Exifine 0.5mg/0.4mg, 30 capsule, Dr.Reddy's

Indicatii
Tratamentul simptomelor moderate pana la severe ale hiperplaziei benigne de prostata (HBP).

Reducerea riscului de retentie urinara acuta (RUA) si a necesitatii interventiilor chirurgicale la pacientii cu simptome moderate pana la severe de HBP.

Pentru informatii referitoare la efectele tratamentului si la grupele de pacienti incluse in studiile clinice, vezi pct. 5.1.
Dozaj
Doze

Adulti (incluzand varstnici)

Doza recomandata de EXIFINE este o capsula (0,5 mg/0,4 mg) in doza unica zilnica.

Acolo unde este indicat, EXIFINE poate fi utilizat pentru a inlocui administrarea asociata de dutasterida si clorhidrat de tamsulosin din cadrul schemei de terapie duala actuale.

Acolo unde este indicat din punct de vedere clinic, se poate lua in considerare schimbarea directa de la monoterapia cu dutasterida sau clorhidrat de tamsulosin la EXIFINE.

Insuficienta renala

Nu a fost studiat efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii combinatiei dutasterida– tamsulosin. La pacientii cu insuficienta renala, nu se preconizeaza ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu a fost studiat efectul insuficientei hepatice asupra farmacocineticii combinatiei dutasterida– tamsulosin, de aceea este necesara precautie in cazul administrarii la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica severa, utilizarea EXIFINE este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Copii si adolescenti

Combinatia dutasterida/tamsulosin este contraindicata la copii si adolescenti (sub 18 ani) (vezi pct. 4.3). Mod de administrare

Pentru administrare orala.

Pacientii trebuie instruiti sa inghita capsulele intregi, cu aproximativ 30 de minute dupa aceeasi masa, in fiecare zi. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise. Contactul cu continutul capsulei de dutasterida din interiorul capsulei cu invelis tare poate determina iritatie a mucoasei orofaringiene.
Contraindicatii
EXIFINE este contraindicat la:

femei, copii si adolescenti (vezi pct. 4.6)
pacienti cu hipersensibilitate la substantele active, alti inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
pacienti cu antecedente de hipotensiune arteriala ortostatica
pacienti cu insuficienta hepatica severa.
Atentionari
Tratamentul asociat trebuie prescris dupa o atenta evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potentialului crescut de aparitie a reactiilor adverse (inclusiv insuficienta cardiaca) si dupa ce au fost luate in considerare optiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia.

Neoplasm de prostata si tumori cu grad inalt

Studiul REDUCE, un studiu clinic controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata de 4 ani, a investigat efectul dutasteridei administrate in doza de 0,5 mg zilnic la pacienti cu risc crescut de neoplasm de prostata (incluzand barbati cu varste cuprinse intre 50 si 75 de ani, cu valori ale PSA cuprinse intre 2,5 ng/ml si 10 ng/ml si cu un rezultat negativ al biopsiei pentru cancer de prostata cu 6 luni inainte de inrolarea in studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele studiului au relevat o incidenta mai mare a neoplasmelor de prostata cu scor Gleason 8-10 la barbatii tratati cu dutasterida (n=29, 0,9%)

comparativ cu placebo (n=19, 0,6%). Nu este clara legatura dintre administrarea de dutasterida si neoplasmele de prostata cu scor Gleason 8-10. Prin urmare, barbatii la care se administreaza EXIFINE trebuie sa fie evaluati in mod regulat pentru riscul de aparitie a neoplasmului de prostata (vezi pct. 5.1).

Antigenul prostatic specific (PSA)

Concentratia plasmatica a antigenului prostatic specific (PSA) reprezinta o componenta importanta in cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostata. EXIFINE determina scaderea concentratiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% dupa 6 luni de tratament.

La pacientii carora li se administreaza EXIFINE trebuie stabilita o noua valoare initiala a PSA dupa 6 luni de tratament cu EXIFINE. Ulterior, se recomanda monitorizarea regulata a valorilor PSA. in timpul tratamentului cu EXIFINE, orice crestere confirmata de la cea mai scazuta concentratie plasmatica a PSA poate semnala prezenta neoplasmului de prostata sau lipsa compliantei la tratamentul cu EXIFINE si trebuie evaluata cu atentie, chiar daca acele valori se regasesc in intervalul normal de valori pentru barbatii la care nu se administreaza tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). in scopul interpretarii unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu EXIFINE, trebuie monitorizate si valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.

Tratamentul cu EXIFINE nu interfereaza cu utilizarea PSA ca instrument ajutator in diagnosticarea neoplasmului de prostata dupa ce a fost stabilita o noua valoare initiala.

Concentratiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea initiala in decurs de 6 luni de la intreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total ramane constant, chiar sub influenta EXIFINE. La barbatii la care se administreaza EXIFINE, daca medicii aleg evaluarea fractiei libere a PSA in cadrul screningului de depistare a neoplasmului de prostata, nu pare sa fie necesara ajustarea valorilor acestuia.

Tuseul rectal, precum si alte investigatii pentru neoplasmul de prostata sau alte afectiuni care pot determina aceleasi simptome ca si HBP, trebuie efectuate pacientilor inainte de inceperea tratamentului cu EXIFINE si periodic dupa aceea.

Evenimente adverse cardiovasculare

in doua studii clinice cu durata de 4 ani, incidenta insuficientei cardiace (un termen compozit al evenimentelor raportate, in primul rand insuficienta cardiaca si insuficienta cardiaca congestiva) a fost putin mai mare in cazul pacientilor carora li s-a administrat dutasterida in asociere cu un antagonist alfa1- adrenergic, in principal tamsulosin, comparativ cu pacientii carora nu li s-a administrat aceasta asociere. Pe de alta parte, incidenta insuficientei cardiace in cadrul acestor studii a fost mai scazuta la nivelul tuturor grupurilor cu tratament activ, comparativ cu placebo, iar celelalte date disponibile pentru tratamentul cu dutasterida sau cu antagonisti alfa1-andrenergici nu permit formularea unei concluzii asupra cresterii riscurilor cardiovasculare (vezi pct. 5.1).

Neoplasm de san

Neoplasmul de san a fost raportat rar la pacientii de sex masculin la care s-a administrat dutasterida in timpul studiilor clinice si in perioada dupa punerea pe piata. Cu toate acestea, studiile epidemiologice nu au evidentiat nicio crestere a riscului de aparitie a neoplasmului de san la pacientii de sex masculin in corelatie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi punctul 5.1). Medicii trebuie sa instruiasca pacientii sa raporteze imediat orice modificari la nivelul tesutului mamar, cum este turgescenta sanilor sau scurgeri la nivel mamelonar.

