Exemestan 25mg, 30 comprimate filmate, Glenmark

Indicatii
Exemestan Glenmark este indicat in tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv (NMI) in stadiu incipient, cu receptori estrogenici prezenti, la femei in postmenopauza, dupa 2-3 ani de tratament adjuvant initial cu tamoxifen.

Exemestan Glenmark este indicat in tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile in postmenopauza fiziologica sau indusa, la care afectiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrata la pacientele cu receptori estrogenici absenti.

Dozaj
Doze

Paciente adulte si varstnice

Doza recomandata de Exemestan Glenmark este de un comprimat filmat de 25 mg, administrat oral o data pe zi, de preferinta dupa masa.

La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu Exemestan Glenmark trebuie sa continue pana la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvential combinat adjuvant (tamoxifen urmat de Exemestan Glenmark), sau mai devreme daca apare recidiva tumorii.

La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu Exemestan Glenmark trebuie continuat pana cand progresia tumorii este diagnosticata.

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu este recomandata utilizarea la copii.

Contraindicatii
Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. La femei aflate in premenopauza, gravide sau femei care alapteaza.

Atentionari
Exemestan Glenmark nu trebuie administrat la femeile aflate in premenopauza. De aceea, atunci cand este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauza trebuie confirmat prin evaluarea concentratiilor plasmatice de LH, FSH si estradiol.

Exemestan Glenmark trebuie utilizat cu prudenta la pacientele cu insuficienta renala sau hepatica.

Exemestan Glenmark este un medicament puternic care scade concentratia de estrogeni; au fost observate scaderea densitatii minerale osoase (DMO) si cresterea incidentei fracturilor ca urmare a administrarii de exemestan (vezi punctul 5.1). La initierea tratamentului adjuvant cu Exemestan Glenmark, la femeile cu osteoporoza sau cu risc de osteoporoza trebuie evaluata starea initiala a densitatii minerale osoase pentru tratament, conform ghidurilor clinice curente si practicii in vigoare. Pacientelor cu boala avansata trebuie sa li se evalueze densitatea minerala osoasa de la caz la caz. Desi nu sunt disponibile date adecvate care sa demonstreze efectele tratamentului scaderii densitatii minerale osoase ca urmare a tratamentului cu Exemestan Glenmark, pacientele tratate cu Exemestan Glenmark trebuie monitorizate cu atentie si tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie initiate la pacientele cu factori de risc.

Evaluarea de rutina a concentratiei de 25-hidroxi vitamina D inainte de inceperea tratamentului cu un inhibitor de aromataza trebuie luata in considerare, din cauza prevalentei mari a deficitului sever la femeile cu cancer de san incipient. La femeile cu deficit de vitamina D trebuie sa se administreze tratament suplimentar cu vitamina D.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Studiile in vitro au aratat ca medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 si aldocetoreductazelor (vezi punctul 5.2) si nu inhiba nicio izoenzima CYP importanta. In cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifica a CYP3A4 de catre ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.

In cadrul unui studiu privind interactiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, in urma administrarii de doze de 600 mg rifampicina pe zi si a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC a exemestanului a fost scazut cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanta clinica a acestei interactiuni nu a fost evaluata, administrarea concomitenta de medicamente cum sunt rifampicina, anticonvulsivante (de exemplu fenitoina si carbamazepina) si preparate pe baza de plante care contin Hypericum perforatum (sunatoare), cunoscuti inductori ai CYP 3A4, poate sa scada eficacitatea Exemestan Glenmark.

Exemestan Glenmark trebuie utilizat cu prudenta in asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP 3A4 si au un indice terapeutic ingust. Nu exista experienta clinica privind utilizarea concomitenta de Exemestan Glenmark si alte medicamente antineoplazice.

Exemestan Glenmark nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care contin estrogeni deoarece acestea anuleaza actiunea sa farmacologica a exemestanului.

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la animale au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi punctul 5.3). Ca urmare, Exemestan Glenmark este contraindicat la gravide.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca exemestanul se excreta in laptele uman. Exemestan Glenmark nu trebuie administrat la femeile care alapteaza.

Femei aflate in perimenopauza sau la varsta fertila

Medicul curant trebuie sa discute necesitatea utilizarii unor metode contraceptive adecvate la femeile care pot ramane gravide, incluzand femeile aflate in perimenopauza sau care au intrat recent in postmenopauza, pana cand statusul lor in ceea ce priveste postmenopauza este stabilit complet (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Condus auto
Exemestanul are o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce si de a utiliza masini.

