Ezetimib 10mg, 30 comprimate, Accord

Indicatii
Hipercolesterolemie primara

Ezetimib Accord administrat in asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductaza (statina) este indicat ca tratament adaugat la dieta la pacientii cu hipercolesterolemie primara (heterozigota familiala si non-familiala), la care monoterapia cu o statina nu a oferit rezultate satisfacatoare.

Monoterapia cu Ezetimib Accord este indicata ca terapie adaugata la dieta la pacientii cu hipercolesterolemie primara (heterozigota familiala si non-familiala), la care tratamentul cu statina este considerat neadecvat sau nu este tolerat.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Ezetimib Accord este indicat pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare (vezi punctul 5.1) la pacientii cu boala cardiaca coronariana (BCC) si un istoric de sindrom coronarian acut (SCA), atunci cand este adaugat la tratamentul cu statine in curs de desfasurare sau cand terapia este initiata concomitent cu tratamentul cu o statina.

Hipercolesterolemie homozigota familiala (HHoF)

Ezetimib Accord administrat in asociere cu o statina este indicat ca terapie adaugata la dieta la pacientii cu HHoF. De asemenea, pacientilor li se pot administra si alte tratamente asociate (de exemplu, LDL-afereza).

Sitosterolemie homozigota (Fitosterolemie)

Ezetimib Accord este indicat ca terapie adaugata la dieta la pacientii cu sitosterolemie homozigota familiala.

Dozaj
Doze

Pacientul trebuie sa urmeze o dieta hipolipemianta, iar aceasta trebuie continuata pe durata tratamentului cu Ezetimib Accord.

Calea de administrare este cea orala. Doza recomandata este de un comprimat Ezetimib Accord zilnic. Ezetimib Accord poate fi administrat in orice moment al zilei, cu sau fara alimente.

Atunci cand Ezetimib Accord este adaugat la terapia cu o statina, aceasta se administreaza fie in doza initiala indicata, fie se continua cu doza marita anterior, stabilita pentru acea statina. In acest sens trebuie consultate instructiunile cu privire la doze pentru statina respectiva.

Utilizarea la pacientii cu boala cardiaca coronariana si istoric de SCA

Pentru reducerea progresiva a evenimentelor cardiovasculare la pacientii cu boala cardiaca coronariana si isoric de SCA, Ezetimib Accord 10 mg poate fi administrat in asociere cu o statina, cu beneficii cardiovasculare dovedite.

Administrare concomitenta cu chelatori de acizi biliari

Administrarea Ezetimib Accord trebuie facuta fie cu 2 ore inainte sau la 4 ore dupa administrarea unui chelator de acizi biliari.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor la varstnici (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Initierea tratamentului trebuie realizata sub supravegherea unui specialist.

Copii si adolescenti 6 ani: siguranta si eficacitatea ezetimib la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctele 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Atunci cand Ezetimib Accord este administrat in asociere cu o statina, trebuie consultate instructiunile specifice pentru copii si adolescenti cu privire la dozele de statine.

Copii sub 6 ani: siguranta si eficacitatea ezetimib la copii cu varsta sub 6 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Ezetimib Accord nu este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9) sau severa (scor Child-Pugh peste 9) (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la ezetimib sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atunci cand ezetimib este administrat in asociere cu o statina, va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.

Tratamentul cu ezetimib administrat in asociere cu o statina este contraindicat in perioada de sarcina si alaptare.

Este contraindicata administrarea ezetimibului in asociere cu o statina la pacientii cu boala hepatica activa sau cu persistenta inexplicabila a valorilor crescute ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor.

Atentionari
Atunci cand ezetimib este administrat in asociere cu o statina, va rugam sa consultati RCP pentru medicamentul respectiv.

Enzime hepatice

In studii controlate, in cadrul carora s-a utilizat administrarea asociata, efectuate la pacienti tratati cu ezetimib si o statina, au fost observate cresteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (3 ori decat limita superioara a valorilor normale [LSVN]). Cand ezetimib este administrat in asociere cu o statina, la initierea tratamentului si in concordanta cu recomandarile pentru statina respectiva, trebuie efectuate teste pentru evaluarea functiei hepatice (vezi pct. 4.8).

In cadrul studiului IMProved de reducere a rezultatelor - Studiul international de eficacitate Vytorin (IMPROVE-IT), 18144 de pacienti cu boala cardiaca coronariana si istoric de SCA au fost randomizati pentru a li se administra ezetimib/simvastatina 10 mg/40 mg zilnic (n = 9067) sau simvastatina 40 mg zilnic (n = 9077). In timpul unei urmari medii de 6,0 ani, incidenta cresterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (3 x LSVN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatina si de 2,3% pentru simvastatina. (Vezi pct. 4.8).

Intr-un studiu clinic controlat in care peste 9000 pacienti cu boala renala cronica au fost randomizati pentru a li se administra ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmarire mediana de 4,9 ani), incidenta cresterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor ( peste 3 ori LSVN) a fost 0,7% pentru ezetimib in asociere cu simvastatina si de 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Musculatura scheletica

In experienta cu ezetimib de dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. Cei mai multi pacienti care au dezvoltat rabdomioliza utilizau o statina in asociere cu ezetimib. Totusi, rabdomioliza a fost raportata foarte rar atunci cand ezetimib a fost administrat in monoterapie sau atunci cand ezetimib a fost administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliza. Daca pe baza simptomelor musculare este suspectata miopatie sau daca aceasta este confirmata prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce depasesc de 10 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN),

tratamentul cu ezetimib, cu orice statina sau cu oricare dintre celelalte medicamente pe care pacientul le utilizeaza in asociere cu terapia cu ezetimib trebuie imediat intrerupt. Toti pacientii care incep terapia cu ezetimib trebuie informati asupra riscului de miopatie si vor fi sfatuiti sa anunte imediat aparitia oricarei dureri musculare inexplicabile, a sensibilitatii sau slabiciunii musculare (vezi pct. 4.8).