Insuficienta renala

Tratamentul pacientilor cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/minut) trebuie abordat cu prudenta, deoarece nu s-au efectuat studii la acesti pacienti.

Hipotensiune arteriala ortostatica:

Ca si in cazul altor antagonisti alfa1-adrenergici, poate aparea o reducere a tensiunii arteriale pe parcursul tratamentului cu tamsulosin, care rareori poate sa duca la aparitia sincopei. Pacientii care incep tratamentul cu EXIFINE trebuie sfatuiti sa se aseze sau sa se intinda la primele semne ale hipotensiunii arteriale ortostatice (ameteli, slabiciune), pana cand simptomele se remit.

inainte de initierea tratamentului cu inhibitori ai 5-PDE, pacientii tratati cu antagonisti alfa1- adrenergici trebuie sa fie stabilizati hemodinamic pentru a scadea riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale ortostatice.

Simptomatic: Se recomanda precautie atunci cand se administreaza alfa-blocante adrenergice incluzand tamsulosin, impreuna cu inhibitori ai 5-PDE (de exemplu sildenafil, tadalafil, vardenafil). Atat antagonistii alfa1-adrenergici, cat si inhibitorii 5-PDE sunt medicamente vasodilatatoare care pot scadea tensiunea arteriala. Administrarea concomitenta de medicamente apartinand acestor doua clase poate duce la aparitia hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.5).

Sindromul de Iris Flasc

Intraoperator Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (IFIS, o varianta de sindrom cu micsorare a pupilei) a fost observat in timpul interventiei chirurgicale pentru cataracta in cazul unor pacienti tratati anterior cu tamsulosin sau care utilizeaza tratament cu tamsulosin. IFIS poate creste riscul complicatiilor la nivel ocular in timpul si dupa interventie. Drept urmare, initierea tratamentului cu EXIFINE la pacientii programati pentru o interventie chirurgicala pentru cataracta nu este recomandata.

in timpul evaluarii preoperatorii, chirurgii care opereaza cataracta si echipele de oftalmologie trebuie sa ia in considerare daca pacientilor programati pentru interventia chirurgicala pentru cataracta li s-a administrat sau utilizeaza tratament cu EXIFINE, pentru a se asigura ca vor avea la indemana toate masurile necesare pentru abordarea terapeutica a unui posibil IFIS in timpul interventiei.

Se considera a fi utila intreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1–2 saptamani inainte de operatia pentru cataracta, dar beneficiul si durata intreruperii tratamentului inainte de interventia pentru cataracta nu au fost inca stabilite.

Capsule care prezinta scurgeri

Dutasterida se absoarbe cutanat, ca urmare femeile, copiii si adolescentii trebuie sa evite contactul cu capsulele care prezinta scurgeri (vezi pct. 4.6). Daca se realizeaza contactul cu capsulele care prezinta scurgeri, zona de contact trebuie spalata imediat cu apa si sapun.

Inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 si CYP2D6

Administrarea concomitenta a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ketoconazol) sau, intr-un grad mic, cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP2D6 (de exemplu paroxetina) poate creste expunerea la tamsulosin (vezi pct. 4.5). Prin urmare, clorhidratul de tamsulosin nu este recomandat la pacienti la care se administreaza un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 si trebuie utilizat cu precautie la pacienti la care se administreaza un inhibitor moderat al izoenzimei CYP3A4, un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP2D6, o combinatie de inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 si CYP2D6 sau in cazul pacientilor la care se cunoaste faptul ca au un metabolism redus al izoenzimei CYP2D6.

Insuficienta hepatica

Dutasterida/tamsulosin nu a fost studiat la pacientii cu boala hepatica. Se recomanda precautie in cazul administrarii EXIFINE la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.2, pct.

4.3 si pct. 5.2).

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic ‘nu contine sodiu’.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu alte medicamente pentru dutasterida/tamsulosin. Afirmatiile urmatoare reflecta informatiile disponibile pentru fiecare componenta in parte.

Dutasterida

Pentru informatii referitoare la scaderea valorilor concentratiilor plasmatice ale PSA in timpul tratamentului cu dutasterida si recomandarile cu privire la investigatiile pentru depistarea neoplasmului de prostata, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Dutasterida este eliminata in principal prin metabolizare. Studiile in vitro indica faptul ca aceasta metabolizare este catalizata de catre izoenzimele CYP3A4 si CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de interactiune specifica cu inhibitori potenti ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, intr-un studiu farmacocinetic populational, concentratiile plasmatice ale dutasteridei au fost in medie de 1,6 pana la respectiv de 1,8 ori mai mari la un numar mic de pacienti tratati concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderati ai izoenzimei CYP3A4 si inhibitori ai glicoproteinei P), decat la alti pacienti.

Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenti ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orala) poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu este probabila inhibarea ulterioara a 5-alfa reductazei in cazul expunerilor crescute la dutasterida. Cu toate acestea, daca sunt observate reactii adverse, poate fi luata in considerare reducerea frecventei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat ca in cazul inhibarii enzimatice, timpul lung de injumatatire plasmatica poate fi prelungit suplimentar si pot trece mai mult de 6 luni de tratament concomitent pana la atingerea unei noi concentratii plasmatice la starea de echilibru.

Administrarea a 12 g colestiramina cu o ora dupa o doza unica de 5 mg dutasterida nu a influentat farmacocinetica dutasteridei.

Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente in cadrul unui studiu restrans (n=24), cu durata de doua saptamani, efectuat la voluntari sanatosi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovada de interactiune farmacodinamica in acest studiu. Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinei. Aceasta indica faptul ca dutasterida nu inhiba/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interactiune in vitro indica faptul ca dutasterida nu inhiba enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.

Tamsulosin

Administrarea concomitenta de clorhidrat de tamsulosin cu medicamente care pot reduce tensiunea arteriala, incluzand anestezice, inhibitori ai 5-PDE si alti antagonisti alfa1-adrenergici, poate duce la potentarea efectelor hipotensive. Combinatia dutasterida-tamsulosin nu trebuie utilizata in asociere cu alti antagonisti alfa1-adrenergici.