La utilizarea exemestanului au fost raportate moleseala, somnolenta, astenie si ameteli. Pacientele trebuie atentionate ca, daca apar aceste reactii adverse, capacitatea fizica si/sau intelectuala de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectata.

Reactii adverse
Exemestanul a fost, in general, bine tolerat in toate studiile clinice efectuate cu exemestan in doza standard de 25 mg/zi, iar reactiile adverse au fost, in general, usoare pana la moderate.

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar incipient carora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan dupa un tratament adjuvant initial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reactii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) si fatigabilitatea (16%).

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reactii adverse au fost bufeurile (14%) si greata (12%).

Majoritatea reactiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privarii de estrogeni (de exemplu bufeurile).

Reactiile adverse raportate din studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.

Frecventele sunt definite astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10), Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100), Rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000), Foarte rare (sub 1/10000), Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari hematologice si limfatice:
Foarte frecvente Leucopenie(**)

Frecvente Trombocitopenie(**)

Cu frecventa necunoscuta Scaderea numarului de limfocite(**)

Tulburari ale sistemului imunitar:
Mai putin frecvente Hipersensibilitate

Tulburari metabolice si de nutritie:
Frecvente Anorexie

Tulburari psihice:
Foarte frecvente Depresie, insomnie

Tulburari ale sistemului nervos:
Foarte frecvente Cefalee, ameteala

Frecvente Sindrom de tunel carpian, parestezie

Rare Somnolenta

Tulburari vasculare:
Foarte frecvente Bufeuri

Tulburari gastro-intestinale:
Foarte frecvente Dureri abdominale, greata

Frecvente Varsaturi, diaree, constipatie, dispepsie

Tulburari hepatobiliare:
Foarte frecvente Cresterea concentratiei de enzime hepatice, valori crescute ale bilirubinei, valori crescute ale fosfatazei alcaline

Rare Hepatita(†), hepatita colestatica(†)

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Foarte frecvente Transpiratii accentuate

Frecvente Alopecie, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, prurit

Rare Exantem pustulos acut generalizat(†)

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
Foarte frecvente Dureri articulare si musculo-scheletice(*)

Frecvente Fracturi, osteoporoza,

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente Dureri, fatigabilitate

Frecvente Edeme periferice, astenie

(*) Include: artralgie si, mai putin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteoartrita, dorsalgii, artrita, mialgie si redoare articulara.

(**) La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia si leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, in special la pacientele cu limfopenie preexistenta, a fost raportata scaderea ocazionala a numarului de limfocite; totusi, valorile medii ale numarului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ in timp si nu a fost observata cresterea corespunzatoare a incidentei infectiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate in cadrul studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient.

(†) Frecventa calculata conform regulii de 3/X

Tabelul de mai jos prezinta frecventa evenimentelor adverse prespecificate si afectiunilor care au aparut in cadrul studiului Intergroup Exemestane Study (studiul IES) efectuat la femei cu neoplasm mamar incipient, indiferent de relatia de cauzalitate, raportate la pacientele carora li s-a administrat medicatia din studiu si timp de pana la 30 de zile de la intreruperea medicatiei din studiu.

In cadrul studiului IES, frecventa evenimentelor cardiace ischemice in bratele de tratament cu exemestan si tamoxifen a fost de 4,5% fata de 4,2%. Nu au fost observate diferente semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzand hipertensiune arteriala (9,9% fata de 8,4%), infarct miocardic (0,6% fata de 0,2%) si insuficienta cardiaca (1,1% fata de 0,7%).

In cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenta mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu tamoxifenul (3,7% fata de 2,1%).

Intr-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar incipient cu risc scazut, tratate cu exemestan (N=73) sau carora li s-a administrat placebo (N=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scadere medie de aproximativ 7-9% a concentratiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o crestere de 1% in cazul placebo. A fost raportata, de asemenea, scaderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 in grupul de tratament cu exemestan comparativ cu 0-2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fractiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteina B si lipoproteina A) a fost foarte asemanator in cele doua grupuri de tratament. Semnificatia clinica a acestor rezultate nu este clara.

In cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecventa mai mare in grupul tratat cu exemestan comparativ cu tamoxifen (0,7% fata de sub 0,1%). Majoritatea pacientilor cu ulcer gastric tratati cu exemestan au fost tratati concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si/sau au prezentat in antecedente ulcer gastric.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Studiile clinice au fost efectuate cu doze unice de pana la 800 mg exemestan la voluntari sanatosi de sex feminin si doze de pana la 600 mg pe zi la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscuta doza unica de exemestan care poate determina aparitia de simptome care sa puna viata in pericol. La sobolani si caini, letalitatea a fost observata dupa o doza orala unica echivalenta cu de 2000 respectiv de 4000 de ori doza recomandata la om exprimata in mg/m2. Nu exista un antidot specific in caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Se recomanda masuri suportive generale, incluzand monitorizarea frecventa a semnelor vitale si supravegherea atenta a pacientei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica:inhibitor steroidian de aromataza; medicament antineoplazic; codul ATC: L02BG06

Mecanism de actiune

Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, inrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile in postmenopauza, estrogenii sunt produsi in principal in tesuturile periferice prin conversia androgenilor in estrogeni sub actiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezinta un tratament eficace si selectiv al neoplasmului mamar hormono- dependent la femeile in postmenopauza. La femeile in postmenopauza, exemestanul administrat oral a scazut semnificativ concentratiile plasmatice de estrogen incepand de la o doza de 5 mg, cu o supresie maxima (peste 90%) la o doza de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate in postmenopauza, tratate cu o doza zilnica de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul intregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestanul nu prezinta activitate progestogenica sau estrogenica. In special la doze mari a fost observata o activitate androgenica slaba, datorata probabil 17-hidro derivatului. In cadrul studiilor clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, masurata inainte sau dupa testul de provocare cu ACTH, demonstrand astfel selectivitatea sa fata de alte enzime implicate in sinteza hormonilor steroizi.

Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substitutie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observata o crestere usoara, independenta de doza, a concentratiilor serice de LH si FSH chiar si la doze mici: acest efect este, totusi, previzibil pentru aceasta clasa de medicamente si este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scaderii concentratiei de estrogen care stimuleaza secretia hipofizara de gonadotropine si la femeile in postmenopauza.

Eficacitate si siguranta clinica

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient

In cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb (IES), efectuat la 4724 de paciente aflate in postmenopauza cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenti sau neoplasm mamar primar, pacientele fara semne de boala dupa 2 pana la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua in total 5 ani de terapie hormonala.

IES perioada mediana de urmarire 52 luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 de luni si o perioada mediana de urmarire de aproximativ 52 de luni, rezultatele au aratat ca tratamentul secvential cu exemestan administrat dupa 2 pana la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinica si statistic semnificativa a supravietuirii fara semne de boala (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului

cu tamoxifen. Analizele au aratat ca in perioada analizata a studiului, exemestanul a scazut riscul de recurenta a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifenul in ceea ce priveste SFSB a fost aparent independenta de prezenta metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioara.

De asemenea, exemestanul a scazut semnificativ riscul de aparitie a neoplasmului mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0,04158).

La toti pacientii inclusi in studiu a fost observata o tendinta de imbunatatire a supravietuirii generale in cazul exemestan (222 de decese) comparativ cu tamoxifen (262 de decese) cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank: p = 0,07362), reprezentand o scadere cu 15% a riscului de deces in favoarea exemestan. O scadere semnificativa cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravietuirea generala 0,77; testul Wald chi patrat: p = 0,0069) a fost observata pentru exemestan comparativ cu tamoxifen atunci cand s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificata (adica prezenta receptorilor, prezenta metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioara, utilizarea terapiei de substitutie hormonala si a bifosfonatilor).

Cele mai importante rezultate in perioada de 52 de luni privind eficacitatea la toate pacientele (populatia in intentia de tratament) si la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenti:

* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenti;

a Supravietuirea fara semne de boala se defineste ca prima aparitie a recurentei locale sau la distanta, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauza;

b Supravietuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineste ca prima aparitie a recurentei locale sau la distanta, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;

c Supravietuirea fara aparitia recurentei la distanta se defineste ca prima aparitie a recurentei la distanta sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;

d Supravietuirea generala se defineste ca deces de orice cauza.

In analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni prezenti sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravietuirea generala a fost 0,83 (testul log-rank: p = 0,04250) reprezentand o scaderea clinic si statistic semnificativa de 17% a riscului de deces.

Rezultatele substudiului IES privind efectele osoase au demonstrat ca femeile tratate cu exemestan dupa 2 pana la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scaderea moderata a densitatii minerale

osoase. In intregul studiu, incidenta fracturilor care au aparut in timpul tratamentului, evaluata in cursul celor 30 de luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ pacientele tratate cu tamoxifen (4,5% si respectiv 3,3%, p=0,038).

Rezultatele substudiului IES privind efectele la nivelul endometrului au aratat ca, dupa 2 ani de tratament, s-a inregistrat o reducere mediana cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu absenta unei diferente notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Ingrosarea endometrului, raportata la inceputul studiului, a revenit la valorile normal (sub 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.