In cazul studiului IMPROVE-IT, 18144 de pacienti cu boala cardiaca coronariana si istoric de evenimente SCA au fost randomizati pentru a li se administra ezetimib/simvastatina 10 mg/40 mg zilnic (n=9067) sau simvastatina 40 mg, zilnic (n=9077). In timpul unei urmari medii de 6,0 ani, incidenta miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatina si de 0,1% pentru simvastatina, unde miopatia a fost definita ca slabiciune musculara inexplicabila sau durere cu valori ale concentratiilor plasmatice ale CK 10 ori LSVN sau doua observatii consecutive de valori ale concentratiilor plasmatice ale CK 5 si sub 10 ori LSVN. Incidenta rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatina si de 0,2% pentru simvastatina, unde rabdomioliza a fost definita ca slabiciune musculara inexplicabila sau durere cu valori ale concentratiilor plasmatice ale CK de 10 ori LSVN cu evidentiere a afectiunii renale, 5 ori LSVN si sub 10 ori LSVN in doua evaluari consecutive, cu dovezi de afectiuni renale sau valori ale concentratiilor plasmatice ale CK 10000 UI / l, fara dovezi de afectiuni renale. (Vezi pct. 4.8).

Intr-un studiu clinic in care peste 9000 pacienti cu boala renala cronica au fost randomizati pentru a li se administra ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 20 mg, zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmarire mediana de 4,9 ani), incidenta miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% pentru ezetimib in asociere cu simvastatina si de 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Insuficienta hepatica

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa, ezetimib nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea ezetimib la pacienti cu varsta de 6 pana la 10 ani cu hipercolesterolemie heterozigota familiala sau non-familiala au fost evaluate intr-un studiu clinic placebo controlat, cu durata de 12 saptamani. Efectele ezetimibului pe perioade de tratament peste 12 saptamani nu au fost studiate la aceasta grupa de varsta (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 si 5.2).

Ezetimib nu a fost studiat la pacienti cu varsta mai mica de 6 ani (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Siguranta si eficacitatea ezetimib administrat in asociere cu simvastatina la pacienti cu varsta de 10 pana la 17 ani cu hipercolesterolemie heterozigota familiala au fost evaluate intr-un studiu clinic controlat efectuat la baieti adolescenti (stadiul II sau peste pe scala Tanner) si la fete care erau la cel putin un an dupa menarha.

In acest studiu controlat limitat, in general, nu s-a observat niciun efect detectabil asupra cresterii sau maturizarii sexuale la adolescentii baieti sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Totusi, efectele ezetimibului asupra cresterii sau maturizarii sexuale, pentru o perioada de tratament peste 33 saptamani, nu au fost studiate (vezi pct. 4.2. si 4.8).

Siguranta si eficacitatea ezetimib administrat in asociere cu doze de simvastatina de peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani.

Siguranta si eficacitatea ezetimib administrat in asociere cu simvastatina nu au fost studiate la copii cu varsta sub 10 ani. (vezi pct. 4.2. si 4.8).

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienti cu varsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea la varsta adulta nu a fost studiata.

Fibrati

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii ezetimib in asociere cu fibrati.

Daca la un pacient caruia i se administreaza ezetimib in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Ciclosporina

Initierea tratamentului cu ezetimib concomitent cu ciclosporina trebuie facuta cu prudenta. La pacientii tratati cu ezetimib concomitent cu ciclosporina trebuie monitorizate concentratiile plasmatice de ciclosporina (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante

Daca ezetimib este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic sau fluindiona trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Excipient

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
In studiile preclinice, s-a demonstrat ca ezetimib nu induce enzimele citocromului P450, implicate in procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic intre ezetimib si alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de izoenzimele 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 si 3A4 ale citocromului P450 sau de

N-acetiltransferaza.

In studii de interactiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci cand a fost administrat concomitent cu acestea.

Cimetidina administrata concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilitatii ezetimib.

Antiacide

Administrarea concomitenta de antiacide a scazut rata absorbtiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilitatii acestuia. Aceasta rata scazuta de absorbtie nu este considerata semnificativa clinic.

Colestiramina

Administrarea concomitenta de colestiramina a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii lipoproteinelor cu densitate mica ce contin colesterol (LDL-C) datorata adaugarii de ezetimib la terapia cu colestiramina poate fi mai redusa din cauza acestei interactiuni (vezi pct. 4.2).

Fibrati

La pacientii carora li se administreaza fenofibrat in asociere cu ezetimib, medicii trebuie sa fie constienti asupra riscului posibil de colelitiaza si afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Daca la un pacient caruia i se administreaza ezetimib in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitenta de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la usoara crestere a concentratiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 si, respectiv de 1,7 ori).

Nu a fost studiata administrarea de ezetimib in asociere cu alti fibrati.

Fibratii pot duce la cresterea excretiei de colesterol in bila, putand duce la aparitia colelitiazei. In studiile la animale, ezetimib a dus uneori la cresterea cantitatii de colesterol in bila din vezica biliara, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutica a ezetimib.

Statine

Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci cand ezetimib a fost administrat in asociere cu atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina sau rosuvastatina.

Ciclosporina

Intr-un studiu efectuat la opt pacienti cu transplant renal, cu clearance al creatininei peste 50 ml/min tratati cu doza constanta de ciclosporina, administrarea unei singure doze de ezetimib 10 mg a dus la cresterea de 3,4 ori (valori intre 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, fata de o populatie de control sanatoasa dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib in monoterapie.

Intr-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienta renala severa, tratat cu ciclosporina si mai multe alte medicamente a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, in comparatie cu grupul de control corespunzator la care s-a administrat ezetimib in monoterapie. Intr-un studiu incrucisat cu doua perioade, efectuat la doisprezece subiecti sanatosi, administrarea zilnica de ezetimib 20 mg, pentru o perioada de 8 zile, concomitent cu o doza unica de ciclosporina 100 mg in ziua a 7-a a dus la o crestere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori intre 10% scadere si 51% crestere), fata de administrarea unei doze unice de ciclosporina 100 mg in monoterapie. La pacientii cu transplant renal nu a fost initiat niciun studiu controlat care sa urmareasca efectul expunerii la administrarea concomitenta de ezetimib si ciclosporina.

