Eylea 40mg/ml, 1 flacon de 100 microlitri, Bayer

Indicatii
Eylea este indicata la adulti pentru tratamentul:

• degenerescentei maculare legata de varsta (DMLV) forma neovasculara (umeda) (vezi pct. 5.1),
• afectarii acuitatii vizuale determinata de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrala) (vezi pct. 5.1),
• afectarii acuitatii vizuale determinata de edemul macular diabetic (EMD) (vezi pct. 5.1),
• afectarii acuitatii vizuale determinata de neovascularizatia coroidala miopica (NVC miopica) (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Eylea se administreaza numai sub forma de injectii intravitroase.

Eylea trebuie administrata numai de catre un medic oftalmolog cu experienta in administrarea injectiilor intravitroase.

Doze

DMLV forma umeda

Doza recomandata de Eylea este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml.

Tratamentul cu Eylea este initiat cu o injectie o data pe luna pentru trei administrari consecutive. Intervalul de tratament este apoi extins la doua luni.

Pe baza interpretarii de catre medic asupra rezultatelor functiei vizuale si/sau modificarilor anatomice, intervalul de tratament poate fi mentinut la doua luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip „tratament si extindere”, crescand intervalele de injectare in incrementuri de 2 sau 4 saptamani, astfel incat rezultatele vizuale si/sau anatomice sa fie mentinute stabile.

In cazul in care rezultatele vizuale si/sau anatomice se deterioreaza, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scazut in mod corespunzator.

Nu exista nicio cerinta pentru monitorizarea dintre injectari. In functie de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecventa mai mare decat cel al vizitelor pentru injectare.

Nu au fost studiate intervale de tratament intre injectari mai mari de patru luni sau mai mici de patru saptamani (vezi pct. 5.1).

Edem macular secundar OVR (OVR de ram sau OVR centrala)

Doza recomandata de Eylea este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml.

Dupa injectarea initiala, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie sa fie mai mic de o luna.

In cazul in care rezultatele vizuale si anatomice indica faptul ca pacientul nu beneficiaza de tratamentul continuu, Eylea trebuie intrerupt.

Tratamentul lunar continua pana cand se obtine acuitatea vizuala maxima si/sau nu exista semne de activitate a bolii. Poate fi necesara administrarea o data la interval de patru saptamani, timp de trei luni consecutiv sau mai mult.

Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip „tratament si extindere“, crescand progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel incat rezultatele vizuale si/sau anatomice sa fie mentinute stabile, insa nu exista date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. In cazul in care rezultatele vizuale si/sau anatomice se deterioreaza, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scazut in mod corespunzator.

Schema de monitorizare si tratament trebuie stabilita de catre medicul curant in functie de raspunsul individual al pacientului.

Monitorizarea activitatii bolii poate include examen clinic, teste functionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie in coerenta optica sau angiofluorografie).

Edem macular diabetic

Doza recomandata de Eylea este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml.

Tratamentul cu Eylea este initiat cu o injectie o data pe luna pentru cinci administrari consecutive, urmat de o injectie la interval de doua luni.

Pe baza interpretarii de catre medic a rezultatelor functiei vizuale si/sau modificarilor anatomice, intervalul de tratament poate fi mentinut la 2 luni sau individualizat, cu un regim de tip „tratament si extindere”, crescand de regula intervalul de administrare a tratamentului cu ajustari de 2 saptamani, astfel incat rezultatele vizuale si/sau anatomice sa fie mentinute stabile. Exista date limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni In cazul in care rezultatele vizuale si/sau anatomice se deterioreaza, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scazut in mod corespunzator. Intervalele de tratament mai scurte de 4 saptamani nu au fost studiate (vezi pct 5.1).

Programul de monitorizare trebuie sa fie stabilit de catre medicul curant.

Daca rezultatele vizuale si anatomice indica faptul ca pacientul nu prezinta beneficii prin continuarea tratamentului, administrarea Eylea trebuie oprita.

Neovascularizatia coroidala miopica

Doza recomandata de Eylea este de o singura injectie intravitroasa de 2 mg aflibercept echivalent cu 0,05 ml.

Pot fi administrate doze suplimentare daca rezultatele vizuale si/sau anatomice indica faptul ca boala persista. Recurentele trebuie tratate drept o noua manifestare a bolii.

Programul de monitorizare trebuie stabilit de catre medicul curant. Intervalul dintre doua doze nu trebuie sa fie mai scurt de o luna.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica si/sau renala

Nu s-au efectuat studii specifice cu Eylea la pacienti cu insuficienta hepatica si/sau renala.

Datele disponibile nu sugereaza necesitatea ajustarii dozei de Eylea la acesti pacienti (vezi pct. 5.2).

Varstnici

Nu sunt necesare precautii speciale. Exista experienta limitata privind utilizarea la pacienti cu varsta peste 75 ani cu EMD.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Eylea nu au fost stabilite la copii si adolescenti. Nu exista date relevante pentru utilizarea Eylea la copii si adolescenti pentru indicatiile DMLV forma umeda, OVCR, ORVR, EMD si NVC miopica.

Mod de administrare

Injectiile intravitroase trebuie efectuate de catre un medic oftalmolog cu experienta in administrarea injectiilor intravitroase, conform standardelor medicale si ghidurilor in vigoare. In general, trebuie sa se asigure conditii adecvate de anestezie si asepsie, inclusiv administrarea locala a unui bactericid cu spectru larg (de exemplu povidona iodata aplicata la nivelul pielii perioculare, pleoapei si suprafetei oculare). Se recomanda dezinfectia chirurgicala a mainilor, utilizarea manusilor sterile, a unor campuri sterile si a unui specul de pleoape steril (sau echivalent).

Acul pentru injectare trebuie introdus la 3,5-4,0 mm in spatele limbului, in cavitatea vitroasa, evitandu-se meridianul orizontal in directia centrului globului ocular. Apoi se injecteaza un volum de 0,05 ml; pentru urmatoarele injectari trebuie utilizata o alta zona sclerala.

Imediat dupa injectarea intravitroasa, pacientii trebuie monitorizati pentru cresterea presiunii intraoculare. Monitorizarea adecvata poate consta in verificarea perfuzarii nervului optic sau tonometrie. Daca este necesar, trebuie sa fie disponibil echipament steril pentru paracenteza camerei anterioare.