Administrarea concomitenta a clorhidratului de tamsulosin si a ketoconazolului (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4) a determinat o crestere a Cmax si a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 2,2 si, respectiv 2,8. Administrarea concomitenta a clorhidratului de tamsulosin si a paroxetinei (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6) a determinat o crestere a Cmax si a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 1,3 si, respectiv 1,6. O crestere similara a expunerii este asteptata in cazul metabolizantilor mai putin potenti ai izoenzimei CYP2D6 comparativ cu metabolizantii potenti atunci cand este administrat concomitent cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4. Nu a fost evaluat clinic efectul administrarii concomitente a inhibitorilor izoenzimelor CYP3A4 si CYP2D6 cu clorhidrat de tamsulosin, totusi exista un potential pentru cresterea semnificativa a expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitenta a clorhidratului de tamsulosin (0,4 mg) si a cimetidinei (400 mg la interval de 6 ore, timp de 6 zile) a determinat o reducere a clearance-ului (26%) si o crestere a ASC (44%) pentru clorhidratul de tamsulosin. Se recomanda precautie in cazul administrarii dutasterida– tamsulosin in asociere cu cimetidina.

Nu a fost efectuat un studiu decisiv privind interactiunea medicamentoasa intre clorhidratul de tamsulosin si warfarina. Rezultatele provenite din studiile restranse efectuate in vitro si in vivo nu sunt concludente. Cu toate acestea diclofenacul si warfarina pot creste viteza de eliminare a tamsulosinului. Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente a warfarinei si a clorhidratului de tamsulosin.

Nu au fost observate interactiuni atunci cand clorhidratul de tamsulosin a fost administrat concomitent fie cu atenolol, enalapril, nifedipina sau teofilina. Administrarea concomitenta de furosemida determina o scadere a concentratiilor plasmatice de tamsulosin dar, tinand cont de faptul ca valorile raman in limitele normale, nu este necesara ajustarea dozelor.

In vitro, fractia libera de tamsulosin din plasma umana nu este modificata de diazepam, propranolol, triclormetiazida, clormadinona, amitriptilina, diclofenac, glibenclamida sau simvastatina. Nici tamsulosinul nu modifica fractia libera de diazepam, propranolol, triclormetiazida si clormadinona.
Sarcina
Este contraindicata administrarea EXIFINE la femei. Nu exista studii pentru determinarea efectului dutasterida/tamsulosin asupra sarcinii, alaptarii si fertilitatii. Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile din studiile efectuate cu fiecare componenta in parte (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhiba conversia testosteronului in dihidrotestosteron si, in cazul administrarii la o gravida cu fat de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantitati mici de dutasterida au fost regasite in sperma pacientilor la care s-a administrat dutasterida. Nu se cunoaste daca un fat de sex masculin va fi afectat in cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasterida (risc care este mai mare in timpul primelor 16 saptamani de sarcina).

Similar celorlalti inhibitori ai 5-alfa reductazei, in cazul in care partenera pacientului este sau poate deveni gravida, se recomanda ca pacientul sa evite expunerea partenerei la sperma prin utilizarea unui prezervativ.

Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de sobolan si la femelele gestante de iepure nu a demonstrat vreun efect nociv asupra fetusului.

Pentru informatii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3. Alaptarea

La om, nu se cunoaste daca dutasterida sau tamsulosinul se elimina in laptele matern.

Fertilitatea

Exista raportari care indica faptul ca administrarea de dutasterida afecteaza caracteristicile spermei (reducere a numarului de spermatozoizi, a volumului seminal si motilitatii spermatozoizilor) la barbatii sanatosi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilitatii masculine nu poate fi exclusa.

Efectele clorhidratului de tamsulosin asupra numarului de spermatozoizi sau a functiilor acestora nu au fost evaluate.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele dutasterida/tamsulosin asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie informati despre posibilitatea de aparitie a simptomelor asociate hipotensiunii arteriale ortostatice, cum sunt ametelile, atunci cand utilizeaza EXIFINE.
Reactii adverse
Datele prezentate la acest punct fac legatura intre administrarea concomitenta a dutasteridei cu tamsulosin din analiza cu durata de 4 ani a studiului CombAT (Asocierea dintre Avodart si Tamsulosin), o comparatie intre administrarea concomitenta a unei doze de dutasterida 0,5 mg cu o doza de tamsulosin 0,4 mg o data pe zi, timp de 4 ani, sau in monoterapie. A fost demonstrata bioechivalenta EXIFINE cu dutasterida administrata concomitent cu tamsulosin (vezi pct. 5.2). De asemenea, sunt disponibile informatiile asupra profilului reactiilor adverse pentru fiecare componenta in parte (dutasterida si tamsulosin). Retineti ca nu toate reactiile adverse raportate la fiecare componenta in parte au fost raportate si la administrarea terapiei asociate si ca acestea sunt incluse in informatiile pentru medicul curant.

Datele din studiul CombAT cu durata de 4 ani au aratat ca incidenta oricarui eveniment advers pe care investigatorul l-a considerat asociat medicamentului pe parcursul primului, celui de-al doilea, al treilea si al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% si 2% pentru terapia cu combinatia dutasterida + tamsulosin, de 15%, 6%, 3% si 2% pentru monoterapia cu dutasterida si de 13%, 5%, 2% si 2% pentru monoterapia cu tamsulosin. Incidenta mai mare a reactiilor adverse in cadrul grupului cu tratament asociat in primul an de tratament a fost determinata de incidenta mai mare a tulburarilor la nivelul aparatului genital, in special tulburari de ejaculare.

Evenimentele adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o incidenta mai mare sau egala cu 1% in timpul primului an de tratament in Studiul CombAT, studiile clinice de monoterapie HBP si studiul REDUCE si sunt prezentate in tabelul de mai jos:

in plus, reactiile adverse ale tamsulosinului de mai jos sunt bazate pe informatiile provenite de la publicul larg.

Frecventa acestor reactii adverse poate creste atunci cand se foloseste terapia in combinatie.

Frecvente ≥1/100 si mai putin de 1/10; mai putin frecvente ≥1/1000 si mai putin de 1/100; rare ≥1/10000 și mai putin de 1/1000; foarte rare mai putin de 1/10000. Reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii in interiorul fiecarei grupari pe Aparate, Sisteme, Organe.

Dutasterida + tamsulosin: din studiul CombAT – frecventa acestor reactii adverse a scazut in timpul tratamentului, de la anul 1 la anul 4.
Dutasterida: din studiile clinice monoterapie pentru HBP.
Tamsulosin: din Profilul de Siguranta UE al tamsulosin.
Studiul REDUCE: (vezi pct. 5.1).