Initierea tratamentului cu ezetimib concomitent cu ciclosporina trebuie facuta cu prudenta. La pacientii tratati concomitent cu ezetimib si ciclosporina trebuie monitorizate concentratiile plasmatice de ciclosporina (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante

Intr-un studiu efectuat la doisprezece barbati adulti sanatosi, administrarea concomitenta de ezetimib (10 mg o data pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilitatii warfarinei sau asupra timpului de protrombina. Totusi, in experienta de dupa punerea pe piata, la pacientii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarina sau fluindiona au fost raportate cresteri ale INR. Daca ezetimib este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic sau fluindiona, trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Administrarea asociata de ezetimib cu o statina este contraindicata in perioada de sarcina si alaptare (vezi pct. 4.3); va rugam sa consultati si RCP al statinei respective.

Sarcina

Ezetimib trebuie administrat gravidelor doar daca este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimib in perioada de sarcina. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltarii embrio-fetale, a nasterii sau a dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Ezetimib nu trebuie administrat in perioada de alaptare. Studiile la sobolani au aratat ca ezetimib este excretat in laptele matern. Nu este cunoscut daca ezetimib este excretat in laptele matern la om.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezetimibului asupra fertilitatii la om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolani masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Totusi, in cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat in considerare faptul ca a fost raportata ameteala.

Reactii adverse
Lista tabelara a reactiilor adverse (studii clinice si experienta dupa punerea pe piata)

In studii clinice cu durata de pana la 112 saptamani, doza de ezetimib 10 mg a fost administrata zilnic in monoterapie la 2396 pacienti, in asociere cu o statina la 11308 pacienti sau in asociere cu fenofibrat la 185 pacienti. Reactiile adverse au fost in general usoare si tranzitorii. Incidenta globala a reactiilor adverse a fost similara intre ezetimib si placebo. In mod similar, rata de intrerupere a tratamentului din cauza reactiilor adverse a fost comparabila intre ezetimib si placebo.

Ezetimib administrat in monoterapie sau in asociere cu o statina:

Urmatoarele reactii adverse au fost observate la pacientii carora li s-a administrat ezetimib (N=2396) si la o incidenta mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacientii carora li s-a administrat ezetimib in asociere cu o statina (N=11308) si la o incidenta mai mare comparativ cu statina administrata in monoterapie (N=9361). Reactiile adverse dupa punerea pe piata au derivat din rapoarte cu privire la ezetimib administrat fie in monoterapie, fie in asociere cu o statina.

Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100); rare (1/10000 si sub 1/1000), foarte rare ( sub 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Ezetimib administrat in asociere cu fenofibrat

Tulburari gastro-intestinale: dureri abdominale (frecvente)

Intr-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo controlat, ce a inclus pacienti cu hiperlipidemie mixta, 625 pacienti au fost tratati pentru o perioada de pana la 12 saptamani, iar 576 pacienti pentru o perioada de pana la 1 an. In acest studiu clinic, 172 pacienti tratati cu ezetimib in asociere cu fenofibrat au finalizat 12 saptamani de tratament, iar 230 pacienti tratati cu ezetimib in asociere cu fenofibrat (incluzand 109 pacienti carora li s-a administrat ezetimib in monoterapie in primele 12 saptamani) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat compararii grupurilor de tratament in ceea ce priveste reactiile adverse ocazionale. Ratele de incidenta (II 95% ) pentru cresterile importante din punct de vedere clinic (peste 3 ori LSVN, evaluari consecutive) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9, 8,8) si de 2,7% (1,2, 5,4) pentru fenofibrat administrat in monoterapie si, respectiv, ezetimib administrat in asociere cu fenofibrat, ajustate in functie de expunerea la tratament. Ratele de incidenta corespunzatoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0, 3,1) si de 1,7% (0,6, 4,0) pentru fenofibrat administrat in monoterapie si, respectiv, ezetimib administrat in asociere cu fenofibrat (vezi

pct. 4.4 si 4.5). Copii si adolescenti

Intr-un studiu care a implicat pacienti copii (cu varsta de 6 pana la 10 ani) cu hipercolesterolemie heterozigota familiala sau non-familiala (n = 138), cresteri ale valorilor serice ale ALAT si/sau ASAT ( 3 ori LSVN, evaluari consecutive) au fost observate la 1,1% (1 pacient) dintre pacientii carora li s-a administrat ezetimib, comparativ cu 0% in grupul la care s-a administrat placebo. Nu au existat cresteri ale valorilor concetratie plasmatice a CPK ( 10 ori LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Intr-un studiu separat care a inclus pacienti copii si adolescenti (cu varsta de 10 pana la 17 ani) cu hipercolesterolemie heterozigota familiala (n = 248), cresteri ale valorilor serice ale ALAT si/sau ASAT ( 3 ori LSVN, evaluari consecutive) au fost observate la 3% (4 pacienti) dintre pacientii carora li s-a administrat ezetimib/simvastatina, comparativ cu 2% (2 pacienti) in grupul la care s-a administrat simvastatina in monoterapie; cresterile valorilor concetratiei plasmatice a CPK ( 10 ori LSVN) au observate la fost 2% (2 pacienti) si, respectiv, 0%. Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Aceste studii nu au fost potrivite pentru compararea reactiilor adverse rare legate de medicament.

Pacienti cu boala cardiaca coronariana si istoric de SCA

In studiul IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), la care au participat 18144 pacienti tratati fie cu ezetimib/ simvastatina 10 mg /40 mg (n = 9067, din care la 6% a fost ajustata doza la ezetimib/simvastatina 10 mg/80 mg) fie cu simvastatina 40 mg (n = 9077, din care la 27% doza de simvastatina a fost crescuta pana la 80 mg), profilurile de siguranta au fost similare, in timpul unei perioade de urmarire mediane de 6,0 ani. Ratele de intrerupere a tratamentului din cauza reactiilor adverse au fost de 10,6% la pacientii tratati cu ezetimib/simvastatina si de 10,1% la pacientii tratati cu simvastatina. Incidenta miopatiei a fost de 0,2% la pacientii tratati cu ezetimib/simvastatina si de 0,1% la pacientii tratati cu simvastatina, unde miopatia a fost definita ca slabiciune musculara inexplicabila sau durere cu valori ale concentratiei plasmatice a CK 10 ori LSVN sau doua evaluari consecutive de valori ale concentratiei plasmatice a CK 5 si sub 10 ori LSVN. Incidenta rabdomiolizei a fost de 0,1% la paceintii tratati cu ezetimib/ simvastatina si de 0,2% la pacientii tratati cu simvastatina, unde rabdomioliza a fost definita ca slabiciune musculara inexplicabila sau durere cu valori ale concentratiei plasmatice a CK 10 ori LSVN cu evidentiere a afectiunii renale, valori ale concentratie plasmatice a 5 ori LSVN si sub 10 ori LSVN la doua evaluari consecutive, cu dovezi de afectiunii renale sau valori ale concentratie plasmatice a CK 10000 UI