IES perioada mediana de urmarire 87 luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o monitorizare mediana de aproximativ 87 luni, rezultatele au demonstrat ca tratamentul secvential cu exemestan dupa 2 sau 3 ani de terapie adjuvanta cu tamoxifen a fost asociat cu o imbunatatire clinica si statistica a supravietuirii fara semne de boala (SFB), fata de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat ca, in perioada de studiu monitorizata, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenta a cancerului mamar cu 16% comparativ tamoxifen (rata de risc 0,84; p=0,002).

In general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen in ceea ce priveste SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor, chimioterapia anterioara sau terapia hormonala.

Semnificatia statistica nu s-a mentinut in cateva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea demonstreaza o tendinta favorabila tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadati sau cu chimioterapie CMF efectuata anterior.

La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu alta chimioterapie, precum si la cele la care nu se cunoaste daca au efectuat terapie hormonala anterioara, s-a observat o tendinta favorabila a tratamentului cu tamoxifen. In plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravietuire fara neoplasm mamar (rata de risc 0,82, p=0,00263) si supravietuirea la distanta fara recurente (rata de risc 0,85, p = 0,02425)

De asemenea, exemestan a redus riscul aparitiei neoplasmului mamar contralateral, desi efectul nu a mai fost semnificativ statistic in perioada monitorizata de acest studiu (rata de risc 0,74; p=0, 12983). In intreaga populatie de studiu, a fost observata o tendinta de imbunatatire a supravietuirii globale pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89 (testul logrank: p = 0,08972), reprezentand o reducere cu 11% a riscului de deces in favoarea exemestanului. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificati (adica existenta receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvanta, utilizarea HRT si utilizarea bifosfonatilor), a fost observata o reducere semnificativa statistic cu 18% a riscului de deces (rata de risc pentru supravietuirea globala 0,82; testul Wald chi patrat: p = 0,0082), in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu tamoxifen la intreaga populatie de studiu.

In analiza suplimentara a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globala neajustata a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentand o reducere semnificativa clinic si statistic cu 14% a riscului de deces.

Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul ca tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani dupa un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a marit gradul de demineralizare osoasa in timpul tratamentului (% mediu de modificare fata de referinta a densitatii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloana vertebrala], -2,96 [sold] in cazul exemestan si -1,29 [coloana vertebrala], -2,02 [sold], pentru tamoxifen). Totusi, la 24 de luni dupa perioada de tratament, diferentele modificarii densitatii osoase fata de referinta au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen inregistrand o scadere putin mai mare a DO la toate nivelurile. (% mediu de modificare fata de referinta a densitatii osoase la 24 de luni dupa tratament -2,17 [coloana vertebrala], -3,06 [sold] pentru exemestan si -3,44 [coloana vertebrala], -4,15 [sold] pentru tamoxifen).

Toate fracturile raportate in timpul tratamentului si in perioada de monitorizare au fost semnificativ mai multe in grupul pacientelor tratate cu exemestan in comparatie cu grupul cu tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numarul de fracturi cauzate de osteoporoza nu a fost diferit.

IES perioada mediana de urmarire 119 luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o monitorizare mediana de aproximativ 119 luni, rezultatele au demonstrat ca tratamentul secvential cu exemestan dupa 2 sau 3 ani de terapie adjuvanta cu tamoxifen a fost asociat cu o imbunatatire clinica si statistica a supravietuirii fara semne de boala (SFB), fata de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat ca, in perioada de studiu monitorizata, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenta a cancerului mamar cu 14% comparativ tamoxifen (rata de risc 0,86; p=0,00393). In general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen in ceea ce priveste SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor sau chimioterapia anterioara.

De asemenea, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravietuire fara neoplasm mamar (rata de risc 0,83, p=0,00152) si supravietuirea la distanta fara recurente (rata de risc 0,86, p = 0,02213). De asemenea, exemestan a redus riscul aparitiei neoplasmului mamar contralateral, desi efectul nu a mai fost semnificativ statistic in perioada monitorizata de acest studiu (rata de risc 0,75; p=0, 10707).

In intreaga populatie de studiu, a fost observata o tendinta de imbunatatire a supravietuirii globale pentru exemestan care a inregistrat 467 decese (19,9%), comparativ cu tamoxifen care a inregistrat 510 decese (21,5%) (rata de risc 0,91, p=0,15737, fara ajustare pentru testari multiple).

In analiza suplimentara a sub-setului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globala neajustata a fost de 0,89 (test logrank: p = 0,07881) in grupul tratat cu exemestan comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen.