Dupa injectarea intravitroasa, pacientii trebuie instruiti sa raporteze fara intarziere orice simptome sugestive de endoftalmita (de exemplu durere oculara, inrosirea ochiului, fotofobie, vedere incetosata).

Fiecare flacon trebuie utilizat numai pentru tratamentul unui singur ochi. Extragerea dozelor multiple dintr-un singur flacon poate creste riscul de contaminare si ulterior, infectie.

Flaconul contine mai mult decat doza recomandata de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml solutie injectabila). Volumul extractibil dintr-un flacon este volumul care poate fi extras din flacon si nu se foloseṣte in totalitate. Pentru Eylea in flacon, volumul extractibil este de cel putin 0,1 ml. Volumul in exces trebuie eliminat inainte de injectarea dozei recomandate (vezi pct. 6.6).

Injectarea intregului volum al flaconului poate duce la supradozaj. Pentru a elimina bulele de aer din flacon impreuna cu volumul in exces de medicament se va impinge pistonul astfel incat marginea plata a pistonului sa se alinieze cu linia ce marcheaza 0,05 ml pe seringa (echivalent cu 0,05 ml, adica aflibercept 2 mg) (vezi pct. 4.9 si 6.6).

Dupa injectare, orice medicament neutilizat trebuie eliminat.

Pentru manipularea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa aflibercept sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Infectie oculara sau perioculara activa sau suspectata. Inflamatie intraoculara activa, severa.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Reactii asociate injectarii intravitroase

Injectiile intravitroase, inclusiv cele cu Eylea, au fost asociate cu endoftalmita, inflamatie intraoculara, dezlipire regmatogena de retina, ruptura de retina si cataracta traumatica iatrogena (vezi pct. 4.8). Atunci cand se administreaza Eylea, trebuie utilizate intotdeauna tehnici de injectare aseptice adecvate. In plus, pacientii trebuie monitorizati in timpul saptamanii dupa injectare, pentru a permite tratamentul precoce in cazul aparitiei unei infectii. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze fara intarziere orice simptom care sugereaza o endoftalmita sau oricare dintre evenimentele mentionate mai sus.

Flaconul contine mai mult decat doza recomandata de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml). Volumul in exces trebuie eliminat inainte de administrare (vezi pct. 4.2 si 6.6).

S-au observat cresteri ale presiunii intraoculare in decurs de 60 de minute de la administrarea unei injectii intravitroase, inclusiv la cele cu Eylea (vezi pct. 4.8). Sunt necesare precautii speciale la pacienti cu glaucom insuficient controlat prin tratament (nu se injecteaza Eylea daca presiunea intraoculara este ≥ 30 mmHg). In toate cazurile, atat presiunea intraoculara cat si perfuzia la nivelul radacinii nervului optic trebuie monitorizate si tratate corespunzator.

Imunogenitate

Deoarece este o proteina folosita in scop terapeutic exista potential de imunogenitate in cazul administrarii de Eylea (vezi pct. 4.8). Pacientii ar trebui instruiti sa raporteze orice semn sau simptom de inflamatie intraoculara, cum ar fi durere, fotofobie sau roṣeata, care ar putea fi semne clinice atribuite hipersensibilitatii.

Efecte sistemice

Reactiile adverse sistemice includ hemoragii altele decat cele oculare si evenimente tromboembolice arteriale care au fost raportate dupa administrarea intravitroasa a inhibitorilor VEGF si exista un risc teoretic ca acestea sa fie legate de inhibarea VEGF. Exista date limitate privind siguranta tratamentului la pacientii cu OVCR, ORVR, EMD sau NVC miopica cu antecedente de accident vascular cerebral sau accidente ischemice tranzitorii, sau infarct miocardic in ultimele 6 luni. Trebuie exercitata precautie in cazul in care sunt tratati acesti pacienti.

Alte informatii:

Similar altor tratamente intravitroase anti-VEGF pentru DMLV forma umeda, OVCR, ORVR, EMD si NVC miopica, urmatoarele informatii sunt de asemenea valabile:

Siguranta si eficacitatea tratamentului cu Eylea administrat concomitent la ambii ochi nu au fost studiate in mod sistematic (vezi pct. 5.1). Daca tratamentul bilateral este efectuat in acelasi timp, acest lucru poate duce la o expunere sistemica crescuta ceea ce poate creste riscul reactiilor adverse sistemice.

Utilizarea concomitenta a altor anti-VEGF (factorul de crestere al endoteliului vascular)

Nu exista date disponibile referitoare la utilizarea concomitenta a Eylea cu alte medicamente anti-VEGF (sistemice sau oculare).

Factorii de risc asociati cu aparitia unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar al retinei dupa tratamentul anti-VEGF pentru DMLV forma umeda includ detasarea mare si/sau profunda a epiteliului pigmentar al retinei. Initierea tratamentului cu Eylea trebuie efectuata cu precautie la pacientii care prezinta acesti factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar al retinei.

Tratamentul trebuie intrerupt la pacientii cu dezlipire regmatogena de retina sau cu perforatii maculare in stadiul 3 sau 4.

In cazul rupturii de retina tratamentul trebuie intrerupt si nu trebuie reluat pana la vindecarea tesutului epitelial al retinei. Tratamentul trebuie intrerupt si nu trebuie reluat mai devreme de momentul in care este programata administrarea urmatoarei doze in cazul:

• scaderii celei mai bune acuitati vizuale corectate (BAVC) cu ≥30 litere comparativ cu ultima verificare a acuitatii vizuale,
• unei hemoragii subretiniene care a inclus centrul foveei, sau, daca suprafata hemoragiei este ≥50% din toata aria lezata.

Tratamentul trebuie intrerupt si nu trebuie reluat mai devreme de 28 de zile inainte sau dupa planificarea sau efectuarea unei interventii chirurgicale intraoculare.

Eylea nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care beneficiile potentiale depasesc riscul potential pentru fat (vezi pct. 4.6).

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de cel putin 3 luni dupa ultima injectie intravitroasa cu aflibercept (vezi pct. 4.6).

Experienta clinica in tratamentul pacientilor cu OVCR si ORVR ischemic este limitata. Tratamentul nu este recomandat la pacientii cu semne clinice de pierdere ireversibila ischemica a functiei vizuale.