/ l, fara dovezi de afectiunii ni renale. Incidenta cresterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (3 x LSVN) a fost de 2,5% la pacientii tratati cu ezetimib/simvastatina si de 2,3% la pacientii tratati cu simvastatina (vezi pct. 4.4). Efectele adverse legate de vezica biliara au fost raportate la 3,1% dintre pacientii tratati cu ezetimib/simvastatina, fata de 3,5% dintre pacientii tratati cu simvastatina. Incidenta spitalizarilor cu colecistectomie a fost de 1,5% in ambele grupuri de tratament. Cancerul (definit ca orice malignitate nou aparuta) a fost diagnosticat in timpul studiului la 9,4% dintre pacientii tratati cu ezetimib/simvastatina, fata de 9,5% dintre pacientii tratati cu simvastatina.

Pacienti cu boala renala cronica

In studiul cu privire la protectia cardiaca si renala (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste 9000 pacienti carora li s-a administrat o asociere in doza fixa de ezetimib 10 mg cu simvastatina 20 mg zilnic (n = 4650) sau placebo (n = 4620), profilurile de siguranta au fost comparabile pe durata unei perioade de urma rire mediane de 4,9 ani.

In acest studiu, doar evenimentele adverse grave si intreruperile de tratament din cauza oricarui eveniment advers au fost inregistrate. Ratele de intrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4 % la pacienti carora li s-a administrat ezetimib in asociere cu simvastatina, 9,8 % la pacienti carora li s-a administrat placebo). Incidenta miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2 % la pacienti carora li s-a administrat ezetimib in asociere cu simvastatina si de 0,1 % la pacienti carora li s-a administrat placebo. Cresteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (peste 3 ori LSVN) au aparut la 0,7 % dintre pacientii carora li s-a administrat ezetimib in asociere cu simvastatina, comparativ cu 0,6 % dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. In acest studiu, nu au existat cresteri semnificative statistic ale incidentei evenimentelor adverse specificate anterior, inclusiv cancer (9,4 % pentru ezetimib in asociere cu simvastatina, 9,5 % pentru placebo), hepatita, colecistectomie sau complicatii induse de prezenta calculilor biliari sau pancreatita.

Valori ale testelor de laborator:

In studiile clinice controlate, cu monoterapie, incidenta cresterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (ALAT si/sau ASAT 3 ori LSVN, consecutiv) a fost similara intre ezetimib (0,5 %) si placebo (0,3 %). In studii cu administrare asociata, incidenta a fost de 1,3 % la pacientii tratati cu ezetimib administrat in asociere cu o statina si de 0,4 % la pacientii

tratati doar cu o statina. Aceste cresteri au fost in general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestaza si au revenit la valorile initiale dupa intreruperea tratamentului sau chiar in conditiile continuarii tratamentului (vezi pct. 4.4).

In studiile clinice, valori ale concentratiei plasmatice a CPK peste 10 ori LSVN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2 %) pacienti la care s-a administrat ezetimib in monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1 %) pacienti la care s-a administrat placebo si la 1 din 917 (0,1 %) pacienti la care s-a administrat ezetimib in asociere cu statina, comparativ cu 4 din 929 (0,4 %) pacienti la care s-a administrat statina in monoterapie. Nu s-au inregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliza asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu bratul de control corespunzator (administrare de placebo sau statina in monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
In studii clinice administrarea de ezetimib in doze de 50 mg pe zi la 15 subiecti sanatosi, timp de pana la 14 zile sau in doze de de 40 mg pe zi la 18 pacienti cu hipercolesterolemie primara, timp de pana la 56 de zile, a fost in general bine tolerata. La animale nu a fost observata toxicitate dupa administrarea orala de doze unice de ezetimib 5000 mg/kg la sobolani si soareci si de 3000 mg/kg la caini.

Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost insa asociate cu reactii adverse. Reactiile adverse raportate nu au fost severe. In caz de supradozaj trebuie luate masuri simptomatice si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente ce modifica concentratiile lipidelor, codul ATC: C10A X09

Mecanism de actiune

Ezetimib este un reprezentant dintr-o clasa noua de substante hipolipemiante, care inhiba selectiv absorbtia intestinala a colesterolului si a sterolilor inruditi de origine vegetala. Ezetimib este activ dupa administrare pe cale orala si are un mecanism de actiune ce difera de cel al altor clase de substante hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [rasini], derivati de

acid fibric si stanoli de origine vegetala). Tinta moleculara a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), care este responsabil de absorbtia intestinala a colesterolului si fitosterolilor.

Ezetimib se localizeaza la nivelul marginii in perie a intestinului subtire si inhiba absorbtia colesterolului, ducand la o scadere a aportului de colesterol intestinal catre ficat; statinele reduc sinteza hepatica de colesterol si, impreuna, aceste mecanisme distincte asigura o reducere complementara a colesterolului. Intr-un studiu clinic desfasurat pe o perioada de 2 saptamani la 18 pacienti cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbtia intestinala a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

Efecte farmacodinamice

O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib pentru inhibarea absorbtiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbtia de colesterol marcat cu 14C, fara a avea niciun efect asupra absorbtiei trigliceridelor, acizilor grasi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A si D.

Studii epidemiologice au stabilit ca morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara variaza direct proportional cu concentratia plasmatica a colesterolului total si a LDL-colesterolului si invers proportional cu concentratia plasmatica a HDL-colesterolului.

Nu a fost inca demonstrat un efect benefic al ezetimibului asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Eficacitate si siguranta clinica

In studii clinice controlate, ezetimib administrat fie in monoterapie, fie in asociere cu o statina a redus semnificativ colesterolul total si colesterolul de joasa densitate (LDL-colesterol), apolipoproteina B (Apo B) si trigliceridele (TG) si a dus la cresterea colesterolului de inalta densitate (HDL-colesterolul) la pacienti cu hipercolesterolemie.

