Fampyra 10mg comprimate cu eliberare prelungita, 28 comprimate, Biogen

Indicatii
Fampyra este indicat pentru imbunatatirea mersului la pacientii adulti cu scleroza multipla, care prezinta invaliditate la mers (EDSS 4-7).

Dozaj
Tratamentul cu fampridina este restrictionat din punct de vedere al prescrierii si supravegherii tratamentului, care trebuie sa se faca numai de catre medici cu experienta in tratarea SM.

Doze

Doza recomandata este de un comprimat de 10 mg de doua ori pe zi, luate la intervale de 12 ore (un comprimat dimineata si unul seara). Fampridina nu trebuie administrata cu frecventa mai mare sau la doze mai mari decat cele recomandate (vezi pct. 4.4). Comprimatele nu trebuie luate impreuna cu alimente (vezi pct. 5.2).

Doza uitata

Trebuie respectat intotdeauna regimul normal de administrare. Daca a fost uitata o doza, nu trebuie luata o doza dubla.

Initierea si evaluarea tratamentului cu Fampyra

Prescriptia initiala trebuie limitata la doua pana la patru saptamani de tratament, deoarece beneficiile clinice trebuie, in general, sa fie identificabile in decurs de doua pana la patru saptamani de la inceperea tratamentului cu Fampyra.

Se recomanda utilizarea unei evaluari a capacitatii de mers, de exemplu Testul mersului pe jos cronometrat, pe o distanta de 25 de picioare (aproximativ 7,6 m) (T25FW - Timed 25 Foot Walk) sau Scala mersului pe jos in 12 itemi pentru scleroza multipla (MSWS-12 - Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale), pentru evaluarea progreselor in decurs de doua pana la patru saptamani. Daca nu se observa niciun progres, tratamentul trebuie intrerupt.

Tratamentul cu acest medicament trebuie intrerupt daca pacientul nu raporteaza niciun beneficiu.

Reevaluarea tratamentului cu Fampyra

Daca se observa un declin al abilitatii la mers, medicii trebuie sa ia in considerare intreruperea tratamentului pentru a reevalua beneficiile tratamentului cu fampridina (vezi mai sus). Reevaluarea trebuie sa includa intreruperea tratamentului cu acest medicament si efectuarea unei evaluari a capacitatii de mers. Tratamentul cu fampridina trebuie intrerupt daca pacientul nu mai inregistreaza niciun beneficiu in ceea ce priveste mersul.

Categorii speciale de pacienti

Varstnici

Trebuie verificata starea functiei renale la varstnici inainte de a incepe tratamentul cu acest medicament. Se recomanda monitorizarea functiei renale pentru a detecta orice tulburare renala la varstnici (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta renala

Fampridina este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala moderata si severa (clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/min) (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacientii cu insuficienta hepatica.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea utilizarii acestui medicament la copiii si adolescentii cu varste cuprinse intre 0 si 18 ani nu a fost stabilita. Nu exista date disponibile.

Mod de administrare

Fampyra se administreaza pe cale orala.

Comprimatul trebuie inghitit intreg. Nu trebuie divizat, zdrobit, dizolvat, supt sau mestecat.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la fampridina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Tratamentul concomitent cu alte medicamente care contin fampridina (4-aminopiridina). Pacienti care prezinta crize convulsive in antecedente sau in prezent.

Pacienti cu insuficienta renala moderata sau severa (clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min).

Utilizarea concomitenta a Fampyra cu medicamente care actioneaza ca inhibitori ai transportatorului cationilor organici 2 (OCT2), de exemplu cimetidina.

Atentionari
Crizele convulsive

Tratamentul cu fampridina creste riscul de aparitie a crizelor convulsive (vezi pct. 4.8).

Acest medicament trebuie administrat cu precautie in prezenta oricaror factori care ar putea scadea pragul de aparitie a crizelor convulsive.

Tratamentul cu fampridina trebuie intrerupt la pacientii care sufera o criza convulsiva in timp ce se afla sub tratament.