Criteriul compozit de „insuficienta cardiaca” consta din insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta cardiaca, insuficienta ventriculara stanga, insuficienta cardiaca acuta, soc cardiogen, insuficienta ventriculara stanga acuta, insuficienta ventriculara dreapta, insuficienta ventriculara dreapta acuta, insuficienta ventriculara, insuficienta cardiopulmonara, cardiomiopatie congestiva.
Include sensibilitate la nivelul sanilor si marire a sanilor (ginecomastie).
Aceste evenimente adverse de natura sexuala sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzand administrarea in monoterapie si administrarea in asociere cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot persista dupa intreruperea tratamentului. Nu se cunoaste rolul dutasteridei in cazul acestei persistente.
ALTE DATE

Studiul clinic REDUCE a aratat o mai mare incidenta a neoplasmelor de prostata cu scor Gleason 8 – 10 la barbatii tratati cu dutasterida comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 si 5.1). Nu s-a stabilit daca rezultatele acestui studiu au fost influentate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociati studiului.

in timpul studiilor clinice si in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a fost raportata urmatoarea reactie adversa: neoplasm de san la pacientii de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Date obtinute dupa punerea pe piata

Evenimentele adverse rezultate din experienta la nivel mondial de dupa punerea pe piata a medicamentului provin din raportarile spontane dupa punerea pe piata; prin urmare, incidenta reala nu este cunoscuta.

Dutasterida

Tulburari ale sistemului imunitar

Cu frecventa necunoscuta: Reactii alergice, incluzand eruptie cutanata tranzitorie, prurit, urticarie, edem localizat si angioedem.

Tulburari psihice

Cu frecventa necunoscuta: Depresie

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Mai putin frevente: Alopecie (in principal caderea parului de pe suprafata corpului), hipertricoza.

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Cu frecventa necunoscuta: Durere si edem la nivelul testiculelor.

Tamsulosin

in cursul supravegherii de dupa punerea pe piata, cazurile de Sindrom de Iris Flasc Intraoperator (IFIS), o varianta de sindrom cu pupila mica, aparute in timpul interventiei chirurgicale pentru cataracta, au fost asociate cu antagonisti alfa1 adrenergici, incluzand tamsulosin (vezi pct. 4.4).

in plus, in asociere cu administrarea tamsulosinului au fost raportate fibrilatie atriala, aritmie, tahicardie, dispnee, epistaxis, vedere incetosata, afectare a vederii, eritem polimorf, dermatita cu exfoliere, tulburari de ejaculare, ejaculare retrograda, anejaculare si xerostomie. Frecventa evenimentelor adverse si rolul tamsulosinului in aparitia acestora nu au putut fi determinate.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentia Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu dutasterida/tamsulosin. Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile cu privire la fiecare componenta in parte.

Dutasterida

in cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrata timp de 7 zile o doza zilnica unica de dutasterida de pana la 40 mg pe zi (de 80 ori mai mare decat doza terapeutica) fara probleme semnificative de siguranta. in cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg, timp de 6

luni, fara sa fie observate alte reactii adverse decat cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg dutasterida. Nu exista un antidot specific pentru dutasterida, prin urmare, in cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament adecvat simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

Tamsulosin

Cazuri de supradozaj acut au fost raportate cu o doza de 5 mg de clorhidrat de tamsulosin. Au fost observate hipotensiune arteriala acuta (tensiune arteriala sistolica 70 mmHg), varsaturi si diaree, care au fost tratate prin reechilibrare volemica, pacientul putand fi externat in aceeasi zi. in cazul hipotensiunii arteriale acute aparute dupa supradozaj, trebuie luate masuri de sustinere a functiei cardiovasculare.

Tensiunea arteriala si frecventa cardiaca pot fi readuse la valorile normale daca pacientul este asezat in clinostatism. Daca aceasta manevra nu este de ajutor, pot fi administrate substante care sa creasca volemia si, daca este necesar, pot fi utilizate medicamente vasopresoare. Functia renala trebuie monitorizata si trebuie aplicate masurile generale de sustinere a functiilor vitale. Este putin probabil ca dializa sa fie de ajutor, deoarece tamsulosinul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice.

Se pot lua masuri pentru a impiedica absorbtia, ca de exemplu inducerea varsaturilor. in cazul ingerarii unor cantitati mari, poate fi efectuat lavaj gastric si pot fi administrate carbune activat si laxative osmotice, cum este sulfatul de sodiu.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA52.

Dutasterida–tamsulosin este o combinatie intre doua medicamente: dutasterida, un inhibitor al ambelor izoenzime ale 5-alfa reductazei (5 ARI) si clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor adrenergici α1a si α1d. Aceste medicamente au mecanisme de actiune complementare, care amelioreaza rapid simptomele, debitul urinar, reduc riscul retentiei urinare acute (RUA) si necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP.

Dutasterida inhiba atat tipul 1 cat si tipul 2 al izoenzimelor 5-alfa reductazei, care sunt responsabile de conversia testosteronului in dihidrotestosteron (DHT). DHT este androgenul principal responsabil de cresterea prostatei si de dezvoltarea HBP. Tamsulosinul inhiba receptorii adrenergici α1a si α1d de la nivelul muschiului neted al stromei prostatice si colului vezicii urinare. Aproximativ 75% din receptorii α1 de la nivel prostatic sunt de subtip α1a.

Administrarea concomitenta a dutasteridei cu tamsulosin

Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile privind tratamentul de administrare concomitenta a dutasteridei cu tamsulosin.

in cadrul unui studiu cu durata de 4 ani, multicentric, multinational, randomizat, dublu orb, efectuat pe 11 grupuri paralele, au fost evaluate administrarea de dutasterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau administrarea concomitenta de dutasterida 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610) la pacienti de sex masculin cu simptome moderate pana la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥ 30 ml si valori ale PSA cuprinse in intervalul 1,5–10 ng/ml. Aproximativ 53% dintre pacienti fusesera tratati anterior cu inhibitori de 5-alfa reductaza sau cu antagonisti alfa1- adrenergici. Criteriul principal final de eficacitate in decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea Scorului International al Simptomelor Prostatei (IPSS), un instrument de masurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o intrebare suplimentara asupra calitatii vietii. Criteriul secundar final de eficacitate la 2 ani a inclus debitul urinar maxim (Qmax) si volumul prostatei. Administrarea concomitenta a atins semnificatie statistica pentru IPSS incepand cu Luna 3 in comparatie cu dutasterida si incepand cu Luna 9 in comparatie cu tamsulosinul.

Pentru Qmax administrarea concomitenta a atins semnificatie statistica incepand cu Luna 6 in comparatie cu dutasterida si cu tamsulosinul.