Grupe de pacienti pentru care exista date limitate

Exista doar o experienta limitata in ceea ce priveste tratamentul pacientilor cu EMD determinat de diabetul zaharat de tip I sau al pacientilor diabetici cu o valoare a HbA1c peste 12% sau cu retinopatie diabetica proliferativa.

Eylea nu a fost studiat la pacientii cu infectii sistemice active sau la pacientii cu afectiuni concomitente oculare, cum ar fi dezlipirea de retina sau gaura maculara. De asemenea, nu exista experienta in ceea ce priveste tratamentul cu Eylea la pacientii diabetici cu hipertensiune arteriala necontrolata. Aceasta lipsa a informatiilor trebuie luata in considerare de catre medic atunci cand trateaza acesti pacienti.

Pentru NVC miopica, nu exista experienta privind utilizarea Eylea in tratamentul pacientilor care nu apartin rasei galbene, al pacientilor la care s-a efectuat anterior tratament pentru NVC miopica si al pacientilor cu leziuni extrafoveale.

Informatii referitoare la excipienti

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile. Nu s-a studiat utilizarea suplimentara a tratamentului fotodinamic (TFD) cu verteporfina si Eylea, deci un profil de siguranta nu este stabilit inca.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de cel putin 3 luni dupa ultima injectie intravitroasa cu aflibercept (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Nu exista date privind utilizarea aflibercept la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat toxicitate embriofetala (vezi pct. 5.3).

Cu toate ca expunerea sistemica dupa administrarea oculara este foarte scazuta, Eylea nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care beneficiile potentiale depasesc riscul potential pentru fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca aflibercept se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari.

Eylea nu este recomandat in timpul alaptarii. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu Eylea, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Rezultatele provenite din studiile la animale, constand in expunere sistemica crescuta indica faptul ca aflibercept poate afecta fertilitatea masculina si feminina (vezi pct. 5.3). Nu se anticipeaza asemenea efecte dupa administrarea intraoculara si expunere sistemica foarte scazuta.

Condus auto
Injectia cu Eylea are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje din cauza tulburarilor vizuale temporare asociate cu administrarea injectiilor sau examinarea oculara. Pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa manipuleze utilaje pana cand functia lor vizuala nu s-a restabilit suficient.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Populatia de siguranta a fost constituita din 3102 pacienti in opt studii clinice de faza III. Dintre acestia, 2501 pacienti au fost tratati cu doza recomandata de 2 mg.

Reactiile adverse oculare grave la nivelul ochiului evaluat in cadrul studiului, asociate cu procedura de injectare au aparut la mai putin de 1 din 1900 injectari intravitroase cu Eylea si au inclus orbire, endoftalmita, dezlipire de retina, cataracta traumatica, cataracta, hemoragie vitroasa, dezlipire de corp vitros si cresterea presiunii intraoculare (vezi pct. 4.4).

Reactiile adverse observate cel mai frecvent (aparute la cel putin 5% dintre pacientii carora li s-a administrat Eylea) au fost: hemoragie conjunctivala (25%), hemoragie retiniana (11%), scaderea acuitatii vizuale (11%), durere oculara (10%), cataracta (8%), cresterea presiunii intraoculare (8%), dezlipire de corp vitros (7%) si flocoanele intravitroase (7%).

Rezumatul reactiilor adverse – lista tabelara

Datele privind siguranta, descrise mai jos, includ toate reactiile adverse provenite din cele opt studii clinice de faza III in indicatiile DMLV forma umeda, OVCR, ORVR, EMD si NVC miopica, cu o posibilitate rezonabila de cauzalitate legata de procedura de injectare sau de medicament.

Reactiile adverse sunt enumerate in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe, utilizand urmatoarea conventie:

Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1 000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10 000 si mai putin de 1/1 000).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse la medicament sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Toate reactiile adverse la medicament asociate tratamentului, raportate la pacienti in studii clinice de faza III (date cumulate din studiile clinice de faza III pentru indicatiile DMLV forma umeda, OVCR, ORVR, EMD si NVC miopica) sau in timpul supravegherii dupa punerea pe piata

* Tulburari cunoscute a fi asociate cu DMLV forma umeda. Observate numai in studiile efectuate la pacientii cu DMLV forma umeda.

** Endoftalmite de cultura pozitiva si cultura negativa

*** In timpul perioadei de dupa punerea pe piata, raportarile de hipersensibilitate au inclus eruptii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, si cazuri izolate de reactii anafilactice severe/reactii anafilactoide.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Intr-un studiu clinic de faza III efectuat la pacientii cu DMLV forma umeda a fost observata o incidenta crescuta a hemoragiilor conjunctivale la pacientii tratati cu medicamente antiagregante. Aceasta incidenta crescuta a fost comparabila cu cea aparuta la pacientii tratati cu ranibizumab si Eylea.

Evenimentele arteriale tromboembolice (EAT) sunt evenimente adverse potential corelate cu inhibitia sistemica a VEGF. Exista un risc teoretic de evenimente arteriale tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral si infarct miocardic, in urma administrarii intravitroase de inhibitori ai VEGF.

A fost observata o rata scazuta a incidentei evenimentelor tromboembolice arteriale in studiile clinice cu Eylea la pacientii cu DMLV, EMD, OVR si NVC miopica. Referitor la toate indicatiile, nu a fost observata nicio diferenta notabila intre grupurile tratate cu aflibercept si grupurile comparator respective.

Similar tuturor proteinelor terapeutice, exista un risc potential de imunogenitate in cazul administrarii Eylea.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In studiile clinice s-au utilizat doze de pana la 4 mg la intervale lunare si au aparut cazuri izolate de supradozaj la doze de 8 mg.

Supradozajul cu un volum crescut de solutie injectabila poate creste presiunea intraoculara. Prin urmare, in cazul supradozajului trebuie monitorizata presiunea intraoculara si trebuie initiat tratamentul adecvat de catre medicul curant, daca acest lucru este considerat necesar (vezi pct. 6.6).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente oftalmologice / Medicamente antineovascularizatie Codul ATC: S01LA05

Aflibercept este o proteina recombinanta de fuziune, formata din portiuni ale domeniilor extracelulare ale receptorilor 1 si 2 ai VEGF uman, fuzionate cu portiunea Fc a IgG1 umane.

Aflibercept este obtinut prin tehnologie ADN recombinanta in celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) K1.