Hipercolesterolemie primara

Intr-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 saptamani, 769 pacienti cu hipercolesterolemie tratati deja cu statina in monoterapie si care nu atinsesera valoarea tinta a Programului National Educational pentru Colesterol (NCEP) in ceea ce priveste LDL-colesterolul (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], in functie de caracteristicile initiale) au fost randomizati pentru a li se administra fie ezetimib 10 mg, fie placebo, in asociere cu tratamentul cu statina in desfasurare.

Printre pacientii tratati cu statina care nu atinsesera valoarea tinta a LDL-colesterolului la inceputul studiului (~82 %), un numar semnificativ mai mare de pacienti randomizati pentru a li se administra ezetimib au atins valoarea lor tinta a LDL-colesterolului la finalul studiului, comparativ cu pacientii randomizati pentru a li se administra placebo, 72 % si respectiv 19 %. Reducerile corespunzatoare ale LDL-colesterolului au prezentat diferente semnificative (25 % pentru ezetimib si, respectiv, 4 % pentru placebo). In plus, adaugarea de ezetimib la tratamentul cu statina in desfasurare a dus la scaderea semnificativa a colesterolului total, Apo B, TG si la cresterea HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Adagarea de ezetimib la un tratament cu statina a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive fata de valoarea initiala cu 10 %, comparativ cu 0 % in cazul adaugari de placebo.

In doua studii cu durata de 12 saptamani, dublu-orb, randomizate, placebo controlate, ce au cuprins 1719 pacienti cu hipercolesterolemie primara, administrarea dozei de ezetimib 10 mg a

dus la scaderea semnificativa a colesterolului total (13%), LDL-colesterolului (19%), Apo B (14%) si TG (8%) si la cresterea HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. In plus, ezetimib nu a avut niciun efect asupra concentratiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D si E, niciun efect asupra timpului de protrombina si, la fel ca si alte substante hipolipemiante, nu a influentat producerea de hormon steroidian adrenocortical.

Intr-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienti cu hipercolesterolemie heterozigota familiala au fost randomizati sa li se administreze ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 80 mg (n = 357) sau simvastatina 80 mg (n = 363), timp de 2 ani. Criteriul principal al studiului a fost sa investigheze efectul tratamentului asociat ezetimib/simvastatina asupra grosimii tunicilor intima-media la nivelul arterei carotide (GIM),

comparativ cu monoterapia cu simvastatina. Impactul acestui marker surogat asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare nu este inca demonstrat.

Criteriul principal final de evaluare, modificarea mediei GIM la nivelul tuturor celor 6 segmente carotidiene, masurat cu ultrasunete in modul-B, nu a fost semnificativ diferit (p= 0,29) intre cele doua grupuri de tratament. In cazul administrarii de ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 80 mg sau simvastatina 80 mg in monoterapie, grosimea tunicilor intima-media a crescut cu 0,0111 mm si, respectiv, cu 0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (valoarea medie initiala a GIM carotidiene 0,68 mm si, respectiv, 0,69 mm).

Administrarea de ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 80 mg a scazut LDL-colesterolul, colesterolul total, Apo B si TG, semnificativ mai mult decat monoterapia cu simvastatina 80 mg. Cresterea procentuala a HDL-colesterolului a fost asemanatoare pentru cele doua grupuri de tratament. Reactiile adverse raportate pentru ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 80 mg au fost in concordanta cu profilul sau de siguranta cunoscut.

Copii si adolesceti

Intr-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat, 138 pacienti (59 baieti si 79 fete), cu varsta de 6 pana la 10 ani (varsta medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie heterozigota familiala sau non-familiala (HHeF) cu valori initiale ale LDL-colesterolului intre 3,74 si 9,92 mmol/l au fost randomizati pentru a li se administra fie ezetimib 10 mg, fie placebo, timp de 12 saptamani.

La saptamana 12, ezetimib a redus semnificativ colesterolul total (-21% fata de 0%),

LDL-colesterolul (-28 % fata de -1 %), Apo-B (-22% fata de -1 %), si non-HDL-colesterolul

(- 26 % fata de 0 %), comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele doua grupuri de tratament au fost similare pentru TG si HDL-colesterol (- 6 % fata de +8 % si, respectiv, +2 % fata de +1 %).

Intr-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat, 142 baieti (stadiul II si peste pe scala Tanner) si 106 fete dupa menarha, cu varsta de 10 pana la 17 ani (varsta medie 14,2 ani) cu hipercolesterolemie heterozigota familiala (HHeF) cu valori initiale ale LDL-colesterolului intre 4,1 si 10,4 mmol/l au fost randomizati pentru a li se administra fieezetimib 10 mg administrat in asociere cu simvastatina (in doze de 10 mg, 20 mg sau 40 mg), fie simvastatina in monoterapie (in doze de 10 mg, 20 mg sau 40 mg) timp de 6 saptamani, ezetimib in asociere cu simvastatina 40 mg sau simvastatina 40 mg in monoterapie pentru urmatoarele 27 saptamani si, ulterior tratament in regim deschis cu ezetimib administrat in asociere cu simvastatina (10 mg, 20 mg sau 40 mg) timp de 20 saptamani.

La saptamana 6, ezetimib administrat in asociere cu simvastatina (toate dozele) a redus semnificativ colesterolul total (38 % fata de 26 %), LDL-colesterolul (49 % fata de 34 %), Apo B

(39 % fata de 27 %) si non-HDL-colesterolul (47 % fata de 33 %), comparativ cu simvastatina (toate dozele) in monoterapie. Rezultatele pentru cele doua grupuri de tratament au fost similare pentru TG si HDL-colesterol (-17 % fata de -12 % si, respectiv, +7 % fata de +6 %). La saptamana 33, rezultatele au fost concordante cu cele obtinute la saptamana 6 si semnificativ mai multi pacienti carora li s-a administrat ezetimib si simvastatina 40 mg (62 %) au atins valoarea tinta ideala a NCEP AAP (sub 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) in ceea ce priveste LDL-colesterolul, comparativ cu cei carora li s-a administrat simvastatina 40 mg (25 %). La saptamana 53, finalul extensiei deschise, efectele asupra parametrilor lipidici au fost mentinute.

