care va administra si monitoriza cu regularitate tratamentul.

Doze

Doza initiala

Tratamentul se incepe cu 4,6 mg/24 ore.

Doza de intretinere

Dupa o perioada minima de patru saptamani de tratament si daca este bine tolerata, conform aprecierii medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescuta pana la 9,5 mg/24 h, doza zilnica eficace recomandata, care trebuie mentinuta atata timp cat pacientul continua sa demonstreze beneficii terapeutice.

Cresterea dozei

9,5 mg/24 ore este doza de intretinere zilnica eficace recomandata care trebuie fi mentinuta atat timp cat pacientul continua sa demonstreze beneficii terapeutice. Daca este bine tolerata si numai dupa minimum sase luni de tratament la o doza de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea in vedere cresterea dozei pana la 13,3 mg/24 h la pacienti care au demonstrat o deteriorare cognitiva semnificativa (de exemplu scaderea MMSE) si/sau declin functional (pe baza opiniei medicului) in timpul administrarii dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).

Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cand nu mai exista dovezi ale obtinerii unui efect terapeutic la administrarea dozei optime.

Tratamentul trebuie intrerupt temporar daca sunt observate reactii adverse gastro-intestinale pana la disparitia acestor reactii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeasi doza daca tratamentul nu este intrerupt pentru mai mult de trei zile. In caz contrar, tratamentul trebuie reinceput cu 4,6 mg/24 ore.

Trecerea de la capsule sau solutie orala la plasturi transdermici

Pe baza expunerii comparabile intre administrarea orala si transdermica a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacientii tratati cu Exelon capsule sau solutie orala pot fi trecuti la Exelon plasturi transdermici dupa cum urmeaza:

La un pacient in tratament cu o doza de rivastigmina de 3 mg/zi administrata oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

La un pacient in tratament cu o doza de rivastigmina de 6 mg/zi administrata oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

La un pacient in tratament cu o doza, stabila si bine tolerata, de rivastigmina de 9 mg/zi administrata oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Daca doza de 9 mg/zi administrata oral nu este stabila si bine tolerata se recomanda trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

La un pacient in tratament cu o doza de rivastigmina de 12 mg/zi administrata oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.

Dupa trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, in cazul in care acestia sunt bine tolerati timp de minim patru saptamani de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescuta la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandata.

Se recomanda aplicarea primului plasture transdermic in ziua imediat urmatoare ultimei doze administrate oral.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti: Exelon nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in tratamentul dementei Alzheimer.

Pacienti cu greutate corporala sub 50 kg: Trebuie acordata o atentie speciala la cresterea dozei la pacientii cu greutate corporala sub 50 kg peste doza eficace recomandata de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 4.4). Acestia pot prezenta mai multe reactii adverse si este mai probabil ca acestia sa intrerupa tratamentul din cauza reactiilor adverse.

Insuficienta hepatica: Datorita expunerii crescute in insuficienta hepatica usoara pana la moderata, asa cum s-a observat la formele orale, trebuie urmate cu strictete recomandarile pentru stabilirea dozelor in functie de tolerabilitatea individuala. Pacientii cu insuficienta hepatica semnificativa din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reactii adverse in functie de doza. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiati. Trebuie procedat cu precautie la ajustarea dozei la acesti pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala: Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Plasturii transdermici trebuie aplicati o data pe zi pe pielea curata, uscata, fara par, sanatoasa si intacta de pe partea superioara sau inferioara a spatelui, de pe brat sau piept, intr-un loc in care sa nu se frece de imbracamintea stramta. Nu se recomanda aplicarea plasturelui transdermic pe coapsa sau pe abdomen deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilitatii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.

Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea inrosita, iritata sau taiata. Reaplicarea pe exact aceeasi portiune de piele in decurs de 14 zile trebuie evitata pentru a scadea riscul potential de iritare cutanata.

Pacientii si persoanele insotitoare trebuie instruiti cu privire la informatiile importate privind administrarea:
Plasturele aplicat in ziua anterioara trebuie indepartat inainte de aplicarea unui plasture nou in fiecare zi (vezi pct. 4.9).