Aflibercept actioneaza ca un receptor capcana, solubil, care se leaga de VEGF-A si de factorul placentar de crestere (PlGF), cu afinitate superioara receptorilor naturali ai acestora si astfel poate inhiba legarea si activarea acestor receptori inruditi ai VEGF.

Mecanism de actiune

Factorul A endotelial de crestere vasculara (VEGF-A) si factorul placentar de crestere (PlGF) sunt membri ai familiei VEGF a factorilor angiogenici, care pot actiona ca factori puternici mitogeni, chemotactici si de permeabilitate vasculara pentru celulele endoteliale. VEGF actioneaza prin intermediul a doi receptori ai tirozin kinazelor, VEGFR-1 si VEGFR-2, prezenti pe suprafata celulelor endoteliale. PlGF se leaga numai de VEGFR-1, prezent de asemenea pe suprafata leucocitelor. Activarea in exces a acestor receptori de catre VEGF-A poate determina aparitia neovascularizatiei patologice si cresterea permeabilitatii vasculare. In aceste procese, PlGF poate actiona sinergic cu VEGF-A si este cunoscut, de asemenea, ca promotor al infiltratiei leucocitare si inflamatiei vasculare.

Efecte farmacodinamice

DMLV forma umeda

DMLV forma umeda se caracterizeaza prin aparitia neovascularizatiei patologice coroidale (NVC). Scurgerea sangelui si lichidelor de la nivelul NVC poate provoca ingrosare retiniana sau edem retinian si/sau hemoragie sub-/intraretiniana, ceea ce duce la pierderea acuitatii vizuale.

La pacientii tratati cu Eylea (o injectie administrata lunar, timp de trei luni consecutiv, urmata de o injectie la intervale de 2 luni), grosimea centrala a retinei [GCR] a scazut curand dupa initierea tratamentului si dimensiunea medie a leziunii NVC a scazut, ceea ce confirma rezultatele observate in cazul administrarii ranibizumabului lunar in doza de 0,5 mg.

In studiul clinic VIEW1 s-au evidentiat scaderi medii ale GCR la tomografia in coerenta optica (TCO) a scaderii medii ale ingrosarii retinei (-130 si -129 microni in saptamana 52 pentru grupele de studiu la care s-a administrat Eylea 2 mg la intervale de 2 luni si, respectiv, ranibizumab 0,5 mg administrat lunar). De asemenea, la momentul saptamanii 52 in cadrul studiului clinic VIEW2, TCO a evidentiat scaderi medii ale GCR (-149 si -139 microni pentru grupele de studiu la care s-au administrat Eylea 2 mg la intervale de 2 luni si, respectiv, ranibizumab 0,5 mg administrat lunar).

Scaderea dimensiunii NVC si scaderea GCR au fost in general mentinute in al 2-lea an al studiilor.

Studiul clinic ALTAIR, efectuat la pacienti japonezi, cu DMLV forma umeda, naivi la tratament, arata rezultate similare cu ale studiilor VIEW, folosind 3 injectari lunare initiale, de 2 mg Eylea, urmate de o injectare dupa alte 2 luni, iar apoi continuat cu un regim de tip „tratament si extindere” cu intervale de tratament variabile (ajustari de 2 sau 4 saptamani) pana la un interval de maximum 16 saptamani, conform criteriilor specificate anterior.

In saptamana 52, au existat scaderi medii ale grosimii centrale a retinei (GCR) la TCO, de -134,4 si -126,1 microni pentru grupul cu ajustare de 2 saptamani si respectiv grupul cu ajustare de 4 saptamani. Proportia pacientilor fara fluid la TCO in saptamana 52 a fost de 68,3% si 69,1% in grupurile cu ajustare de 2 si 4 saptamani. In general, scaderea GCR s-a pastrat in ambele brate ale studiului ALTAIR in al doilea an.

Studiul clinic ARIES a fost proiectat pentru explorarea non-inferioritatii unui regim de doze de tipul tratament si extindere cu Eylea 2 mg initiat imediat dupa administrarea initiala a 3 injectari lunare si o injectare suplimentara dupa 2 luni versus un regim de doze de tipul tratament si extindere initiat la un an dupa tratament. Pentru pacientii care aveau nevoie de doze mai frecvente decat Q8, cel putin o data pe parcursul studiului, GCR a ramas marita, dar scaderea medie a GCR de la nivelul de baza la saptamana 104 a fost -160,4 microni, similara cu cea a pacientilor tratati la Q8 sau intervale mai putin frecvente.

Edem macular secundar OVCR si ORVR

In OVCR si ORVR apare ischemia retiniana, aceasta semnaland eliberarea VEGF care, la randul sau, destabilizeaza jonctiunile compacte si stimuleaza proliferarea celulelor endoteliale. Reglarea ascendenta a VEGF este asociata cu ruperea barierei hemato-retiniene, permeabilitate vasculara crescuta, edem retinian si complicatii ale neovascularizatiei.

La pacientii tratati cu o injectie de Eylea 2 mg lunar, timp de 6 luni consecutiv, s-a observat un raspuns consistent, rapid si intens in ceea ce priveste morfologia (masurata prin imbunatatirea medie a GCR). In saptamana 24, reducerea GCR a fost statistic superioara, fata de grupul de control, in toate cele 3 studii clinice (COPERNICUS in OVCR: -457 vs. -145 microni; GALILEO in OVCR: -449 vs. -169 microni; VIBRANT in ORVR: -280 vs. - 128 microni).

Aceasta reducere a GCR fata de momentul initial s-a mentinut pana la sfarsitul fiecarui studiu clinic, saptamana 100 in studiul clinic COPERNICUS, saptamana 76 in studiul clinic GALILEO si saptamana 52 in studiul clinic VIBRANT.

Edem macular diabetic

Edemul macular diabetic este o consecinta a retinopatiei diabetice si se caracterizeaza prin cresterea permeabilitatii vasculare si deteriorarea capilarelor retiniene, care poate duce la pierderea acuitatii vizuale.

La pacientii tratati cu Eylea, cea mai mare parte dintre acestia avand diagnostic de diabet zaharat de tip 2, s-a observat un raspuns rapid si intens in ceea ce priveste morfologia (GCR, scorul DRSS).