Insuficienta renala

Fampridina este excretata, in principal, prin rinichi in forma nemodificata. Pacientii cu insuficienta renala prezinta concentratii plasmatice mai mari care sunt asociate cu reactii adverse sporite, in special reactii neurologice. Se recomanda determinarea starii functiei renale inainte de tratament si monitorizarea in mod regulat a acesteia in cursul tratamentului la toti pacientii (in special la varstnici, la care functia renala ar putea fi redusa). Clearance-ul creatininei poate fi estimat folosind formula Cockroft-Gault.

Se impune o atitudine precauta atunci cand Fampyra este prescris la pacientii cu insuficienta renala usoara sau la pacientii care utilizeaza concomitent medicamente care reprezinta substraturi ale OCT2, de exemplu carvedilol, propranolol si metformina.

Reactie de hipersensibilitate

In cadrul experientei ulterioare punerii pe piata, au fost raportate reactii adverse severe de hipersensibilitate (inclusiv reactie anafilactica), majoritatea acestor cazuri aparand in prima saptamana de tratament. Trebuie acordata o deosebita atentie pacientilor cu antecedente de reactii alergice. Daca apare o reactie anafilactica sau o alta reactie alergica severa, tratamentul cu acest medicament trebuie oprit si nu trebuie reluat.

Alte atentionari si precautii

Fampridina trebuie administrata cu precautie la pacientii cu simptome cardiovasculare de tipul aritmiilor si tulburarilor de conducere sinoatriala sau atrioventriculara (aceste efecte sunt observate in supradozaj). Informatiile referitoare la siguranta pentru aceasta categorie de pacienti sunt limitate.

Incidenta crescuta a ametelii si tulburarilor de echilibru observate cu fampridina poate conduce la un risc crescut de caderi. De aceea, pacientii trebuie sa utilizeze dispozitive ajutatoare pentru mers dupa cum este necesar.

In cadrul studiilor clinice, s-a observat scaderea numarului de leucocite la 2,1% dintre pacientii tratati cu Fampyra, comparativ cu 1,9% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. In cadrul studiilor clinice au fost observate infectii (vezi pct. 4.8) si nu pot fi excluse cresteri ale frecventei de aparitie a infectiilor si afectarea sistemului imun.

Interactiuni
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente care contin fampridina (4-aminopiridina) este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Fampridina este eliminata in principal prin rinichi, secretia renala activa fiind responsabila pentru aproximativ 60% din cantitate (vezi pct. 5.2). OCT2 este transportorul responsabil pentru secretia activa a fampridinei. De aceea, utilizarea concomitenta a fampridinei cu medicamente care actioneaza ca inhibitori ai OCT2, de exemplu cimetidina, este contraindicata (vezi pct. 4.3) si utilizarea concomitenta a fampridinei cu medicamente care reprezinta substraturi ale OCT2, de exemplu carvedilol, propranolol si metformin se face cu precautie (vezi pct. 4.4.).

Interferon: fampridina a fost administrata concomitent cu interferon-beta fara sa fie observata nicio interactiune farmacocinetica.

Baclofen: fampridina a fost administrata concomitent cu baclofen fara sa fie observata nicio interactiune farmacocinetica.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea fampridinei la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea fampridinei in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca fampridina se elimina in laptele matern, la om sau la animale. Nu este recomandata administrarea Fampyra in timpul alaptarii.

Fertilitatea

In cadrul studiilor la animale nu au fost observate efecte asupra fertilitatii.

Condus auto
Fampyra are o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta administrarii Fampyra a fost evaluata in studii clinice controlate, randomizate, in studii deschise, pe termen lung, precum si in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata.

Reactiile adverse identificate sunt in principal neurologice si includ crize convulsive, insomnie, anxietate, tulburari de echilibru, ameteala, parestezie, tremor, cefalee si astenie. Acestea sunt concordante cu activitatea farmacologica a fampridinei. In cadrul studiilor controlate fata de placebo care au fost efectuate la pacienti cu scleroza multipla carora li s-a administrat fampridina la doza recomandata, reactiile adverse identificate ca avand cea mai mare incidenta sunt infectiile de tract urinar (la aproximativ 12% dintre pacienti).