Combinatia dutasterida cu tamsulosin determina o imbunatatire superioara a simptomelor, comparativ cu fiecare componenta in parte. Dupa 2 ani de tratament, tratamentul cu aceasta combinatie a demonstrat o ameliorare medie ajustata semnificativa statistic a scorurilor simptomelor comparativ cu valoarea initiala de -6,2 unitati.

imbunatatirea medie ajustata a debitului urinar fata de valoarea initiala a fost de 2,4 ml/sec pentru tratamentul cu administrare concomitenta, 1,9 ml/sec pentru dutasterida si 0,9 ml/sec pentru tamsulosin. imbunatatirea medie ajustata a Indexului HPB (BHP Impact Index-BII) fata de valoarea initiala a fost de - 2,1 unitati pentru tratamentul cu administrare concomitenta, -1,7 unitati pentru dutasterida si -1,5 unitati pentru tamsulosin. Aceste ameliorari ale debitului urinar si BII au fost semnificative statistic pentru tratamenul cu aceasta combinatie, comparativ cu ambele monoterapii.

Reducerea totala a volumului prostatei si a volumului zonei de tranzitie a prostatei dupa 2 ani de tratament a fost semnificativa statistic pentru tratamentul cu aceasta combinatie, comparativ cu monoterapia cu tamsulosin.

Criteriul principal final de eficacitate la 4 ani de tratament a fost intervalul de timp pana la primul eveniment de RUA sau pana la necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP. Dupa 4 ani de tratament, terapia cu administrare concomitenta a redus semnificativ statistic riscul de RUA sau necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP (reducerea riscului cu 65,8% pmai putin de 0,001 [Ii 95%: 54,7% pana la 74,1%]) in comparatie cu tamsulosin in monoterapie. Incidenta RUA sau necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP pana in Anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul cu administrare concomitenta si de 11,9% pentru tamsulosin (pmai putin de 0,001). in comparatie cu dutasterida in monoterapie, tratamentul cu administrare concomitenta a redus riscul RUA sau necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP cu 19,6% (p=0,18 [Ii 95%: 10,9% pana la 41,7%]). Incidenta RUA sau necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP pana in Anul 4 a fost de 5,2% pentru dutasterida.

Criteriul secundar final de eficacitate dupa 4 ani de tratament a inclus timpul pana la evolutia clinica (definita ca o combinatie a: deteriorare IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU corelate cu HBP, incontinenta, infectie a tractului urinar (ITU) si insuficienta renala), modificarea Scorului International al Simptomelor Prostatei (IPSS), debitul urinar maxim (Qmax) si volumul prostatei. IPSS este un instrument de masurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o intrebare suplimentara asupra calitatii vietii. Rezultatele dupa 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Valorile initiale sunt valori medii si modificarile fata de valoarea initiala reprezinta schimbari medii ajustate.

* Evolutia clinica a fost definita ca o combinatie a: deteriorare IPSS cu ≥4 puncte, evenimente de RUA corelate cu HBP, incontinenta, ITU si insuficienta renala.

# Masurat in situatii selectionate (13% din pacientii randomizati)

Semnificatie determinata de asociere (pmai putin de 0,001) vs. tamsulosin in luna 48
Semnificatie determinata de asociere (pmai putin de 0,001) vs. dutasterida in luna 48
Dutasterida

Administrarea dutasteridei 0,5 mg/zi sau placebo a fost evaluata in cadrul a trei studii de eficacitate primara, de tip dublu orb, placebo controlat, multinational, multicentric cu durata de 2 ani, la 4325 subiecti de sex masculin cu simptome de PHB de tip moderat pana la sever care au avut prostata ≥30 ml si valoarea PSA cuprinsa in intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis pana la 4 ani, la care au participat toti pacientii ramasi in studiu, carora li s-au administrat aceleasi doze de dutasterida de 0,5 mg. Dupa 4 ani au ramas in studiu 37% dintre pacientii randomizati initial la care s-a administrat placebo si 40% dintre pacientii randomizati initial la care s-a administrat dutasterida. Majoritatea (71%) dintre cei 2340 subiecti din studiul extins deschis au urmat tratamentul inca 2 ani, pana la sfarsitul studiului.

Cei mai importanti parametri de eficacitate clinica au fost Indexul Simptomelor al Asociatiei Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax) si incidenta retentiei acute de urina si a necesitatii interventiei chirurgicale pentru HBP.

AUA-SI este un chestionar cu sapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La momentul initial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. Dupa sase luni, un an si doi ani de tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, in timp ce grupul tratat cu dutasterida a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.

Diferentele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observata in cadrul AUA-SI in primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a mentinut si in urmatorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Qmax (debitul urinar maxim)

Initial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normala Qmax ≥ 15 ml/sec). Dupa unul si doi ani de tratament, in cazul grupului la care s-a administrat placebo debitul s-a imbunatatit cu 0,8 respectiv 0,9 ml/sec, iar in cazul grupului tratat cu dutasterida cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenta dintre cele doua grupuri a fost semnificativa statistic, din luna 1 pana in luna 24. Cresterea debitului urinar maxim observata pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a mentinut si in urmatorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retentia urinara acuta si necesitatea interventiei chirurgicale

Dupa 2 ani de tratament, incidenta RUA a fost de 4,2% in grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% in grupul tratat cu dutasterida (reducere a riscului cu 57%). Aceasta diferenta este semnificativa statistic si inseamna ca 42 pacienti (Ii 95%: 30-73) trebuie tratati timp de 2 ani pentru a evita un caz de RAU.

Dupa doi ani, incidenta necesitatii interventiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% in grupul la care s-a administrat placebo si de 2,2 % in grupul tratat cu dutasterida (reducere a riscului cu 48%). Aceasta diferenta este semnificativa statistic si inseamna ca 51 pacienti (iI 95%: 33-109) trebuie tratati timp de doi ani pentru a evita o interventie chirurgicala.

Distributia pilozitatii

in timpul studiilor de faza III, efectul dutasteridei asupra distributiei pilozitatii nu a fost studiat specific; cu toate acestea, la pacientii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenica masculina), inhibitorii 5- alfa reductazei pot reduce caderea in exces a parului si pot induce cresterea parului.

Functia tiroidiana

Functia tiroidiana a fost evaluata in cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sanatosi. La sfarsitul primului an de tratament cu dutasterida, concentratiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost usor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totusi, in timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au ramas in limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile in limitele normale si similare atat pentru administrarea placebo, cat si a dutasteridei; modificarile TSH nu au fost considerate semnificative clinic. in toate studiile clinice, nu au existat date care sa sugereze ca dutasterida influenteaza in mod negativ functia tiroidiana.

Neoplasmul de san

in cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasterida de 3374 pacienti/ an, la momentul inrolarii in studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm de san la pacienti tratati cu dutasterida si 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. in cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT si REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasterida de 17489 pacienti/an si o expunere la asocierea dutasterida-tamsulosin de 5027 pacienti/an, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm de san in niciunul dintre grupele de tratament.