In studiile clinice VIVIDDME si VISTA-DME, scaderile medii semnificativ statistic mai mari ale GCR fata de valoarea initiala in saptamana 52 au fost observate la pacientii tratati cu Eylea comparativ cu pacientii din grupul de control cu laser, fiind de -192,4 microni si -183,1 microni pentru grupurile tratate cu Eylea 2Q8 si, respectiv, -66,2 microni si

-73,3 microni pentru grupurile de control. In saptamana 100, scaderea s-a mentinut, cu -195,8 microni si -191,1 microni pentru grupurile tratate cu Eylea 2Q8 si respectiv cu -85,7 si -83,9 microni pentru grupurile de control, in studiile VIVID-DME si VISTA-DME.

In studiile VIVID-DME si VISTA-DME, o imbunatatire ≥ 2 trepte a scorului DRSS (Scorul severitatii retinopatiei diabetice) a fost evaluata in maniera prespecificata. Scorul DRSS a putut fi clasificat pe grade la 73,7% dintre pacientii din studiul VIVID-DME si la 98,3% dintre pacientii din studiul VISTA-DME. In saptamana 52, la 27,7% si 29,1% dintre pacientii din grupurile tratate cu Eylea 2Q8 si la 7,5% si 14,3% dintre pacientii din grupurile de control s-a inregistrat o imbunatatire ≥ 2 trepte a scorului DRSS. In saptamana 100, procentele respective au fost de 32,6% si 37,1% dintre pacientii din grupurile tratate cu Eylea 2Q8 si 8,2% si 15,6% dintre pacientii din grupurile de control.

Studiul clinic VIOLET a comparat trei regimuri diferite de dozare a Eylea 2mg pentru tratamentul EMD dupa cel putin un an de tratament la intervale fixe, cand tratamentul a fost initiat cu 5 doze lunare consecutive urmate de doze la fiecare 2 luni. In saptamana 52 si saptamana 100 ale studiului, adica al doilea si al treilea an de tratament, media schimbarilor GCR era similara din punct de vedere clinic pentru “tratament si extindere” (2T&E), pro re nata (2PRN) si 2Q8, respectiv cu variatii de -2,1, 2,2 si -18,8 microni in saptamana 52 si variatii de 2,3, -13,9 si - 15,5 microni in saptamana 100.

Neovascularizatie coroidala miopica

Neovascularizatia coroidala miopica (NVC miopica) este o cauza frecventa a pierderii vederii la adultii cu miopie patologica. Aceasta apare ca mecanism de vindecare a leziunilor, in urma ruperii membranei Bruch si reprezinta cel mai daunator eveniment pentru vedere in miopia patologica.

La pacientii tratati cu Eylea in studiul clinic MYRROR (o injectie administrata la inceputul terapiei, fiind administrate injectii suplimentare in cazul persistentei sau al recurentei bolii) GCR s-a diminuat la scurt timp dupa initierea tratamentului fiind in favoarea tratamentului cu Eylea in saptamana 24 (-79 microni pentru grupul tratat cu Eylea 2 mg si, respectiv, -

4 microni pentru grupul de control), care s-a mentinut pana in saptamana 48. In plus, leziunea NVC medie s-a redus.

Eficacitate si siguranta clinica

DMLV forma umeda

Siguranta si eficacitatea clinica a Eylea au fost evaluate in doua studii randomizate, multicentrice, cu dubla mascare a formei farmaceutice, controlate activ, la pacienti cu DMLV forma umeda (VIEW1 si VIEW2) cu un numar total de 2412 pacienti tratati si evaluati in vederea stabilirii eficacitatii (1817 pacienti la care s-a administrat Eylea).Varsta pacientilor a variat de la 49 ani la 99 ani, cu o medie de 76 ani. In aceste studii clinice, aproximativ 89% (1,616/1,817) dintre pacientii randomizati la tratamentul cu Eylea aveau varsta de 65 ani sau mai mult, iar aproximativ 63% (1,139/1,817) aveau varsta de 75 ani sau mai mult. In cadrul fiecarui studiu, pacientii au fost repartizati randomizat, in raport de 1:1:1:1, la unul din cele

4 regimuri de dozaj:

• Eylea administrat in doza de 2 mg la intervale de 8 saptamani, dupa administrarea a 3 doze initiale la intervale lunare (Eylea 2Q8);
• Eylea administrat in doza de 2 mg la intervale de 4 saptamani (Eylea 2Q4);
• Eylea administrat in doza de 0,5 mg la intervale de 4 saptamani 4 (Eylea 0,5Q4); si ranibizumab administrat in doza de 0,5 mg la intervale de 4 saptamani (ranibizumab 0,5Q4).

In al doilea an al studiilor, pacientilor li s-a administrat in continuare doza la care au fost initial repartizati randomizat, dar cu un program modificat de administrare a dozelor, pe baza evaluarii rezultatelor vizuale si anatomice, cu un interval maxim de dozaj de 12 saptamani, definit de protocol.

In ambele studii, obiectivul principal al eficacitatii a fost procentul pacientilor din grupele de studiu, care si-au mentinut acuitatea vizuala, de exemplu pierderea a mai putin de 15 litere din acuitatea vizuala in saptamana 52, de la momentul initial.

In studiul clinic VIEW1, in saptamana 52, 95,1% dintre pacientii din grupul tratat cu Eylea 2Q8 au mentinut acuitatea vizuala, comparativ cu 94,4% dintre pacientii in grupul caruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4.

In studiul clinic VIEW2, in saptamana 52, 95,6% dintre pacientii din grupul tratat cu Eylea 2Q8 si-au mentinut acuitatea vizuala, comparativ cu 94,4% dintre pacientii in grupul caruia s- a administrat ranibizumab 0,5Q4.

In ambele studii, tratamentul cu Eylea s-a dovedit a fi non-inferior si echivalent din punct de vedere clinic cu grupul caruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4.

Rezultatele detaliate provenite din analiza centralizata a ambelor studii sunt prezentate in Tabelul 3 si Figura 1 de mai jos.

Tabelul 2: Rezultatele privind eficacitatea in saptamana 52 (analiza primara) si in saptamana 96; date combinate provenite din studiile VIEW1 si VIEW2B)

A) AVOC: Acuitatea vizuala optim corectata

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce)

LS: Media celor mai mici patrate derivata din ANCOVA SPP: Set Per Protocol (set pentru fiecare protocol)

B) Setul complet de analiza (FAS), Extrapolarea in sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) pentru toate analizele, cu exceptia procentului de pacienti la care acuitatea vizuala a fost mentinuta in saptamana 52, reprezentand setul pentru fiecare protocol (PPS)

C) Diferenta este reprezentata de valoarea grupului cu Eylea minus valoarea grupului cu ranibizumab. O valoare pozitiva favorizeaza Eylea.