Plasturele trebuie inlocuit cu unul nou dupa 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o data (vezi pct. 4.9).

Plasturele trebuie apasat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu palma, pana cand marginile se lipesc bine.

Daca plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie inlocuit la aceeasi ora, ca de obicei, in ziua urmatoare.

Plasturele poate fi supus unor situatii cotidiene, inclusiv baie si temperaturi ridicate.

Plasturele nu trebuie expus la surse externe de caldura (de exemplu lumina solara excesiva, sauna, solar) perioade indelungate de timp.

Plasturele nu trebuie taiat in bucati.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, rivastigmina, alti derivati carbamati sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Antecedente de reactii adverse la locul de aplicare care sugereaza dermatita de contact alergica la aplicarea plasturelui cu rivastigmina (vezi pct. 4.4).

Atentionari
In general, incidenta si severitatea reactiilor adverse creste la doze mai mari, in special la modificari ale dozei. Daca tratamentul este intrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reinitiat cu

4,6 mg/24 ore.

Utilizarea gresita a medicamentului si erori de dozare care conduc la supradozaj

Utilizarea gresita a medicamentului si erorile de dozare cu Exelon plasturi transdermici au condus la reactii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare si, rar, au condus la deces (vezi pct. 4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare gresita a medicamentului si erorilor de dozare au implicat neindepartarea vechiului plasture la aplicarea unuia nou si utilizarea simultana a mai multor plasturi. Pacientilor si persoanelor insotitoare trebuie sa li se furnizeze informatiile importante privind administrarea pentru Exelon plasture transdermic (vezi pct. 4.2).

Tulburari gastro-intestinale

Tulburarile gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturile si diareea apar in functie de doza si pot sa apara la inceputul tratamentului si/sau cresterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reactii adverse apar mai frecvent la femei. Pacientii care prezinta semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a varsaturilor sau diareei prelungite, pot fi tratati cu fluide administrate intravenos si reducerea dozei sau intreruperea tratamentului daca acestea sunt recunoscute si tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociata cu efecte grave.

Scadere in greutate

Pacientii cu boala Alzheimer pot sa scada in greutate in timpul administrarii de inhibitori de colinesteraza, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizata in timpul tratamentului cu Exelon plasturi transdermici.

Bradicardie

Rivastigmina poate determina aparitia bradicardiei, care constituie un factor de risc in aparitia torsadei varfurilor, mai ales la pacientii cu factori de risc. Se recomanda precautie la pacientii cu risc crescut de aparitie a torsadei varfurilor; de exemplu, cei cu insuficienta cardiaca decompensata, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispozitie la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitenta impreuna cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT si/sau torsada varfurilor (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Alte reactii adverse

Trebuie actionat cu prudenta cand se prescrie Exelon plasturi transdermici:

pacientilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburari de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio- ventricular) (vezi pct. 4.8);

pacientilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacientilor predispusi la aceste afectiuni deoarece rivastigmina poate determina cresterea secretiei gastrice (vezi pct. 4.8);

pacientilor predispusi la obstructie a cailor urinare si crize convulsive deoarece colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli;

pacientilor cu istoric de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive.

Reactii cutanate la locul de aplicare

Pot aparea reactii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmina, care sunt, de obicei, usoare sau moderate ca intensitate. Pacientii si persoanele insotitoare trebuie sa fie instruiti ca atare.

Aceste reactii nu sunt un indiciu al sensibilizarii. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmina poate conduce la aparitia dermatitei de contact alergice.

Trebuie suspectata dermatita de contact alergica daca reactiile aparute la locul de aplicare depasesc dimensiunea plasturelui, daca exista dovezi ale unei reactii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) si daca simptomele nu se amelioreaza semnificativ in decurs de 48 de ore de la indepartarea plasturelui. In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacientilor care dezvolta reactii adverse la locul de aplicare, care sugereaza dermatita de contact alergica la plasturele cu rivastigmina si care inca necesita tratament cu rivastigmina, trebuie sa le fie administrata rivastigmina cu administrare orala numai dupa efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative si sub atenta supraveghere medicala. Este posibil ca unor pacienti sensibilizati la rivastigmina prin expunere la rivastigmina plasture sa nu li se poata administra rivastigmina in nicio forma de prezentare.