Doua studii epidemiologice caz-control, unul dintre acestea derulat pe o baza de date medicale din SUA (n=339 pacienti cu neoplasm de san si n=6780 subiecti-control) si celalalt pe o baza de date medicale din Marea Britanie (n=398 pacienti cu neoplasm de san si n=3930 subiecti-control) nu au relevat nicio crestere a riscului de aparitie a neoplasmului de san la pacienti de sex masculin in corelatie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 4.4.). Rezultatele primului studiu nu au identificat existenta unei corelatii pozitive pentru neoplasmul de san la pacientii de sex masculin (risc relativ pentru ≥ 1 an de utilizare inainte de diagnosticul de neoplasm de san comparativ cu mai putin de 1 an de utilizare: 0,70: Ii de 95% 0,34, 1,45). in cel de-al doilea studiu, raportul estimat al probabilitatilor pentru neoplasm de san, corelat cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei, comparativ cu situatia in care nu au fost utilizati, a fost de 1,08: Ii 95%: 0,62, 1,87).

Nu a fost stabilita o relatie cauza-efect intre aparitia neoplasmului de san la pacientii de sex masculin si utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Efecte asupra fertilitatii masculine

Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate intr-un studiu la voluntari sanatosi cu varsta cuprinsa intre 18 si 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasterida si n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de saptamani de tratament si 24 de saptamani de monitorizare dupa tratament. La 52 de saptamani, reducerea procentuala medie fata de valoarea initiala a numarului total de spermatozoizi, a volumului spermei si a motilitatii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% in grupul tratat cu dutasterida comparativ cu valoarea initiala din grupul la care s-a administrat placebo. Concentratia spermei si morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. Dupa 24 de saptamani de monitorizare dupa tratament, in grupul de tratament cu dutasterida valoarea medie procentuala a numarului total de spermatozoizi ramasese cu 23% mai mica decat valoarea initiala. Desi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au ramas in intervalul normal si nu au indeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativa (30%), doi subiecti din grupul de tratament cu dutasterida au prezentat scaderi ale numarului de spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea initiala la 52 de saptamani, cu o revenire partiala in saptamana 24 dupa tratament. Posibilitatea reducerii fertilitatii masculine nu poate fi exclusa.

Evenimente adverse cardiovasculare

intr-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrarii dutasteridei in combinatie cu tamsulosin la 4844 barbati (studiul CombAT), incidenta termenului compozit de insuficienta cardiaca in cazul grupului la care s-a administrat tratament cu aceasta combinatie (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decat in cazul celorlalte grupuri la care s-a administrat separat fie monoterapie cu dutasterida (4/1623, 0,2%), fie monoterapie cu tamsulosin (10/1611, 0,6%).

intr-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 barbati cu varste cuprinse intre 50 si 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostata si cu valori initiale ale PSA cuprinse intre 2,5 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilor cu varste cuprinse intre 50 si 60 de ani, sau intre 3 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilor cu varsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenta mai mare a termenului compozit de insuficienta cardiaca la subiectii tratati cu 0,5 mg dutasterida in doza unica zilnica (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiectii tratati cu placebo (16/4126, 0,4%). O analiza post- hoc a acestui studiu a aratat o incidenta mai mare a termenului compozit de insuficienta cardiaca la subiectii la care se administreaza concomitent dutasterida si un antagonist alfa1-adrenergic (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiectii tratati doar cu dutasterida, fara administrare de antagonist alfa1-adrenergic (18/2953, 0,6%) sau fata de cei tratati cu placebo si un antagonist alfa1-adrenergic (1/1399, mai putin de 0,1%) sau cu placebo, fara administrare de antagonist alfa1- adrenergic (15/2727, 0,6%).

in cadrul unei metaanalize a 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu agent comparator (n=18.802) care a evaluat riscurile de aparitie a evenimentelor adverse cardiovasculare asociate cu utilizarea dutasteridei (comparativ cu subiectii-control), nu au fost identificate cresteri consecvente, statistic semnificative ale riscului de insuficienta cardiaca (RR 1,05; Ii 95%: 0,71, 1,57), de infarct miocardic acut (RR 1,00; Ii 95%: 0,77, 1,30) sau de accident vascular cerebral (RR 1,20; Ii 95%: 0,88, 1,64).

Neoplasm de prostata si tumori cu grad inalt

intr-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasterida si de placebo, efectuat la 8231 barbati cu varste cuprinse intre 50 si 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostata si cu valori initiale ale PSA cuprinse intre 2,5 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilor cu varste cuprinse intre 50 si 60 de ani, sau intre 3 ng/ml si 10 ng/ml in cazulbarbatilor cu varsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecti au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin punctie pentru neoplasm de prostata (in principal specificate in protocol) pentru analizare in scopul determinarii scorului Gleason. in studiu au fost diagnosticati cu neoplasm de prostata 1517 subiecti. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostata detectabile prin biopsie in ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).

in grupul tratat cu dutasterida a fost observata o incidenta mai mare a neoplasmelor de prostata cu scor Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). in primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numarul de subiecti cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar in grupul tratat cu dutasterida (n=17, 0,5%) si in grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). in anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 in grupul tratat cu dutasterida (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1,mai putin de 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la barbatii cu risc de neoplasm de prostata tratati cu dutasterida pe o perioada mai mare de 4 ani. Procentul de subiecti diagnosticati cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent in decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 si anii 3-4) in grupul tratat cu dutasterida (0,5% in fiecare perioada de timp), in timp ce in grupul tratat cu placebo, procentul de subiecti diagnosticati cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai mic in anii 3-4 de studiu (mai putin de 0,1%) decat in anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observata nici o diferenta in ceea ce priveste incidenta neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).

Studiul de monitorizare pe o perioada suplimentara de 2 ani a subiectilor din studiul REDUCE nu a identificat cazuri noi de neoplasm cu scor Gleason 8–10.

intr-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), in care biopsia nu a fost specificata in protocolul de studiu si toate diagnosticele de neoplasm de prostata s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, ratele de aparitie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) in cazul tratamentului cu dutasterida, 0,7% (n=11) in cazul tratamentului cu tamsulosin si 0,3% (n=5) in cazul dutasteridei administrata concomitent cu tamsulosin.

Patru studii epidemiologice populationale diferite (dintre care doua au fost efectuate pe un numar total de 174895 pacienti si anume unul pe 13892 pacienti si altul pe o populatie de 38058) au demonstrat ca tratamentul cu inhibitori de 5-alfa reductaza nu este asociat cu aparitia neoplasmului de prostata de grad inalt, cu aparitia neoplasmului de prostata in general si nici cu cresterea mortalitatii generale.