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos in functie de aparate, sisteme si organe, precum si in functie de frecventa absoluta. Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000 si mai mic de 1/100); rare ( 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

1 Vezi pct. 4.4

2 Vezi pct. 4.3 si 4.4

3 Include atat simptomele de novo, cat si agravarea nevralgiei trigeminale existente

4 Aceste simptome au fost observate in contextul hipersensibilitatii Descrierea reactiilor adverse selectate

Hipersensibilitate

In cadrul experientei ulterioare punerii pe piata, au fost raportate reactii de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie) insotite de unul sau mai multe dintre urmatoarele simptome: dispnee, senzatie de disconfort toracic, hipotensiune arteriala, angioedem, eruptii cutanate tranzitorii si urticarie. Pentru informatii suplimentare privind reactiile de hipersensibilitate, va rugam sa consultati pct. 4.3 si 4.4.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome

Simptomele acute de supradozaj cu fampridina sunt concordante cu cele ale excitarii sistemului nervos central si includ confuzie, tremor, diaforeza, crize convulsive si amnezie.

Reactiile adverse ale sistemului nervos central, la doze mari de 4-aminopiridina, includ ameteli, confuzie, crize convulsive, status epilepticus, miscari involuntare si coreoatetozice. Alte reactii adverse aparute la doze mari includ aritmii cardiace (de exemplu tahicardie si bradicardie supraventriculara) si tahicardie ventriculara aparuta ca o consecinta a prelungirii potentiale a segmentului QT. Au fost, de asemenea, raportate cazuri de hipertensiune.

Tratament

Pacientii cu supradozaj trebuie sa primeasca tratament de sustinere. Crizele convulsive repetate trebuie tratate cu benzodiazepina, fenitoina sau alt tratament adecvat impotriva crizelor convulsive.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Alte medicamente care actioneaza asupra sistemului nervos, cod ATC: N07XX07.

Efecte farmacodinamice

Fampyra este un blocant al canalelor de potasiu. Prin blocarea canalelor de potasiu, fampridina reduce fluxul ionic prin aceste canale, prelungind in acest fel repolarizarea si amplificand formarea potentialului de actiune in axonii demielinizati, precum si functia neurologica. Cel mai probabil, prin amplificarea formarii potentialului de actiune, pot fi conduse mai multe impulsuri in sistemul nervos central.

Eficacitate si siguranta clinica

Au fost efectuate trei studii clinice de faza III, de confirmare, randomizate, dublu orb, controlate cu placebo (MS-F203 si MS-F204 si 218MS305). Procentul de pacienti care au raspuns la tratament a fost independent de terapia imunomodulatoare concomitenta (incluzand interferoni, glatiramer acetat, fingolimod si natalizumab). Doza de Fampyra a fost de 10 mg administrat de doua ori pe zi.

Studiile clinice MS-F203 si MS-F204

Criteriul final principal de evaluare in studiile clinice MS-F203 si MS-F204 a fost rata pacientilor care au raspuns la tratament in ceea ce priveste viteza de mers, masurata prin Testul mersului pe jos cronometrat pe o distanta de 25 de picioare (aproximativ 7,6 m) (Timed 25-foot Walk, T25FW). Un pacient care a raspuns la tratament a fost definit ca un pacient care a prezentat, in mod constant, o viteza de mers pe jos mai mare la ultimele trei din patru vizite posibile pe durata de studiu desfasurata in regim dublu orb, comparativ cu valoarea maxima obtinuta in cinci vizite in afara perioadei de tratament.

Un procent semnificativ mai mare de pacienti tratati cu Fampyra au raspuns la tratament, comparativ cu placebo (MS-F203: 34,8% fata de 8,3%, p mai mic de 0,001; MS-F204: 42,9% fata de 9,3%, p mai mic de 0,001).

Pacientii care au raspuns la tratamentul cu Fampyra si-au marit viteza de mers, in medie, cu 26,3% fata de 5,3% cu placebo (p mai mic de 0,001) (MS-F203) si cu 25,3% fata de 7,8% (p mai mic de 0,001) (MS-F204).

Imbunatatirea a aparut rapid (in decurs de cateva saptamani) dupa inceperea tratamentului cu fampridina.