Au existat raportari rare de dupa punerea pe piata ale pacientilor care au dermatita alergica (diseminata) la administrarea de rivastigmina, indiferent de calea de administrare (orala, transdermica). In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).

Alte avertizari si precautii

Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.

Trebuie sa se evite contactul cu ochii dupa utilizarea Exelon plasturi transdermici (vezi pct. 5.3). Mainile trebuie spalate cu apa si sapun dupa indepartarea plasurelui. In cazul contactului cu ochii sau daca ochii se inrosesc dupa manipularea plasturelui, ochii se clatesc imediat cu apa din abundenta si se cauta asistenta medicala daca simptomele nu dispar.

Grupe speciale de pacienti

Pacientii cu greutate corporala sub 50 kg pot prezenta mai multe reactii adverse si e mai probabil ca acestia sa intrerupa tratamentul din cauza reactiilor adverse (vezi pct. 4.2). Administrati dozele cu atentie si monitorizati acesti pacienti pentru a depista aparitia reactiilor adverse (de exemplu greata sau varsaturi excesive) si aveti in vedere reducerea dozei de intretinere la

4,6 mg/24 h plasture transdermic daca apar astfel de reactii adverse.

Insuficienta hepatica: Pacientii cu insuficienta hepatica semnificativa din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reactii adverse. Trebuie respectate cu strictete recomandarile privind cresterea dozelor in functie de tolerabilitatea individuala. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiati. Trebuie procedat cu precautie la ajustarea dozei la acesti pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2)..

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile cu Exelon plasturi transdermici.

Ca inhibitor de colinesteraza, rivastigmina poate potenta in timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolina. Se recomanda prudenta in alegerea anestezicelor. Daca este cazul, se poate avea in vedere posibilitatea ajustarii dozei sau intreruperea temporara a tratamentului.

Avand in vedere efectele farmacodinamice si reactiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrata concomitent cu alte substante colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu actiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinina, tolterodina).

Au fost raportate reactii adverse suplimentare care au dus la aparitia bradicardiei (care poate duce la sincopa) la administrarea concomitenta a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) si a rivastigminei. Se anticipeaza ca beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totusi, au fost primite si raportari de la pacientii care utilizeaza alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precautie cand rivastigmina este combinata cu beta-blocante si alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonisti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpina).

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc in aparitia torsadei varfurilor, combinatia de rivastigmina si medicamente care induc torsada varfurilor, cum sunt antipsihoticele, si anume unele fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzamide (sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrin, mizolastin, metadona, pentamidina si moxifloxacina, trebuie observata cu precautie si, de asemenea, poate fi necesara monitorizarea clinica (EKG).

Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre rivastigmina administrata oral si digoxina, warfarina, diazepam sau fluoxetina in studiile la voluntari sanatosi. Cresterea timpului de protrombina, indusa de warfarina, nu este afectata de administrarea orala de rivastigmina. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace dupa administrarea concomitenta de digoxina si rivastigmina administrata oral.

Administrarea concomitenta de rivastigmina cu medicamente prescrise in mod frecvent, cum sunt antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu actiune centrala, blocante ale canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice, benzodiazepine si antihistaminice, nu a fost asociata cu o modificare in cinetica rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.

Avand in vedere calea de metabolizare, interactiunile cu alte medicamente sunt putin probabile, desi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediata de butirilcolinesteraza a altor substante.

Sarcina
Sarcina

La animalele gestante, rivastigmina si/sau metabolitii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaste daca acest lucru are loc si la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. In studii peri/postnatale la sobolan, s-a observat o crestere a timpului de gestatie. Rivastigmina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

La animale, rivastigmina se excreta in lapte. Nu se cunoaste daca rivastigmina se excreta si in laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate in tratament cu rivastigmina nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Nu au fost observate reactii adverse ale rivastigminei asupra fertilitatii sau functiei de reproducere la sobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilitatii la om.