Nu este clara legatura dintre administrarea de dutasterida si neoplasmul de prostata cu grad inalt. Efecte asupra functiei sexuale

Efectele dutasterida/tamsulosin asupra functiei sexuale au fost evaluate in cadrul unui studiu de tip dublu- orb, placebo controlat la pacientii de sex masculin cu BPH (n=243 dutasterida/tamsulosin, n=246 placebo). A fost observata o reducere semnificativa statistic (pmai putin de 0,0001) (agravanta) in cadrul chestionarului MSHQ (chestionarul sanatatii sexuale a barbatilor) la 12 luni, in cadrul grupului care a utilizat tratamentul asociat. Reducerea a fost determinat in special de agravarea ejacularii și de satisfactia generala mai mult decat de erectie. Aceste efecte nu au afectat perceptia participantilor la studiul cu dutasterida–tamsulosin care a fost evaluat mai satisfacator decat placebo la 12 luni (pmai putin de 0,05). in cadrul acestui studiu evenimentele sexuale adverse au aparut pe parcursul a 12 luni de tratament și aproximativ jumatate s-au remis la 6 luni de tratament.

Asocierea dintre dutasterida–tamsulosin și tratamentul in monoterapie cu dutasterida pot determina reactii advese ale functiei sexuale (vezi pct.4.8).

Așa cum s-a observant și in alte studii clinic, incluzand CombAT și REDUCE, incidenta reactiilor adverse legate de functia sexuala s-au redus pe parcursul tratamentului.

Tamsulosin

Tamsulosinul creste rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul amelioreaza obstructia prin relaxarea musculaturii netede de la nivelul prostatei si uretrei, imbunatatind astfel simptomatologia legata de golirea vezicii urinare. De asemenea, tamsulosinul amelioreaza simptomele de umplere in cadrul carora instabilitatea vezicii joaca un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere si de golire a vezicii se mentin pe parcursul tratamentului de lunga durata. Necesitatea tratamentului chirurgical sau cateterizarii este semnificativ amanata.

Antagonistii alfa-1 adrenergici pot reduce tensiunea arteriala prin reducerea rezistentei periferice. in timpul studiilor cu tamsulosin nu a fost observata o reducere semnificativa clinic a tensiunii arteriale.
Proprietati farmacocinetice
Bioechivalenta a fost demonstrata intre administrarea combinatiei dutasterida–tamsulosin si administrarea concomitenta a capsulelor individuale care contin dutasterida respectiv tamsulosin.

Studiul de bioechivalenta cu doza unica a fost efectuat atat pentru administrarea inainte de masa, cat si dupa masa. A fost observata o reducere de 30% a Cmax pentru componenta tamsulosin a combinatiei dutasterida–tamsulosin in cazul administrarii dupa masa, comparativ cu administrarea inainte de masa. Alimentele nu au avut niciun efect asupra ASC pentru tamsulosin.

Absorbtie

Dutasterida

Dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de 0,5 mg dutasterida, timpul pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime este de 1 pana la 3 ore. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influentata de ingestia de alimente.

Tamsulosin

Tamsulosinul este absorbit din intestin si este biodisponibil aproape In Intregime. Atat viteza, cat si gradul de absorbtie ale tamsulosinului sunt reduse In cazul administrarii la 30 de minute dupa masa. Uniformitatea absorbtiei poate fi Imbunatatita daca pacientul utilizeaza Intotdeauna EXIFINE dupa aceeasi masa. In cazul tamsulosinului exista o relatie de proportionalitate Intre doza si expunerea plasmatica.

In cazul administrarii unei doze unice de tamsulosin dupa masa, concentratiile plasmatice maxime de tamsulosin sunt atinse In aproximativ 6 ore, iar la starea de echilibru, care este atinsa In a cincea zi de administrari repetate, Cmax medie la starea de echilibru este cu aproximativ doua treimi mai mare decat cea atinsa In cazul administrarii unei doze unice. Desi acest lucru a fost observat In cazul varstnicilor, este de asteptat ca aceeasi constatare sa fie valabila si In cazul pacientilor mai tineri.

Distributie

Dutasterida are un volum mare de distributie (300 pana la 500 litri) si se leaga In proportie mare de proteinele plasmatice (mai mare 99,5%). Ca urmare a administrarii zilnice, concentratiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentratia la starea de echilibru dupa o luna si aproximativ 90% dupa 3 luni. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obtinute dupa 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasterida, In priza unica zilnica. Coeficientul de distributie al dutasteridei din plasma In sperma este de aproximativ 11,5%.

Tamsulosin

La om, tamsulosinul se leaga In proportie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distributie este mic (de aproximativ 0,2 l/kg).

Metabolizare

Dutasterida

In vivo, dutasterida este metabolizata In proportie mare. In vitro, dutasterida este metabolizata de catre citocromul P450 3A4 si 3A5 In trei metaboliti monohidroxilati si un metabolit dihidroxilat.

La starea de echilibru, dupa administrarea orala a 0,5 mg dutasterida pe zi, 1% pana la 15,4% (In medie 5,4%) din doza administrata se elimina sub forma nemodificata prin materiile fecale. Cantitatea ramasa este excretata In materiile fecale sub forma a 4 metaboliti principali, care reprezinta 39%, 21%, 7% si 7% din substanta activa si 6 metaboliti secundari (mai putin de 5% fiecare). In urina, la om, au fost evidentiate doar urme de dutasterida nemetabolizata (mai putin de 0,1% din doza).

Tamsulosin

La om, nu are loc o bioconversie enantiomerica de la clorhidratul de tamsulosin [izomer R(-)] la izomerul S(+). Clorhidratul de tamsulosin este metabolizat In proportie mare de catre enzimele citocromului P450 la nivel hepatic si mai putin de 10% din doza este excretata In urina sub forma nemodificata. Cu toate acestea, la om, profilul farmacocinetic al metabolitilor nu a fost stabilit. Rezultatele provenite din studiile in vitro arata ca izoenzimele CYP3A4 si CYP2D6 sunt implicate In metabolizarea tamsulosinului la care participa In proportie mica si alte izoenzime CYP. Inhibarea enzimelor hepatice care metabolizeaza medicamentul poate determina cresterea expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4 si 4.5). Inainte de excretia pe cale renala, metabolitii clorhidratului de tamsulosin sunt supusi unui proces extensiv de conjugare la glucuronocojugat sau sulfat.

Eliminare

Dutasterida

Eliminarea dutasteridei este dependenta de doza si procesul pare sa se realizeze prin doua cai de eliminare paralele, una care este saturabila la concentratii semnificative clinic si alta care este nesaturabila. La concentratii plasmatice mici (mai putin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminata rapid, atat pe calea de eliminare dependenta de concentratie, cat si pe calea de eliminare independenta de concentratie.