D) Intervalul de incredere (II) calculat prin aproximare normala

E) Dupa initierea tratamentului cu doze administrate la intervale de trei luni

F) Un interval de incredere complet superior valorii de -10% indica non-inferioritatea Eylea fata de ranibizumab

Figura 1 Modificarea medie a acuitatii vizuale de la momentul initial pana in saptamana 96 pentru
Saptamani

EYLEA 2 mg la intervale de 8 saptamani Ranibizumab 0,5 mg la intervale de 4 saptamani

Modificarea medie a acuitatii vizuale (litere) datele centralizate provenite din studiile View1 si View2

In analiza datelor centralizate provenite din studiile VIEW1 si VIEW2, Eylea a demonstrat modificari semnificative din punct de vedere clinic fata de momentul initial, conform Chestionarului privind functia vizuala, al Institutului National pentru Afectiuni Oculare (NEI VFQ-25), fara diferente semnificative clinic fata de ranibizumab. Importanta acestor modificari a fost similara celor observate in studiile publicate, corespunzand unui castig de 15 litere din acuitatea vizuala optim corectata (AVOC).

In al 2-lea an al studiilor, eficacitatea s-a mentinut, in general, conform ultimei evaluari din saptamana 96, si 2-4% dintre pacienti au necesitat administrarea lunara a tuturor injectiilor, iar 1/3 dintre pacienti au necesitat cel putin o injectie la un interval de tratament de numai o luna.

Scaderile medii ale zonei NVC au fost evidente la toate grupele de tratament in ambele studii.

Rezultatele privind eficacitatea in toate subgrupele care au putut fi evaluate (de exemplu varsta, sex, rasa, acuitate vizuala la momentul initial, tipul leziunii, marimea leziunii) in fiecare studiu si in analiza combinata au confirmat rezultatele in populatia generala.

ALTAIR a fost un studiu multicentric de 96 de saptpmani, randomizat, deschis, efectuat la 247 pacienti japonezi cu DMLV forma umeda, naivi la tratament, dezvoltat pentru a evalua eficacitatea si siguranta Eylea dupa doua intervale (2 saptamani si 4 saptamani) de ajustare a unui regim de tip „tratament si extindere”.

Tuturor pacientilor li s-au administrat doze lunare de 2mg Eylea, timp de 3 luni, urmate de o injectare dupa un interval de 2 luni. In saptamana 16, pacientii au fost randomizati 1:1 in doua grupuri de tratament: 1) Eylea „tratament si extindere” cu ajustari la 2 saptamani si 2) Eylea „tratament si extindere” cu ajustari la 4 saptamani. Decizia de a extinde sau a scurta intervalele de tratament a fost luata in functie de criteriile vizuale si/sau anatomice definite de protocol cu un interval de tratament de maximum 16 saptamani pentru ambele grupuri.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost schimbarea medie a AVOC de la nivelul de baza la saptamana 52. Criteriile secundare de evaluare a eficacitatii au fost reprezentate de proportia de pacienti care nu au pierdut ≥15 litere si proportia de pacienti care au castigat cel putin 15 litere din AVOC de la nivelul de baza la saptamana 52.

In saptamana 52, pacientii din bratul de „tratament si extindere” cu ajustari la 2 saptamani au obtinut un castig mediu de 9,0 litere din nivelul de baza, comparativ cu 8,4 litere pentru cei din grupul cu ajustare la 4 saptamani [LS diferenta medie in litere (95% II): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Proportia de pacienti care nu au pierdut ≥15 litere in cele doua brate de tratament a fost similara (96,7% la grupul cu ajustare la 2 saptamani si 95,9% la 4 saptamani). Proportia de pacienti ce au avut un castig ≥15 litere in saptamana 52 a fost 32,5% in grupul cu ajustare la 2 saptamani si 30,9% in grupul cu ajustare la 4 saptamani. Proportia de pacienti la care s-a extins intervalul de tratament la 12 saptamani sau mai mult a fost 42,3% in grupul cu ajustare la 2 saptamani si 49,6% in grupul cu ajustare la 4 saptamani. Suplimentar, in grupul cu ajustare la 4 saptamani, la 40,7% din pacienti s-a extins intervalul de tratament la 16 saptamani. La ultima vizita pana la saptamana 52, 56,8% si 57,8% dintre pacientii din grupurile cu ajustare la 2 si respectiv 4 saptamani au avut urmatoarea injectare programata la un interval de 12 saptamani sau mai mare.

In al doilea doilea an de studiu, in general eficacitatea s-a pastrat pana la si incluzand ultima evaluare din saptamana 96, cu un castig mediu fata de nivelul de baza de 7,6 litere in grupul cu ajustare la 2 saptamani si de 6,1 litere in grupul cu ajustare la 4 saptamani. Proportia de pacienti la care s-a extins intervalul de tratament la 12 saptamani sau peste acest interval a fost de 56,9% in grupul cu ajustare la 2 saptamani si de 60,2% in grupul cu ajustare la 4 saptamani. La ultima vizita, inainte de saptamana 96, la 64,9% si 61,2% dintre pacientii din grupul cu ajustare la 2 si respectiv 4 saptamani a fost planificata urmatoarea injectie la un interval de 12 saptamani sau mai mare. In timpul celui de-al doilea an de tratament pacientii din cele doua grupuri cu ajustare la 2 si respectiv 4 saptamani li s-a administrat in medie 3,6 si, respectiv 3,7 injectii. Pentru perioada de 2 ani de tratament, pacientilor li s-au administrat o medie de 10,4 injectii.

Profilurile de siguranta oculara si sistemica au fost similare cu siguranta observata in studiile pivot VIEW1 si VIEW2.

ARIES a fost un studiu cu o durata de 104 saptamani, multicentric, randomizat, in regim deschis, controlat cu comparator activ efectuat la 269 pacienti naivi la tratament pentru DMLV forma umeda, proiectat pentru a evalua non-inferioritatea in termeni de eficacitate precum si siguranta a unui regim de doze de tipul tratament si extindere initiat dupa 3 doze lunare consecutive urmate de o extindere la un interval de tratament de 2 luni versus regimul de doze tip tratament si extindere initiat dupa primul an de tratament.