Siguranta si eficacitatea ezetimib administrat in asociere cu doze de simvastatina de peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani. Siguranta si eficacitatea ezetimib administrat in asociere cu simvastatina nu au fost studiate la copii cu varsta

sub 10 ani.

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienti cu varsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea la varsta adulta nu a fost studiata.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Studiul IMProved de reducere a rezultatelor: Studiul international de eficacitate Vytorin (IMPROVE-IT) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, care a inclus 18144 de pacienti inscrisi in 10 zile de la spitalizare pentru sindromul coronarian acut (SCA, fie infarct miocardic acut [ IM] sau angina pectorala instabila [API]). Pacientii au avut valori ale LDL-C 125 mg/ dl (3,2 mmol/l) la momentul prezentarii cu SCA daca nu utilizasera terapie hipolipemianta sau 100 mg / dl (2,6 mmol/l) daca utilizasera terapie hipolipemianta. Toti pacientii au fost randomizati intr-un raport 1: 1 pentru a li se administra ezetimib/simvastatina 10 mg/40 mg (n = 9067) sau 40 mg simvastatina (n = 9077) si au fost urmariti pe parcursul unei medii de 6,0 ani.

Pacientii au avut o varsta medie de 63,6 ani; 76% au fost barbati, 84% au fost caucazieni, iar 27% aveau diabet zaharat. Valoarea medie a LDL-C la momentul evenimentului calificativ al studiului a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) pentru cei care au utilizat terapie hipolipemianta (n = 6390) si de101 mg/ dl (2,6 mmol/l) pentru cei care nu au utilizat terapie hipolipemianta (n=11594). Inainte de spitalizarea pentru evenimentul SCA calificat, 34% dintre pacienti au fost tratati cu statine. La un an, media LDL-C pentru pacientii care au continuat terapia a fost de 53,2 mg /dl (1,4 mmol/l) pentru grupul tratat cu ezetimib/simvastatina si de 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul cu monoterapie cu simvastatina. Valorile tinta ale lipidelor au fost obtinute, in general, la pacientii care au ramas in terapia de studiu.

Criteriul final principal a fost compus din deces de cauza cardiovasculara, evenimente coronariene majore (ECM, definit ca infarct miocardic non-letal, angina pectorala instabila documentata care necesita spitalizare sau orice procedura de revascularizare coronariana necesara in decurs de cel putin 30 de zile dupa repartizarea randomizata a tratamentului) si accident vascular cerebral non-letal. Studiul a demonstrat ca tratamentul cu ezetimib, atunci cand acesta a fost adaugat la terapia cu simvastatina, a oferit un beneficiu incremental in ceea ce priveste reducerea criteriului final principal compus de mortalitate de cauza cardiaca, ECM si accident vascular cerebral non-letal, in comparatie cu simvastatina in monoterapie (reducerea riscului relativ de 6,4%, p = 0,016). Criteriul final principal a fost atins la 2572 din 9067 pacienti (rata Kaplan-Meier [KM] de 7 ani, 32,72%) in grupul de tratament cu ezetimib/simvastatina si la 2742 din 9077 pacienti (rata KM de 7 ani 34,67%) in grupul de tratament cu simvastatina (vezi figura 1 si tabelul 1). Acest beneficiu incremental este de asteptat sa fie similar in cazul administrarii concomitente cu alte statine dovedita a fi eficiente in reducerea riscului de aparitie a

evenimentelor cardiovasculare. Mortalitatea totala a fost neschimbata in acest grup cu risc ridicat (a se vedea tabelul 1).

S-a constatat un beneficiu general pentru toate tipurile de accidente vasculare cerebrale; cu toate acestea, a existat o mica crestere, nesemnificativa, a incidentei accidentului vascular cerebral hemoragic in grupul pacientilor tratati cu ezetimib/simvastatina, comparativ cu simvastatina in monoterapie (vezi tabelul 1). Riscul de accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib administrat in asociere cu statine cu potente mai mari in studiile de rezultate pe termen lung nu a fost evaluat.

Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatina a fost, in general, in concordanta cu rezultatele generale din mai multe subgrupe, incluzand sexul, varsta, rasa, antecedentele medicale de diabet zaharat, valorile initiale ale lipidelor, terapia anterioara cu statine, accidentul vascular cerebral anterior si hipertensiunea arteriala.

Figura 1: Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatina asupra criteriului final principal compus de mortalitate de cauza cardiovasculara, eveniment coronarian major sau accident vascular cerebral non-letal.

Tabelul 1

Evenimente majore cardiovasculare in functie de grupul de tratament, la toti pacientii randomizati din cadrul studiului IMPROVE-IT

a la 6% doza a fost crescuta pana la ezetimib/simvastatina 10 mg/80 mg.

b la 27% doza a fost crescuta pana la simvastatina 80 mg.

c estimarea Kaplan-Meier la 7 ani.

d include accident vascular cerebral ischemic sau accident vascular cerebral de tip nedeterminat.

Prevenirea evenimentelor vasculare majore in boala renala cronica (BRC)

Studiul protectiei cardiace si renale (SHARP) a fost un studiu multinational, randomizat, placebo controlat, dublu orb, efectuat la 9438 pacienti cu boala renala cronica, dintre care o treime efectuau dializa la momentul initial. Un numar total de 4650 pacienti au fost randomizati pentru a li se administra asocierea in doza fixa de ezetimib 10 mg cu simvastatina 20 mg si 4620 pentru a li se administra placebo, si au fost urmariti pentru o perioada mediana de 4,9 ani. Pacientii au avut o medie a varstei de 62 ani si 63 % au fost barbati, 72 % caucazieni, 23 % aveau diabet zaharat si, pentru cei care nu efectuau dializa, rata medie de filtrare glomerulara estimata (RFGe) a fost

26,5 ml/min/1,73 m2. Nu au existat criterii de includere referitoare la valorile lipidelor. Valoarea medie a LDL-colesterolului la momentul initial a fost 108 mg/dl. Dupa un an, incluzand pacientii care nu mai luau medicatia de studiu, LDL-colesterolul a fost redus cu 26 % fata de placebo de catre simvastatina 20 mg in monoterapie si cu 38 % de catre ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 20 mg.