Condus auto
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresiva a capacitatii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, rivastigmina poate determina sincopa sau delir. Prin urmare, rivastigmina are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, la pacientii cu dementa tratati cu rivastigmina, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluata periodic de catre medicul curant.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile cutanate la locul de aplicare (de regula, eritem usor pana la moderat la nivelul locului de aplicare) sunt cele mai frecvente reactii adverse observate la utilizarea Exelon plasture transdermic. Urmatoarele cele mai frecvente reactii adverse sunt de natura gastro-intestinala, inclusiv greata si varsaturi.

Reactiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Lista tabelara a reactiilor adverse

Tabelul 1 prezinta reactiile adverse raportate la 1670 pacienti cu dementa Alzheimer tratati in cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo si comparator activ, cu Exelon plasturi transdermici, pe o durata de 24-48 de saptamani si din date de dupa punerea pe piata.

Tabelul 1 Infectii si infestari
Frecvente Infectie urinara

Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente Anorexie, apetit alimentar scazut Mai putin frecvente Deshidratare

Tulburari psihice
Frecvente Anxietate, depresie, delir, agitatie Mai putin frecvente Agresivitate

Cu frecventa necunoscuta

Halucinatii, neliniste, cosmaruri

Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, sincopa, ameteli Mai putin frecvente Hiperactivitate psihomotorie Foarte rare Simptome extrapiramidale

Cu frecventa necunoscuta

Tulburari cardiace
Agravarea bolii Parkinson, criza convulsiva, tremor, somnolenta

Mai putin frecvente Bradicardie

Cu frecventa necunoscuta

Tulburari vasculare Cu frecventa necunoscuta Tulburari gastro-intestinale
Bloc atrioventricular, fibrilatie atriala, tahicardie, boala nodului sinusal

Hipertensiune arteriala

Frecvente Greata, varsaturi, diaree, dispepsie, dureri abdominale Mai putin frecvente Ulcer gastric

Cu frecventa necunoscuta

Tulburari hepatobiliare Cu frecventa necunoscuta
Pancreatita

Hepatita, valori crescute ale testelor functiei hepatice

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente Eruptie cutanata tranzitorie

Cu frecventa necunoscuta

Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatita alergica (diseminata)

Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente Incontinenta urinara

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente Reactii cutanate la locul aplicarii (de exemplu, eritem la locul aplicarii*, prurit la locul aplicarii*, edem la locul aplicarii*, dermatita la locul aplicarii, iritare la locul aplicarii), afectiuni astenice (de exemplu, oboseala, astenie), pirexie, scadere in greutate

Rare Caderi

*Intr-un studiu controlat, cu durata de 24 saptamani, la pacienti japonezi, au fost raportate ca fiind

foarte frecvente" eritemul la locul aplicarii, edemul la locul aplicarii si pruritul la locul aplicarii.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Cand s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore in cadrul studiului controlat cu placebo mentionat mai sus, au fost observate reactii adverse cum sunt insomnie si insuficienta cardiaca mai frecvent decat in cazul administrarii a 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerand o relatie dependenta de doza. Cu toate acestea, aceste reactii nu s-au produs cu o frecventa mai ridicata in cazul administrarii Exelon

13,3 mg/24 ore plasturi transdermici fata de placebo.

Urmatoarele reactii adverse au fost observate numai cu Exelon capsule si solutie orala si nu si in studiile clinice cu Exelon plasturi transdermici: stare generala de rau, confuzie, hiperhidroza (frecvente); ulcere duodenale, angina pectorala (rare); hemoragie gastro-intestinala, (foarte rare); si unele cazuri de varsaturi severe au fost asociate cu ruptura esofagiana (cu frecventa necunoscuta).

Iritatii cutanate

In studiile clinice, controlate, dublu-orb, reactiile la locul aplicarii au fost, in majoritate, usoare pana la moderate ca severitate. Incidenta reactiilor cutanate la locul aplicarii care au dus la intreruperea tratamentului a fost de 2,3% la pacientii tratati cu Exelon plasturi transdermici. Incidenta reactiilor cutanate la locul aplicarii care au dus la intreruperea tratamentului a fost mai mare la populatia asiatica, si anume cu 4,9%, respectiv 8,4% mai mare la populatia chineza, respectiv japoneza.