Studiul ARIES a explorat de asemenea si procentul de pacienti care au necesitat tratament mai frecvent de 8 saptamani pe baza deciziei investigatorului. Din 269 pacienti, 62 pacienti au primit doze mai frecvente cel putin o data pe parcursul studiului. Acesti pacienti au ramas in studiu si au primit tratament in acord cu evaluarea clinica cea mai buna a investigatorului, dar nu mai frecvent de 4 saptamani si intervalele de tratament au putut fi extinse din nou ulterior. Intervalul mediu de tratament dupa decizia de a trata mai frecvent a fost de 6,1 saptamani. In saptamana 104 AVOC a fost mai mica la pacientii care au avut nevoie de tratament intensiv cel putin o data pe parcursul studiului, comparativ cu pacientii care nu au au avut nevoie, iar schimbarea medie in AVOC la finalul studiului fata de nivelul de baza a fost de +2,3 ± 15,6 litere. Printre pacientii tratati mai frecvent, 85,5% si-au mentinut vederea, de exemplu au pierdut mai putin de 15 litere si 19,4% au castigat 15 litere sau mai multe.

Profilul de siguranta pentru pacientii tratati mai frecvent de 8 saptamani a fost comparabil cu datele de siguranta din studiile VIEW 1 si VIEW 2.

Edem macular secundar OVCR

Siguranta si eficacitatea clinica a Eylea au fost evaluate in doua studii randomizate, multicentrice, cu dubla mascare a formei farmaceutice, controlate cu tratament fictiv, la pacienti cu edem macular secundar OVCR (COPERNICUS si GALILEO cu un numar total de 358 pacienti care au fost tratati si evaluati in vederea stabilirii eficacitatii (217 cu Eylea).

Varsta pacientilor a variat intre 22 ani si 89 ani, cu o medie de 64 ani. In studiile efectuate la pacienti cu OVCR, aproximativ 52% (112/217) dintre pacientii randomizati la tratamentul cu Eylea aveau varsta de 65 ani sau mai mult, si aproximativ 18% (38/217) aveau varsta de 75 ani sau mai mult. In ambele studii, pacientii au fost repartizati randomizat, in raport de 3:2, fie in grupul cu Eylea 2 mg administrat la intervale de 4 saptamani (2Q4), fie in grupul de control, pentru a li se administra injectii cu tratament fictiv, la intervale de 4 saptamani, pentru un total de 6 injectii.

Dupa administrarea unei injectii lunar, timp de 6 luni consecutiv, pacientilor li s-a administrat tratament numai daca au intrunit criteriile specificate in prealabil pentru repetarea tratamentului, cu exceptia pacientilor din grupul de control din cadrul studiului clinic GALILEO, care au continuat administrarea de tratament fictiv (control fata de control) pana in saptamana 52. Incepand din acest moment, tuturor pacientilor li s-a administrat tratament daca au intrunit criteriile specificate in prealabil.

In ambele studii, obiectivul principal al eficacitatii a fost procentul pacientilor care a castigat cel putin 15 litere din AVOC in saptamana 24, comparativ cu momentul initial. A doua variabila de eficacitate secundara a fost modificarea acuitatii vizuale in saptamana 24 comparativ cu momentul initial.

Diferenta intre grupurile de tratament a fost favorabila pentru Eylea intr-un mod semnificativ statistic, in ambele studii. Imbunatatirea maxima a acuitatii vizuale s-a realizat la 3 luni cu stabilizarea ulterioara asupra acuitatii vizuale si asupra GCR pana la 6 luni. Diferenta semnificativa statistic a fost mentinuta pana in saptamana 52.

Rezultatele detaliate din analiza ambelor studii sunt prezentate in Tabelul 3 si Figura 2 de mai jos.

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea in saptamana 24, saptamana 52 si saptamana 76/100 (Set complet de analiza cu LOCFC)) in studiile COPERNICUS si GALILEO

A) Diferenta este reprezentata de tratamentul cu Eylea 2 mg administrata o data la 4 saptamani minus tratament de control

B) Diferenta si intervalul de incredere (II) sunt calculate utilizand testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustat in functie de regiune (America fata de restul lumii pentru studiul clinic COPERNICUS si Europa fata de Asia/Pacific pentru studiul clinic GALILEO) si AVOC la momentul initial (mai mare de 20/200 and ≤ 20/200)

C) AVOC: Acuitatea vizuala optim corectata

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LOCF: Extrapolarea in sens longitudinal a ultimelor date observate

DS: Deviatie standard

LS: Media celor mai mici patrate derivata din ANCOVA

D) LS diferenta in media celor mai mici patrate si intervalul de incredere (II) pe baza modelului ANCOVA cu factori de tipul: grup de tratament, regiune (America fata de restul lumii pentru studiul clinic COPERNICUS si Europa fata de Asia/Pacific pentru studiul clinic GALILEO) si AVOC la momentul initial (mai mare de 20/200 si ≤ 20/200)

E) In studiul clinic COPERNICUS, pacientiilor din grupul de control li s-a putut administra Eylea la nevoie, la intervale de 4 saptamani, din saptamana 24 pana in saptamana 52;

pacientii efectuau vizite la interval de 4 saptamani

F) In studiul clinic COPERNICUS, atat pacientiilor din grupul de control cat si cei carora li s-a administrat Eylea 2 mg, li s-a putut administra Eylea 2 mg la nevoie, la intervale de 4 saptamani, din saptamana 52 pana in saptamana 96; pacientii efectuau vizite trimestriale obligatorii, dar era posibil sa fie consultati cu o frecventa de 4 saptamani, in cazul in care era necesar.

G) In studiul clinic GALILEO, atat pacientilor din grupul de control cat si cei carora li s-a administrat Eylea 2 mg, li s-a putut administra Eylea 2 mg la nevoie, la intervale de 8 saptamani, din saptamana 52 pana in saptamana 68; pacientii efectuau vizite la interval de 8 saptamani.