Principala comparatie specificata in protocolul studiului SHARP a fost o analiza in intentie de tratament a evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca IM non-letal sau moarte cardiaca, accident vascular cerebral sau orice procedura de revascularizare) doar la acei pacienti randomizati initial la ezetimib in asociere cu simvastatina (n=4193) sau placebo (n=4191).

Analizele secundare au inclus aceeasi asociere analizata pentru intreaga cohorta randomizata (la momentul initial al studiului sau la 1 an) la ezetimib in asociere cu simvastatina (n=4650) sau placebo (n=4620) precum si componentele acestei asocieri.

Analiza criteriului principal final de evaluare a aratat ca ezetimib in asociere cu simvastatina a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienti cu evenimente in grupul la care s-a administrat placebo, fata de 639 in grupul de tratament cu ezetimib in asociere cu simvastatina), cu o reducere relativa a riscului de 16 % (p=0,001).

Cu toate acestea, acest protocol al studiului nu a permis studierea contributiei componentei individuale ezetimib la eficacitate, in ceea ce priveste reducerea semnificativa a riscului de evenimente vasculare majore la pacientii cu BRC.

Componentele individuale ale EVM la toti pacientii randomizati sunt prezentate in Tabelul 2. Ezetimib in asociere cu simvastatina a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral si orice revascularizare, cu diferente numerice nesemnificative favorizand ezetimib in asociere cu simvastatina pentru IM non - letal si moarte cardiaca.

Tabel 2

Evenimente vasculare majore per grup de tratament la toti pacientii randomizati in SHARPa

a Analiza in intentie de tratament la toti pacientii din studiul SHARP randomizati la ezetimib in asociere cu simvastatina sau placebo, fie la momentul initial, fie la 1 an

b EAM; definite ca si asociere de IM non-letal, moarte cardiaca, accident vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare

Reducerea absoluta a LDL-colesterolului realizata cu ezetimib in asociere cu simvastatina a fost mai scazuta in randul pacientilor cu o valoare initiala mai scazuta a LDL-colesterolului

(sub 2,5 mmol/l) si in randul pacientilor care efectuau dializa la momentul initial, comparativ cu ceilalti pacienti si reducerile de risc corespunzatoare in aceste doua grupuri au fost atenuate.

Hipercolesterolemie homozigota familiala (HHoF)

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu durata de 12 saptamani a cuprins 50 de pacienti cu diagnostic clinic si/sau genotipic de HHoF, tratati cu atorvastatina sau simvastatina (40 mg) cu sau fara LDL-afereza concomitenta. Ezetimib administrat in asociere cu atorvastatina (40 mg sau 80 mg) sau cu simvastatina (40 mg sau 80 mg), a redus semnificativ LDL-colesterolul cu 15 %, comparativ cu cresterea dozei de simvastatina sau de atorvastatina, administrate in monoterapie, de la 40 la 80 mg.

Sitosterolemie homozigota (Fitosterolemie)

Intr-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 saptamani, 37 de pacienti cu sitosterolemie homozigota au fost randomizati pentru a li se administra ezetimib 10 mg (n = 30) sau placebo (n = 7). Unii pacienti urmau si alte tratamente (de exemplu, statine, rasini). Ezetimib a redus semnificativ cei doi steroli principali de origine vegetala, sitosterolul si campesterolul, cu 21 % si respectiv 24% fata de valorile initiale. Efectele scaderii sitosterolului asupra morbiditatii si mortalitatii la aceasta populatie nu sunt cunoscute.

Stenoza aortica

Studiul cu privire la administrarea de simvastatina si ezetimib pentru tratamentul stenozei aortice (SESA) a fost un studiu placebo controlat, dublu-orb, multicentric, cu o durata mediana de

4,4 ani, efectuat la 1873 pacienti cu stenoza aortica (SA) asimptomatica, documentata prin viteza de curgere maxima la nivelul aortei masurata prin Doppler cuprinsa in intervalul 2,5 pana la

4,0 m/s. Au fost inrolati doar pacientii pentru care nu s-a considerat necesar tratament cu statina pentru reducerea riscului de boala cardiovasculara aterosclerotica. Pacientii au fost randomizati 1:1 pentru a li se administra placebo sau ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 40 mg zilnic.

Criteriul principal final de evaluare a fost combinatia de evenimente cardiovasculare majore (ECM) constand in moarte cardiovasculara, interventie chirurgicala de inlocuire a valvei aortice (IVA), insuficienta cardiaca congestiva (ICC) ca urmare a progresiei SA, infarct miocardic

non-letal, bypass aorto-coronarian (BAC), interventie coronariana percutanata (PCI), spitalizare pentru angina pectorala instabila si accident vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile secundare finale de evaluare au fost combinatii de subgrupuri de categorii de evenimente ale criteriului principal final de evaluare.

Comparativ cu placebo, ezetimib/simvastatina 10 mg/40 mg nu a redus semnificativ riscul de ECM.

Criteriul principal final a fost atins la 333 pacienti (35,3 %) din grupul de tratament cu ezetimib/simvastatina si la 355 pacienti (38,2 %) din grupul cu administrare de placebo (risc relativ in grupul ezetimib/simvastatina, 0,96; interval de incredere 95 %, 0,83 pana la 1,12; p = 0,59). Inlocuirea valvei aortice a fost efectuata la 267 pacienti (28,3 %) din grupul de tratament cu ezetimib/simvastatina si la 278 pacienti (29,9 %) din grupul cu administrare de placebo (risc relativ, 1,00; II 95 %, 0,84 pana la 1,18; p = 0,97). Mai putini pacienti au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice in grupul de tratament cu ezetimib/simvastatina (n = 148) decat in grupul cu administrare de placebo (n = 187) (risc relativ, 0,78; II 95 %, 0,63 pana la 0,97; p = 0,02), in principal din cauza numarului mai mic de pacienti care au suferit o interventie de bypass aorto-coronarian.