Au fost observate imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic si clinic, conform masuratorilor folosind scala in 12 puncte pentru mersul in scleroza multipla.

Tabelul 2: Studiile MS-F203 si MS-F204

2x/zi = de doua ori pe zi

Studiul clinic 218MS305

Studiul 218MS305 s-a desfasurat la 636 de subiecti cu scleroza multipla si incapacitate de deplasare. Durata tratamentului in regim dublu-orb a fost de 24 de saptamani, cu o perioada de urmarire dupa tratament de 2 saptamani. Criteriul final principal de evaluare a fost imbunatatirea capacitatii de mers, masurata drept procentul de pacienti care au obtinut o imbunatatire medie de 8 puncte fata de momentul initial, in ceea ce priveste scorul MSWS-12, pe parcursul a 24 de saptamani. In cadrul acestui studiu, a existat o diferenta semnificativa din punct de vedere statistic, un procent mai mare dintre pacientii tratati cu Fampyra prezentand o imbunatatire a capacitatii de mers, comparativ cu pacientii din grupul de control la care s-a administrat placebo (risc relativ 1,38 (II 95%: [1,06, 1,70]). In general, imbunatatirile au aparut in decurs de 2 pana la 4 saptamani de la initierea tratamentului si au disparut in decurs de 2 saptamani de la intreruperea tratamentului.

Pacientii tratati cu fampridina au prezentat si o imbunatatire semnificativa din punct de vedere statistic a Testului de evaluare a mobilitatii si a riscului de recadere (Timed Up and Go, TUG), un parametru de evaluare a echilibrului static si dinamic si a mobilitatii fizice. La acest criteriu final secundar de evaluare, un procent mai mare dintre pacientii tratati cu fampridina a obtinut o imbunatatire medie 15% fata de valoarea TUG din momentul initial, pe parcursul unei perioade de 24 de saptamani, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Diferenta in ceea ce priveste Scala Berg de evaluare a echilibrului (Berg Balance Scale, BBS; un parametru de evaluare a echilibrului static) nu a fost semnificativa statistic.

In plus, pacientii tratati cu Fampyra au prezentat o imbunatatire medie semnificativa statistic fata de momentul initial, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, in ceea ce priveste scorul fizic pe Scala de evaluare a impactului sclerozei multiple (Multiple Sclerosis Impact Scale, MSIS-29) (diferenta LSM -3,31, p mai mic de 0,001).

Tabelul 3: Studiul 218MS305

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Fampridina administrata oral este absorbita rapid si complet din tractul gastrointestinal. Fampridina are un indice terapeutic ingust. Biodisponibilitatea absoluta a Fampyra comprimate cu eliberare prelungita nu a fost evaluata, dar biodisponibilitatea relativa (prin comparatie cu o solutie apoasa administrata oral) este de 95%. Fampyra comprimate cu eliberare prelungita prezinta o absorbtie intarziata a fampridinei, manifestata printr-o crestere mai lenta pana la o valoare mai scazuta a concentratiei maxime, fara nici un efect asupra marimii absorbtiei.

Cand comprimatele de Fampyra cu eliberare prelungita se iau cu alimente, reducerea ariei de sub curba graficului concentratie plasmatica-timp (ASC 0-) pentru fampridina este de aproximativ 2-7% (doza de 10 mg). Nu este de asteptat ca aceasta mica reducere a ASC sa cauzeze o reducere a eficacitatii terapeutice. Cu toate acestea, Cmax creste cu 15-23%. Intrucat exista o relatie clara intre Cmax si reactiile adverse dependente de doza, se recomanda ca Fampyra sa se ia fara alimente (vezi pct. 4.2).

Distributie

Fampridina este o substanta activa liposolubila, care traverseaza cu usurinta bariera hemato-encefalica. In cea mai mare parte, Fampridina nu se leaga de proteinele plasmatice (fractia legata variaza intre 3% si 7% in plasma umana). Fampridina are un volum de distributie de aproximativ 2,6 l/kg.

Fampridina nu reprezinta un substrat pentru glicoproteina P.