Dozaj lunar stabilit

Tratament la nevoie cu intervale de monitorizare lunare

Tratament la nevoie cu intervale de monitorizare extinse

Saptamani
Dozaj lunar stabilit

Tratament la nevoie Tratament la nevoie cu intervale cu intervale de monitorizare lunare de monitorizare extinse

Saptamani Grup de control indica trecerea de la grupul de control la tratamentul la nevoie cu EYLEA 2 mg Modificarea medie a acuitatii vizuale (litere) Modificarea medie a acuitatii vizuale (litere) Figura 2: Modificarea medie de la momentul initial in saptamana 76/100 in ceea ce priveste acuitatea vizuala in functie de grupul de tratament pentru studiile COPERNICUS si GALILEO (Set complet de analiza)
In studiul clinic GALILEO, un procent de 86,4% (n=89) din grupul care a primit tratament cu Eylea si 79,4% (n = 54) din grupul care a primit tratament fictiv au fost injectati pentru OVCR la momentul initial. In saptamana 24, procentul a fost de 91,8% (n = 89) in grupul care a primit tratament cu Eylea si 85,5% (n = 47) in grupul care a primit tratament fictiv. Aceste proportii s-au mentinut in saptamana 76, cu 84,3% (n = 75) in grupul care a primit tratament cu Eylea si 84,0% (n = 42) in grupul care a primit tratament fictiv.

In studiul clinic COPERNICUS, un procent de 67,5% (n=77) din grupul care a primit tratament cu Eylea si 68,5% (n = 50) din grupul care a primit tratament fictiv au fost injectati pentru OVCR la momentul initial. In saptamana 24, procentul a fost de 87.4% (n = 90) in grupul care a primit tratament cu Eylea si 58.6% (n = 34) in grupul care a primit tratament fictiv. Aceste proportii s-au

mentinut in saptamana 100, 76.8 % (n = 76) in grupul care a primit tratament cu Eylea si 78% (n = 39) in grupul care a primit tratament fictiv. Pacientii din grupul care a primit tratament fictiv au fost eligibili pentru a primi Eylea incepand cu saptamana 24.

Efectul benefic al tratamentului cu Eylea asupra functiei vizuale a fost similar la grupurile initiale de pacienti perfuzati si ne-perfuzati. Rezultatele privind eficacitatea in alte subgrupuri, care au putut fi evaluate in fiecare studiu (de exemplu: varsta, sex, rasa, acuitate vizuala la momentul initial, durata OVCR), au confirmat rezultatele in populatia generala.

In analiza datelor centralizate provenite din studiile clinice GALILEO si COPERNICUS, Eylea a demonstrat modificari semnificative din punct de vedere clinic fata de momentul initial, conform Chestionarului privind functia vizuala, al Institutului National pentru Afectiuni Oculare (NEI VFQ- 25). Importanta acestor modificari a fost similara celor observate in studiile publicate, corespunzand unui castig de 15 litere din acuitatea vizuala optim corectata (AVOC).

Edem macular secundar ORVR

Siguranta si eficacitatea Eylea au fost evaluate printr-un studiu randomizat, multicentric, cu dublu orb, controlat, cu comparator activ, desfasurat la pacienti cu edem macular secundar ORVR (ocluziei de ram venos retinian) (Studiul VIBRANT), inclusiv ocluziei hemiretiniene a venei centrale a retinei. In studiul clinic VIBRANT, un numar total de 181 de pacienti au fost tratati si evaluati privind eficacitatea (la 91 dintre pacienti s-a administrat tratament cu Eylea). Varsta pacientilor a variat intre 42 ani si 94 ani, cu o medie de 65 ani. In cadrul studiului la pacientii cu ORVR, aproximativ 58% (53/91) dintre pacientii randomizati la tratamentul cu Eylea aveau varsta de 65 ani sau mai mult, iar aproximativ 23% (21/91) aveau varsta de 75 ani sau mai mult. In cadrul studiului, pacientii au fost randomizati intr-un raport de 1:1, fie pentru a li se administra

Eylea 2 mg administrata la interval de 8 saptamani - dupa 1 injectie administrata lunar, timp de 6 luni consecutiv, fie pentru a li se efectua fotocoagulare laser la momentul initial (grupul de control laser). A fost posibil ca pacientilor din grupul de control laser sa li se efectueze fotocoagulare laser suplimentara (denumita „tratament laser de salvare“) incepand cu saptamana

12, la un interval minim de 12 saptamani. Pe baza unor criterii prestabilite pacientii din grupul de tratament laser au primit tratament de salvare cu Eylea 2 mg incepand cu saptamana 24, administrat la interval de 4 saptamani, timp de 3 luni consecutiv, urmat de injectii intravitroase la interval de

8 saptamani.

In studiul clinic VIBRANT, criteriul principal de eficacitate a fost reprezentat de proportia de pacienti care au realizat un castig de cel putin 15 litere din AVOC in saptamana 24 in comparatie cu momentul initial si grupul tratat cu Eylea a fost superioara grupului de control laser.

Un obiectiv secundar de eficacitate a fost modificarea acuitatii vizuale in saptamana 24, comparativ cu valoarea initiala, care a fost semnificativ in favoarea Eylea, din punct de vedere statistic, in studiul clinic VIBRANT. Evolutia ameliorarii vizuale a fost rapida, iar imbunatatirea maxima a fost atinsa in luna a-3-a, cu mentinerea efectului pana in luna 12.

In grupul tratat cu laser, la 67 de pacienti li s-a administrat tratament de salvare cu Eylea incepand cu saptamana 24 (grupul comparator activ/grupul tratat cu Eylea 2 mg) ceea ce a dus la ameliorarea acuitatii vizuale cu aproximativ 5 litere din saptamana 24 pana in saptamana 52.

Rezultate detaliate din analiza studiului clinic VIBRANT sunt prezentate in Tabelul 4 si Figura 3 de mai jos.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea in saptamana 24 si saptamana 52 (Set complet de analiza cu LOCFC) in studiul clinic VIBRANT

A) Diferenta este reprezentata de Eylea 2 mg administrata la interval de 4 saptamani minus tratament de control activ (laser)

B) Diferenta si intervalul de incredere (II) sunt calculate utilizand schema de ponderare Mantel-Haenszel ajustat in functie de regiune (America fata de Japonia) si AVOC la momentul initial (mai mare de 20/200 si ≤ 20/200)

C) LS diferenta in media celor mai mici patrate si intervalul de incredere (II 95%) pe baza modelului ANCOVA cu factori de tipul: grup de tratament, AVOC la momentul initial (mai mare de 20/200 si ≤ 20/200) si regiune (America fata de Japonia) ca efecte fixe, si AVOC la mo