In doua studii clinice, placebo-controlate, dublu-orb, cu durata de 24 saptamani, reactiile cutanate au fost evaluate la fiecare vizita, utilizand o scara de evaluare a iritatiei cutanate. Cand a fost observata la pacientii tratati cu Exelon plasturi transdermici, iritatia cutanata a fost, preponderent, usoara ca severiate. Aceasta a fost evaluata ca fiind severa la 2,2% dintre pacientii din aceste studii si la 3,7% dintre pacientii tratati cu Exelon plasturi transdermici intr-un studiu la pacienti japonezi.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmina administrata oral nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom si aproape toti pacientii implicati au continuat tratamentul cu rivastigmina la 24 ore de la administrarea supradozei.

A fost raportata toxicitate colinergica, cu simptome muscarinice care sunt observate in caz de intoxicatii moderate, de exemplu, mioza, eritem, tulburari digestive, inclusiv durere abdominala, greata, varsaturi si diaree, bradicardie, bronhospasm si secretii bronhice crescute, hiperhidroza, urinare si/sau defectare involuntare, lacrimatie, hipotensiune si hipersecretie salivara.

In cazurile mai severe, pot aparea efecte nicotinice, cum sunt slabiciune musculara, fasciculatii, crize convulsive si stop respirator, cu posibil rezultat letal.

Suplimentar, dupa punerea pe piata, au existat cazuri de ameteli, tremor, cefalee, somnolenta, stare de confuzie, hipertensiune arteriala, halucinatii si stare generala de rau. Supradozajul cu Exelon plasture transdermic in urma utilizarii gresite/erorilor de dozaj (aplicarea simultana a mai multor plasturi) dupa punerea pe piata si, rar, in studii clinice.

Tratament

Deoarece rivastigmina are un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 3,4 ore si o durata de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomanda ca, in cazurile de supradozaj asimptomatic, toti plasturii transdermici cu Exelon sa fie indepartati imediat si sa nu se mai aplice niciun alt plasture transdermic in urmatoarele 24 ore. In supradozajul insotit de greata si varsaturi severe, trebuie avuta in vedere utilizarea de antiemetice. Daca este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reactii adverse.

In supradozajul masiv, poate fi utilizata atropina. Se recomanda administrarea intravenoasa a unei doze initiale de 0,03 mg sulfat de atropina/kg, continuandu-se cu doze in functie de raspunsul clinic. Nu este recomandata utilizarea scopolaminei ca antidot.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- si butirilcolinesteraza de tip carbamat, presupunandu-se a facilita neurotransmisia colinergica prin incetinirea metabolizarii acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integrii functional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare in deficitele cognitive mediate colinergic ale dementei asociate bolii Alzheimer.

Rivastigmina interactioneaza cu enzimele sale tinta prin formarea unui complex covalent care inactiveaza temporar enzimele. La voluntarii tineri, sanatosi, o doza orala de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) in LCR cu aproximativ 40% in primele 1,5 ore dupa administrare.

Activitatea enzimei revine la nivelul initial dupa aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacientii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE in LCR de catre rivastigmina administrata oral a fost dependenta de doza pana la 6 mg administrate de doua ori pe zi, cea mai mare doza testata. Inhibarea activitatii butirilcolinesterazei in LCR, la 14 pacienti cu Alzheimer tratati cu rivastigmina administrata oral a fost similara cu inhibarea acetilcolinesterazei.

Studii clinice in dementa Alzheimer

Eficacitatea Exelon plasturi transdermici la pacientii cu dementa Alzheimer a fost demonstrata intr-un studiu principal, dublu-orb, controlat cu placebo, de 24 saptamani si faza sa de extensie deschisa si in cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, de 48 saptamani.