Cancerul a aparut mai frecvent in grupul de tratament cu ezetimib/simvastatina (105 fata de 70, p

= 0,01). Relevanta clinica a acestei observatii este incerta, deoarece in studiul mai mare SHARP, numarul total de pacienti cu orice incidenta a cancerului (438 in grupul de tratament cu ezetimib/simvastatina, fata de 439 in grupul cu administrare de placebo) nu a fost diferit. In plus, in studiul IMPROVE-IT, numarul total de pacienti cu orice malignitate noua (853 in grupul de

tratament cu ezetimib/simvastatina, fata de 863 in grupul de tratament cu simvastatina) nu a fost semnificativ diferit si, prin urmare, constatarea studiului SEAS nu a putut fi confirmata de SHARP sau IMPROVE-IT.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrare orala, ezetimib este absorbit rapid si conjugat in proportie considerabila la un glucuronoconjugat fenolic farmacologic activ (ezetimib- glucuronoconjugat). Valoarea medie a concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge in interval de 1-2 ore pentru ezetimib- glucuronoconjugat si de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absoluta a ezetimibului nu poate fi determinata deoarece compusul este practic insolubil in mediu apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitenta de alimente (atat pranzuri cu continut bogat in grasimi, cat si pranzuri fara grasimi) nu a avut efect asupra biodisponibilitatii orale a ezetimib atunci cand a fost administrat sub forma de comprimate de 10 mg. Ezetimib poate fi administrat cu sau fara alimente.

Distributie

La om, ezetimibul si ezetimib- glucuronoconjugat sunt legate de proteinele plasmatice in proportie de 99,7 % si, respectiv, intre 88-92 %.

Metabolizare

Ezetimib este metabolizat in primul rand la nivelul intestinului subtire si in ficat prin glucuronoconjugare (o reactie de faza II) si excretat ulterior prin bila. La toate speciile evaluate s-a observat metabolizare oxidativa minima (o reactie de faza I). Principalii compusi derivati din medicament detectati in plasma sunt ezetimib si ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20 % si, respectiv, 80-90 % din cantitatea totala de medicament din plasma. Atat ezetimibul, cat si ezetimib- glucuronoconjugatul sunt eliminati lent din plasma, dovedind

existenta unui circuit entero-hepatic important. Timpul de injumatatire plasmatica pentru ezetimib si ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.

Eliminare

Dupa administrarea orala de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totala de ezetimib a reprezentat aproximativ 93 % din substanta marcata radioactiv totala plasmatica. Din substanta marcata radioactiv administrata, aproximativ 78 % s-a regasit in materiile fecale si 11 % in urina, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. Dupa 48 de ore nu au mai fost valori detectabile de radioactivitate in plasma.

Grupe speciale

Copii si adolescenti

Farmacocinetica ezetimibului este similara la copii 6 ani si adulti. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru populatia pediatrica cu varsta sub 6 ani. Experienta clinica in ceea ce priveste pacientii copii si adolescenti include pacientii cu HhoF, HHeF sau sitosterolemie.

Pacienti varstnici

La varstnici (65 ani), concentratiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decat la tineri (18-45 ani). Efectul de scadere al LDL-colesterolului si profilul de siguranta

sunt comparabile intre subiectii varstnici si tineri tratati cu ezetimib. De aceea, nu este necesara ajustarea dozei la varstnici.

Insuficienta hepatica

Dupa administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiectii sanatosi. Intr-un studiu cu durata de 14 zile cu administrare de doze repetate (10 mg zilnic) la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totala de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori in ziua 1 si in ziua 14, in comparatie cu subiectii sanatosi. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Din cauza efectelor necunoscute in caz de expunere prelungita la ezetimib la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (scor Child-Pugh peste 9), ezetimib nu este recomandat la acesti pacienti (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala

Dupa o singura doza de ezetimib 10 mg administrata la pacienti cu boala renala severa (n=8; clearance mediu al creatininei 30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totala de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, in comparatie cu subiectii sanatosi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacientii cu insuficienta renala nu este necesara ajustarea dozei.

Suplimentar, in acest studiu, un pacient (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporina) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea de ezetimib.

Sex

Concentratiile plasmatice pentru cantitatea totala de ezetimib sunt usor mai crescute la femei (cu aproximativ 20 %) decat la barbati. Efectul de reducere a LDL-colesterolului si profilul de siguranta sunt comparabile la femeile si barbatii tratati cu ezetimib. De aceea, nu este necesara ajustarea dozei in functie de sex.

Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate cronica a ezetimibului efectuat la animale nu au identificat organe tinta pentru efecte toxice. La cainii tratati timp de patru saptamani cu ezetimib (0,03 mg/kg si zi) concentratiile colesterolului in bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins intre 2,5-3,5. Totusi, intr-un studiu cu durata de un an, la cainii carora li s-au administrat doze de pana la

300 mg/kg si zi nu a fost observata cresterea incidentei litiazei biliare sau alte efecte

hepato-biliare. Semnificatia acestor date pentru om nu este cunoscuta. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea de ezetimib in scop terapeutic.

In studiile cu administrare asociata de ezetimib si statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate in mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decat cele observate in timpul tratamentului doar cu statine. Acest fapt este atribuit interactiunilor farmacocinetice si farmacodinamice in cadrul tratamentului asociat. In studiile clinice nu au aparut astfel de interactiuni. Miopatiile au aparut la sobolani doar dupa expunerea la doze care erau de cateva ori mai mari decat dozele terapeutice la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine si de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metabolitii activi).

Intr-o serie de teste in vivo si in vitro, ezetimib, administrat in monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potential genotoxic. Testele pe termen lung cu privire la carcinogenitatea ezetimibului au fost negative.

Ezetimib nu a avut efect asupra fertilitatii la femelele si masculii de sobolan si nici nu s-a demonstrat ca ar avea efect teratogen la sobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatala sau postnatala. Ezetimib a traversat bariera placentara la femelele gestante de sobolan si iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg si zi. Administrarea asociata de ezetimib cu statine nu a fost teratogena la sobolan. La femele gestante de iepure a fost observat un numar redus de deformari scheletale (fuziune a vertebrelor toracice si caudale, numar redus de vertebre codale). Administrarea asociata de ezetimib cu lovastatina a dus la aparitia de efecte embrioletale.