La intreaga populatie de studiu, la ajustarea factorilor de prognostic prespecificati (adica existenta receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvanta, utilizarea HRT si utilizarea bifosfonatilor), a fost observata o reducere semnificativa statistic cu 14% a riscului de deces (rata de risc pentru supravietuirea globala 0,86; testul Wald chi patrat: p = 0,0257), in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu tamoxifen.

A fost observata o incidenta a aparitiei unui al doilea neoplasm primar (non-mamar) in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu tamoxifen (9,9% fata de 12,4%).

In studiul principal, care a avut o monitorizare mediana de aproximativ 119 luni (0-163,94) si o durata mediana de tratament cu exemestan de 30 luni (0-40,41), incidenta fracturilor a fost 169 [7,3%] in grupul pacientelor tratate cu exemestan versus 122 [5,2%] in grupul pacientelor tratate cu tamoxifen (p

= 0,004).

Tratamentul neoplasmului mamar avansat

In cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de catre experti alesi de sponsor, administrarea de exemestan in doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistica a supravietuirii, a timpului pana la progresie a tumorii(TPT), a timpului pana la esecul tratamentului (TET) in comparatie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar avansat care a progresat dupa sau in cursul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvanta, fie ca terapie de prima linie pentru neoplasmul avansat.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal dupa administrarea dozei este mare.

Biodisponibilitatea absoluta la om nu este cunoscuta, desi se anticipeaza sa fie limitata de metabolizarea in cantitate mare la primul pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absoluta de 5% la sobolan si caine. Dupa administrarea unei doze unice de 25 mg, concentratia plasmatica maxima de 18 ng/ml este atinsa dupa 2 ore de la administrare. Administrarea concomitenta cu alimente creste biodisponibilitatea cu 40%.

Distributie

Volumul de distributie al exemestanului, necorectat in functie de biodisponibilitatea dupa administrarea orala, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este lineara iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% si nu este dependenta de concentratie. Exemestanul si metabolitii sai nu se leaga de hematii.

Exemestanul nu se acumuleaza intr-un mod neasteptat, dupa doze repetate.

Eliminare

Exemestanul este metabolizat prin oxidarea gruparii metilen din pozitia 6 de catre izoenzima CYP3A4 si/sau reducerea gruparii 17-ceto de catre aldocetoreductaza urmata de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/ora, necorectat in functie de biodisponibilitatea dupa administrarea orala.

Metabolitii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mica decat in cazul medicamentului nemetabolizat.

Cantitatea de medicament excretat nemodificat in urina este mai mica de 1% din doza administrata. In urina si materiile fecale s-au eliminat, in decurs de o saptamana, proportii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14C.

Grupe speciale de pacienti

Varsta

Nu au fost observate corelatii semnificative intre expunerea sistemica la exemestan si varsta subiectilor.

Insuficienta renala

La pacientele cu insuficienta renala severa (CLcr sub 30 ml/min), expunerea sistemica la exemestan a fost de doua ori mai mare comparativ cu voluntarele sanatoase.

Datorita profilului de siguranta al exemestanului, nu este necesara ajustarea dozei.

Insuficienta hepatica

La pacientele cu insuficienta hepatica moderata sau severa, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare comparativ cu voluntarele sanatoase. Datorita profilului de siguranta al exemestanului, nu este necesara ajustarea dozei.

Date preclinice de siguranta

Studii toxicologice
Datele obtinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la sobolan si caine au fost, in

general, atribuite activitatii farmacologice a exemestanului, cum sunt efecte asupra organelor de reproducere si a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului si sistemului nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari fata de expunerea observata la om, fapt ce indica relevanta scazuta pentru practica clinica.

Mutagenitate
Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate in cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de sobolan sau in cadrul testului micronucleilor la soarece. Desi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen in cadrul a doua studii in vivo.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere
Exemestan a determinat efecte toxice asupra embrionilor de sobolan si iepure la valori ale expunerii sistemice similare celor obtinute la om la doze de 25 mg/zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.

Carcinogenitate
In cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la sobolani femele, nu au fost observate tumori induse de tratament. La sobolanii masculi, studiul a fost intrerupt in saptamana 92, datorita deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. In cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la soareci, a fost observata cresterea incidentei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la dozele intermediare si mari de medicament (150 si 450 mg/kg si zi). Aceste modificari sunt considerate ca fiind in relatie cu inductia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la soarece, dar nu si in cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de soarece a fost observata cresterea incidentei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg si zi). Aceasta modificare este considerata ca avand specificitate de specie si sex si a aparut la o doza care determina o expunere de 63 de ori mai mare decat expunerea care apare la om consecutiv administrarii de doze terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu exemestan la om.