Studiu controlat cu placebo, de 24 saptamani

Pacientii implicati in studiul controlat cu placebo au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins intre 10 si 20. Eficacitatea a fost stabilita prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate in timpul unei perioadei de tratament de 24 saptamani. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimers Disease Assessment Scale Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer Subscala cognitiva), evaluarea functiei cognitive pe baza performantelor) si ADCS-CGIC (Alzheimers Disease Cooperative Study- Clinicians Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer Analiza modificarilor percepute de clinician), o evaluare globala cuprinzatoare a pacientului de catre medic incluzand informatii de la insotitor), precum si ADCS-ADL (Alzheimers Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer Activitati cotidiene), o evaluare intocmita de insotitor a activitatilor din viata de zi cu zi, incluzand igiena personala, hranirea, activitatea de a se imbraca, activitati casnice cum ar fi cumparaturile, pastrarea capacitatii de a se orienta singur in imprejurimi, precum si implicarea in activitati legate de finante). Rezultatele studiului de 24 saptamani pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate in tabelul 2.

Tabelul 2

* p0,05 comparativ cu placebo

ITT: Intent-To-Treat Intentie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward Ultima observatie efectuata

1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul si tara ca factori si valoarea initiala drept covariat. Modificarile ADAS-Cog negative indica imbunatatire. Modificarile ADCS-ADL pozitive indica imbunatatire.

2 Pe baza blocarii testului CMH (testului van Elteren) pentru tara. Scorurile ADCS-CGIC mai mic de 4 indica imbunatatire.

Rezultatele pentru pacientii cu raspuns relevant clinic din studiul controlat cu placebo, de

24 saptamani, sunt prezentate in tabelul 3. Ameliorarea relevanta clinic a fost definita a priori prin cel putin 4 puncte ameliorare la scala ADAS-Cog, fara inrautatire la ADCS-CGIC si fara inrautatire la ADCS-ADL.

Tabelul 3

*p mai mic de 0,05 comparativ cu placebo

Dupa cum sugereaza modelarea compartimentala, 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au prezentat o expunere similara cu cea furnizat de o doza orala de 12 mg/zi.

Studiu controlat activ, cu comparator, de 48 saptamani

Pacientii implicati in studiul controlat activ, cu comparator, au obtinut un scor initial MMSE de 10-24. Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 h cu eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 h, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, de

48 saptamani, la pacientii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin functional si cognitiv dupa o etapa initiala de tratament deschis, de 24-48 saptamani, cu administrarea unei dozei de intretinere de 9,5 mg/24 h plasture transdermic. Declinul functional a fost evaluat de investigator, iar declinul cognitiv a fost definit ca o scadere a scorului MMSE cu mai mare de 2 puncte fata de vizita anterioara sau o scadere de mai mare de 3 puncte fata de valoarea initala. Eficacitatea a fost stabilita cu utilizarea ADAS-Cog (Alzheimers Disease Assessment Scale Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer Subscala cognitiva), evaluarea functiei cognitive pe baza performantelor) si ADCS-IADL (Alzheimers Disease Cooperative Study Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer Activitati ale vietii zilnice)), ceea ce implica activitati de administrare a finantelor, pregatirea meselor, cumparaturi, capacitatea de orientare in imprejurimi, posibilitatea de a fi lasat nesupravegheat. Rezultatele de 48 saptamani pentru cele doua instrumente de evaluare sunt sintetizate in Tabelul 4.

Tabelul 4 Populatie/Vizita Exelon 15 cm2 N = 265 Exelon 10 cm2 N = 271 Exelon 15 cm2 Exelon 10 cm2

II interval de incredere.

DLSM diferenta celor mai mici patrate. LOCF Ultima observatie efectuata.

Punctaje ADAS-cog: O diferenta negativa a DLSM indica o imbunatatire mai mare la administrarea Exelon 15 cm2 comparativ cu Exelon 10 cm2.

Punctaje ADCS-IADL: O diferenta pozitiva a DLSM indica o imbunatatire mai mare la administrarea Exelon 15 cm2 comparativ cu Exelon 10 cm2.

N este numarul de pacienti cu o evaluare la momentul initial (ultima evaluare in etapa initiala deschisa) si cu minimum o evaluare dupa momentul initial (pentru LOCF).