Administrarea de doze unice de 5 mg dutasterida sau mai mici a evidentiat un clearance rapid si un timp de Injumatatire plasmatica prin eliminare scurt, de 3 pana la 9 zile.

La concentratii terapeutice, dupa administrarea repetata a unei doze de 0,5 mg dutasterida pe zi, calea de eliminare mai lenta, liniara este dominanta, iar timpul de Injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 3-5 saptamani.

Tamsulosin

Tamsulosinul si metabolitii sai sunt excretati In principal In urina, 9% din doza fiind eliminata sub forma nemodificata. Dupa administrarea intravenoasa sau orala a formei farmaceutice cu eliberare imediata, timpul de Injumatatire plasmatica prin eliminare a tamsulosinului variaza de la 5 la 7 ore. Ca urmare a vitezei de absorbtie controlate farmacocinetic a capsulelor cu eliberare modificata care contin tamsulosin, timpul aparent de Injumatatire plasmatica prin eliminare al tamsulosin, administrat dupa masa, este de aproximativ 10 ore, iar la starea de echilibru este de aproximativ 13 ore.

Varstnici

Dutasterida

Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg dutasterida, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluata la 36 voluntari sanatosi cu varste cuprinse Intre 24 si 87 ani. Nu a existat o influenta semnificativa a varstei asupra expunerii la dutasterida, dar timpul de Injumatatire plasmatica a fost mai scurt la pacientii cu varsta mai mica de 50 ani. Timpul de Injumatatire plasmatica nu a fost diferit Intr-un mod semnificativ statistic la grupul cu varsta cuprinsa Intre 50 si 69 ani, comparativ cu cel cu varsta mai mare de 70 ani.

Tamsulosin

Comparatia Intre studii a expunerii globale la clorhidratul de tamsulosin (ASC) si timpul de Injumatatire plasmatica arata ca dispunerea farmacocinetica a clorhidratului de tamsulosin poate fi usor prelungita la barbatii varstnici comparativ cu subiectii tineri, sanatosi. Clearance-ul intrinsec este independent de legarea clorhidratului de tamsulosin de AAG, dar scade cu varsta, determinand o expunere globala cu 40% mai mare (ASC) la pacientii cu varsta cuprinsa Intre 55 si 75 ani, comparativ cu pacientii cu varsta cuprinsa Intre 20 si 32 ani.

Insuficienta renala

Dutasterida

Efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, In urina, la om, se regaseste mai putin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasterida la starea de echilibru, astfel Incat nu se anticipeaza o crestere semnificativa a concentratiilor plasmatice ale dutasteridei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).

Tamsulosin

Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparata la 6 pacienti cu insuficienta renala usoara- moderata (30 ≤ Clcr < 70 ml/min/1,73 m2 ) sau moderata-severa (10 ≤ Clcr < 30 ml/minut/1,73 m2 ) si la 6 pacienti cu functie renala normala (Clcr mai mare 90 ml/minut/1,73 m2). Desi a fost observata o modificare a concentratiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin, ca rezultat al modificarii legarii de AAG, concentratia clorhidratului de tamsulosin liber (activ), cat si clearance-ul intrinsec, au ramas relativ constante. Drept urmare, la pacientii cu insuficienta renala nu este necesara o ajustare a dozelor de clorhidrat de tamsulosin. Cu toate acestea, la pacientii cu boala renala In stadiu terminal (Clcr < 10 ml/minut/1,73 m2) nu au fost efectuate studii.

Insuficienta hepatica

Dutasterida

La pacientii cu insuficienta hepatica, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La acesti pacienti, este de asteptat sa fie crescute concentratiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de Injumatatire plasmatica sa fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminata In principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4). Tamsulosin Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparata la 8 pacienti cu disfunctie hepatica moderata (clasificarea Child-Pugh: Gradul A si B) si 8 pacienti cu functie hepatica normala. Desi a fost observata o modificare a concentratiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin ca rezultat al modificarii legarii de AAG, concentratia clorhidratului de tamsulosin liber (activ) nu se modifica semnificativ, avand doar o modificare redusa (32%) a clearance- ului intrinsec al clorhidratului de tamsulosin liber. Drept urmare, la pacientii cu disfunctie hepatica moderata nu este necesara o ajustarea a dozelor de clorhidrat de tamsulosin. Nu s-au efectuat studii cu clorhidrat de tamsulosin la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Date preclinice de siguranta

Nu au fost efectuate studii preclinice cu dutasterida/tamsulosin. Dutasterida si clorhidratul de tamsulosin administrate separat au fost evaluate extensiv In teste de toxicitate la animale, iar rezultatele au fost concordante cu actiunile farmacologice cunoscute ale inhibitorilor 5-alfa reductazei si antagonistilor alfa1-adrenergici. Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile cu privire la fiecare componenta In parte.

Dutasterida

La om, studiile actuale privind toxicitatea generala, genotoxicitatea si carcinogenitatea nu au evidentiat niciun risc special.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la sobolanii masculi au demonstrat scaderea greutatii prostatei si veziculelor seminale, diminuarea secretiei glandelor genitale accesorii si reducerea

indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificatia clinica a acestor modificari nu este cunoscuta.

In cazul administrarii dutasteridei In timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observata feminizarea fetusilor de sex masculin de sobolan si iepure. La sobolanii femela, dupa Imperecherea cu sobolani masculi la care s-a administrat dutasterida, dutasterida a fost regasita In sange. In cazul administrarii dutasteridei In timpul gestatiei la primate, nu a fost observata feminizarea fetusilor de sex masculin, dupa expunerea la concentratii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar In sperma la om. Este putin probabil ca fetusii de sex masculin sa fie afectati negativ In urma distributiei dutasteridei din plasma In sperma.

Tamsulosin

La om, studiile privind toxicitatea generala si genotoxicitatea nu au evidentiat niciun risc special, In afara celor determinate de proprietatile farmacologice ale acestuia.

In studiile de carcinogenitate efectuate la sobolan si soarece, clorhidratul de tamsulosin a determinat o incidenta crescuta a modificarilor proliferative la nivelul glandelor mamare la femele. Aceste rezultate, care sunt probabil mediate de hiperprolactinemie si care apar numai la doze mari, sunt considerate a fi fara relevanta clinica.

Dozele mari de clorhidrat de tamsulosin au determinat o reducere reversibila a fertilitatii la masculii de sobolan, considerata ca fiind cel mai probabil determinata de modificarile continutului spermei sau afectarii ejacularii. Efectele tamsulosinului asupra numarului de spermatozoizi sau asupra functiilor acestora nu a fost evaluat.

Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de sobolan si iepure, In doze mai mari decat cele terapeutice, nu a determinat afectarea fetusilor.