Metabolizare

La om, fampridina este metabolizata prin oxidarea la 3-hidroxi-4-aminopiridina, apoi este conjugata cu formarea de 3-hidroxi-4-aminopiridin sulfat. In conditii in vitro nu a fost detectata nicio activitate farmacologica a metabolitilor fampridinei asupra canalelor de potasiu selectate.

Procesul de 3-hidroxilare a fampridinei la 3-hidroxi-4-aminopiridina de catre microzomii hepatici umani pare sa fie catalizat de catre citocromul P450 2E1 (CYP2E1).

Exista dovezi de inhibare directa a CYP2E1 de catre fampridina la 30 μM (inhibare de aproximativ 12%), ceea ce reprezinta o valoare de aproximativ 100 de ori mai mare decat concentratia plasmatica a fampridinei, masurata pentru comprimatul de 10 mg.

Tratarea hepatocitelor umane de cultura cu fampridina a avut un efect inductor mic sau absent asupra activitatii enzimatice a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 sau CYP3A4/5.

Eliminare

Calea majora de eliminarea a fampridinei este excretia renala, aproximativ 90% din doza fiind recuperata din urina sub forma substantei active primare, in primele 24 de ore. Clearance-ul renal (CLR 370 ml/min) este substantial mai mare decat rata de filtrare glomerulara, datorita filtrarii glomerulare combinate si excretiei active prin transportatorul renal OCT2. Excretia prin materii fecale reprezinta mai putin de 1% din doza administrata.

Fampridina este caracterizat printr-o farmacocinetica liniara (proportionala cu doza), cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 6 ore. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) si, in mai mica masura, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cresc proportional cu doza. Nu exista nicio dovada de acumulare relevanta din punct de vedere clinic a fampridinei, in conditiile in care administrarea se face la doza recomandata iar functia renala este neafectata. La pacientii cu afectare renala, acumularea are loc in functie de gradul de afectare.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Fampridina se excreta in principal in forma nemodificata prin rinichi; in conditiile in care se stie ca clearance-ul creatininei scade cu varsta, este recomandata monitorizarea functiei renale la pacientii varstnici (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Nu exista date disponibile.

Pacientii cu insuficienta renala

Fampridina este eliminata in principal prin rinichi, ca substanta activa nemodificata, prin urmare trebuie evaluata functia renala la pacientii la care aceasta ar putea fi compromisa. Este de asteptat ca pacientii cu insuficienta renala usoara sa prezinte concentratii ale fampridinei de 1,7 pana la 1,9 ori mai mari decat cele obtinute la pacientii cu functie renala normala. Fampyra nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta renala moderata si severa (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Date preclinice de siguranta
Fampridina a fost studiata in cadrul studiilor de toxicitate cu administrare orala de doze repetate, la cateva specii de animale.

Reactiile adverse la fampridina administrata oral au avut o instalare rapida, aparand cel mai adesea in primele 2 ore dupa administrarea dozei. Semnele clinice evidente dupa administrarea de doze unice mari sau de doze mai mici, repetate, au fost similare la toate speciile studiate si au inclus tremor, convulsii, ataxie, dispnee, dilatare pupilara, stare de prostratie, vocalizare anormala, respiratie amplificata si salivatie in exces. Au fost, de asemenea, observate anomalii ale mersului si hiperexcitabilitate. Aceste semne clinice nu sunt neasteptate, ci reprezinta manifestari exagerate ale caracteristicilor farmacologice ale fampridinei. In plus, au fost observate la sobolan cazuri izolate de obstructie letala de tract urinar. Relevanta clinica a acestor constatari ramane sa fie elucidata, dar o relatie cauzala cu tratamentul cu fampridina nu poate fi exclusa.

In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere, desfasurate la sobolan si iepure, a fost observata scaderea greutatii corporale si a viabilitatii fetilor si puilor, la doze toxice pentru mama. Cu toate acestea, nu a fost observat un risc crescut de malformatii sau reactii adverse asupra fertilitatii.

In cadrul unei baterii de studii in vitro si in vivo, fampridina nu a prezentat niciun potential mutagen, clastogen sau carcinogen.