DLSM, II 95% si valoare p se bazeaza pe modelul ANCOVA (analiza covariatiei) ajustat in functie de tara si punctajul initial ADAS-cog.

* p mai mic de 0,05

Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 si Tabelul 11-7

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Exelon la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul dementei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Absorbtia rivastigminei din Exelon plasturi transdermici este lenta. Dupa prima doza, concentratiile plasmatice detectabile sunt observate dupa un decalaj de 0,5-1 ora. Cmax este atinsa dupa 10-16 ore. Dupa atingerea valorii maxime, concentratiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului ramas din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum in starea de echilibru), dupa ce plasturele transdermic anterior este inlocuit cu unul nou, concentratiile plasmatice scad initial lent in medie timp de aproximativ 40 minute, pana cand absorbtia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapida decat eliminarea, iar concentratiile plasmatice incep sa creasca iar atingand un nou punct maxim dupa aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentratiile minime sunt de aproximativ 50% din concentratiile maxime, spre deosebire de administrarea orala, in care concentratiile scad la practic zero intre doze. Desi mai putin pronuntata decat in cazul formei farmaceutice orale, expunerea la rivastigmina (Cmax si ASC) a crescut mai mult decat proportional, cu un factor de 2,6 si 4,9 la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h. Indicele de fluctuatie (IF), o masura a diferentei relative dintre concentratia maxima si cea minima ((Cmax-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru Exelon 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici, de 0,77 pentru Exelon 9,5 mg/24 si 0,72 pentru Exelon 13,3 mg/24 h ore plasturi transdermici, demonstrand astfel o fluctuatie mult mai mica intre concentratia minima si cea maxima decat in cazul formularii orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) si 4,15

(12 mg/zi)).

Cantitatea de rivastigmina eliberata pe parcursul a 24 ore de catre plasturele transdermic (mg/24 ore) nu poate fi direct echivalata cu cantitatea (mg) de rivastigmina continuta de capsula, in ceea ce priveste concentratiile plasmatice produse intr-un interval de 24 ore.

Variabilitatea inter-individuala la doza unica a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelati cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) si 49% (ASC0-24h) in urma administrarii transdermice comparativ cu 74% si, respectiv, 103%, in urma administrarii formei orale. Variabilitatea inter-individuala in cadrul unui studiu la starea de echilibru privind dementa Alzheimer a fost de maxim 45% (Cmax) si 43% (ASC0-24h) in urma utilizarii plasturelui transdermic si de 71% si, respectiv,73%, in urma administrarii formei orale.

S-a observat o relatie intre expunerea la substanta activa la starea de echilibru (rivastigmina si metabolitul NAP226-90) si greutatea corporala la pacientii cu dementa Alzheimer. Fata de un pacient cu o greutate de 65 kg, concentratiile de rivastigmina la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, in timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentratiile vor fi aproape la jumatate. Efectul greutatii corporale asupra expunerii la substanta activa recomanda acordarea unei atentii speciale pacientilor cu o greutate foarte mica in timpul cresterii dozei (vezi pct. 4.4).

Expunerea (ASC) la rivastigmina (si metabolitul NAP266-90) a fost maxima atunci cand plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioara a spatelui, pe piept sau pe brat si aproximativ cu 20-30% mai scazuta cand s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsa.

Nu a existat nicio acumulare relevanta de rivastigmina sau metabolit NAP226-90 in plasma la pacientii cu boala Alzheimer, cu exceptia faptului ca valorile concentratiei plasmatice au fost mai mari in cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decat in prima zi.

Distributie

Rivastigmina se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traverseaza rapid bariera hemato-encefalica si are un volum aparent de distributie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare

Rivastigmina este metabolizata rapid si extensiv cu un timp aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 3,4 ore dupa indepartarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitata de rata de absorbtie (cinetica flip-flop), ceea ce explica timpul de injumatatire t½ mai lung in urma aplicarii plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orala sau intravenoasa (1,4 pana la 1,7 ore). Metabolizarea se face in principal prin hidroliza mediata de colinesteraza la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezinta o inhibare minima a acetilcolinesterazei (mai mic de 10%).

Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipeaza nicio interactiune farmacocinetica la administrarea medicamentelor metabolizate de catre urmatoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obtinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate in metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 litri/ora dupa o doza de 0,2 mg administrata intravenos si scade la 70 litri/ora dupa o doza de 2,7 mg administrata intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supra-proportionale a rivastigminei datorita saturarii eliminarii sale.

Raportul ASC metabolit-parinte a fost de aproximativ 0,7 in urma aplicarii plasturelui transdermic comparativ cu 3,5 in urma administrarii orale, indicand ca s-a produs o metabolizare mult mai redusa dupa tratamentul dermic fata de cel oral. Mai putin NAP226-90 este format in urma aplicarii plasturelui transdermic, probabil din cauza absentei metabolizarii (prim pasaj hepatic) presistemice, spre deosebire de administrarea orala.

Eliminare

Rivastigmina nemetabolizata se gaseste in cantitati minime in urina; excretia renala a metabolitilor este principala cale de eliminare in urma utilizarii plasturilor transdermici. Dupa administrarea orala de 14C- rivastigmina, eliminarea renala a fost rapida si aproape completa (mai mare de 90%) in 24 ore. Mai putin de 1% din doza administrata se elimina prin fecale.

O analiza populationala farmacocinetica a evidentiat faptul ca utilizarea nicotinei creste clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacientii cu boala Alzheimer (n=75 fumatori si 549 nefumatori), in urma administrarii rivastigminei sub forma de capsule orale, in doze de pana la 12 mg/zi.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Varsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmina la pacientii suferind de boala Alzheimer tratati cu Exelon plasturi transdermici.

Insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii asupra Exelon plasturi transdermici in randul subiectilor cu insuficienta hepatica. In urma administrarii orale, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare si ASC a rivastigminei a fost de doua ori mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara spre moderata decat la subiectii sanatosi.

In urma administrarii unei doze orale unice, de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit biopsic) decat la subiectii sanatosi (n=10).

Insuficienta renala

Nu s-au efectuat studii cu Exelon plasturi transdermici in randul subiectilor cu insuficienta renala. Pe baza unei analize populationale, clearance-ul creatininei nu a aratat niciun efect clar privind concentratiile la starea de echilibru ale rivastigminei sau metabolitului acesteia. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate dupa doze repetate administrate oral si topic la soarece, sobolan, iepure, caine si cobai au indicat numai efecte asociate unei actiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observata toxicitate specifica unui organ. Dozarea orala si topica in studiile pe animale a fost limitata din cauza sensibilitatii modelelor de animale folosite.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene in testele standard in vitro si in vivo, cu exceptia unui test de aberatii cromozomiale in limfocite periferice umane la doze care au depasit de 104 ori expunerea clinica prevazuta. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidentiat un potential genotoxic.

Nu s-au evidentiat semne de carcinogenitate in studiile cu doze orale si topice la soarece si intr-un studiu cu doze orale la sobolan la doza maxima tolerata. Expunerea la rivastigmina si metabolitii acesteia a fost aproximativ echivalenta cu expunerea la om in cazul dozelor cele mai mari de rivastigmina capsule si plasturi transdermici.

La animale, rivastigmina traverseaza placenta si se excreta in lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de sobolan si iepure nu au indicat potential teratogen in ceea ce priveste rivastigmina. In studiile cu administrare orala la sobolani masculi si femele, nu au fost observate reactii adverse ale rivastigminei asupra fertilitatii sau functiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Nu s-au efectuat studii specifice dermatologice la animale gestante.

Plasturii transdermici cu rivastigmina nu s-au dovedit fototoxici si nu au fost considerati sensibilizatori. In alte cateva studii de toxicitate dermatologica, s-a observat un usor efect iritant pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor martor. Acest lucru poate indica un potential al Exelon plasturi transdermici de a determina eriteme cu forme usoare la pacienti.

Intr-un studiu la iepure, a fost identificata posibilitatea aparitiei unei iritatii usoare la nivelul ochilor/mucoaselor. Prin urmare, pacientul/insotitorul trebuie sa evite contactul cu ochii dupa manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).