Indicatii
Terapia de substitutie hormonala (TSH) pentru ameliorarea simptomelor deficitului estrogenic, la femei aflate in postmenopauza de cel putin 6 luni de la ultima menstruatie.
Prevenirea osteoporozei la femei in postmenopauza cu risc crescut de producere a fracturilor viitoare, care nu tolereaza sau au contraindicatie pentru alte medicamente autorizate pentru prevenirea osteoporozei.
Experienta referitoare la tratamentul femeilor cu varsta peste 65 ani este limitata.
Dozaj
Femoston 2/10 se administreaza in cadrul TSH secventiala continua.
Tratamentul incepe cu administrarea unui comprimat rosu-caramiziu, care contine 2 mg estradiol, pe zi in primele 14 zile ale ciclului de tratament de 28 zile, urmata de un comprimat galben, care contine 2 mg estradiol si 10 mg didrogesterona, pe zi in urmatoarele 14 zile.
Urmatorul ciclu de tratament trebuie inceput dupa terminarea ciclului de tratament de 28 zile anterior. Pacientele trebuie sa isi administreze un comprimat pe zi pe cale orala, conform ordinii de administrare indicate pe ambalaj. Tratamentul trebuie continuat fara intrerupere.
Pentru inceperea si continuarea tratamentului simptomelor aparute in postmenopauza, trebuie utilizata cea mai mica doza eficace pentru cea mai scurta perioada de timp (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
In functie de raspunsul clinic, doza poate fi ajustata ulterior conform necesitatii individuale. Daca simptomele determinate de deficienta estrogenica nu sunt ameliorate, doza poate fi crescuta prin utilizarea Femoston 2/10.
La pacientele la care se efectueaza schimbarea de la TSH ciclica sau secventiala continua, tratamentul cu Femoston 2/10 trebuie initiat dupa incheierea ciclului de 28 zile.
La pacientele la care se efectueaza schimbarea de la TSH combinata continua, tratamentul cu Femoston 2/10 poate fi initiat in orice zi.
Daca s-a omis administrarea unei doze, aceasta trebuie administrata cat mai curand posibil. Cu toate acestea, daca trec mai mult de 12 ore este recomandat sa nu se mai administreze comprimatul filmat omis si sa se continue administrarea urmatoarelor comprimate conform schemei terapeutice. In acest caz, creste probabilitatea de aparitie a unor sangerari de intrerupere sau a unor mici sangerari.
Femoston 2/10 poate fi luat indiferent de ingestia de alimente. Populatia pediatrica
Nu exista indicatii relevante pentru utilizarea Femoston 2/10 in populatia pediatrica pentru terapia de substitutie hormonala si prevenirea osteoporozei.
Contraindicatii
Cancer mamar diagnosticat, suspectat sau in antecedente
Tumori maligne estrogeno-dependente diagnosticate sau suspectate (de exemplu cancer endometrial)
Neoplasm progesteron-dependent diagnosticat sau suspectat (de exemplu: meningiom)
Sangerare genitala nediagnosticata
Hiperplazie endometriala netratata
Tromboembolism venos idiopatic prezent sau in antecedente (tromboza venoasa profunda, embolism pulmonar)
Afectiuni trombofilice cunoscute (de exemplu deficit de proteina C, proteina S sau de antitrombina, vezi pct. 4.4)
Boala arteriala tromboembolica activa sau recenta (de exemplu: angina pectorala, infarct miocardic)
Boala hepatica acuta sau antecedente de boala hepatica, atata timp cat valorile testelor functionale hepatice nu au revenit in limite normale
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipienti
Porfirie
Atentionari
Pentru tratamentul simptomelor aparute in postmenopauza, TSH trebuie inceputa pentru ameliorarea acelor simptome care afecteaza in mod nefavorabil calitatea vietii. In toate cazurile, trebuie efectuata cel putin o data pe an o evaluare a riscurilor si beneficiilor, iar TSH trebuie continuata doar atata timp cat beneficiile depasesc riscurile.
Dovezile cu privire la riscurile asociate TSH in tratamentul menopauzei precoce sunt limitate. Cu toate acestea, la femeile mai tinere, avand in vedere nivelul scazut de risc absolut, raportul dintre beneficii si riscuri poate fi mai favorabil decat la femeile mai in varsta.
Examinarea medicala/urmarirea cazurilor
Inaintea inceperii sau a reinceperii TSH, trebuie efectuata o anamneza completa personala si heredo- colaterala. Examenul fizic (inclusiv al regiunii pelviene si al sanilor) trebuie sa fie directionat de catre aceasta si de catre contraindicatiile si atentionarile pentru utilizare. In timpul tratamentului, se recomanda efectuarea controalelor medicale periodice cu o frecventa si caracteristici adaptate fiecarei femei in parte. Femeile trebuie sfatuite despre tipul modificarilor aparute la nivelul sanilor pe care trebuie sa le mentioneze medicului lor sau asistentei medicale. Trebuie efectuate investigatii, inclusiv mamografie, in conformitate cu metodele de screening acceptate in prezent, adaptate necesitatilor clinice individuale.
Afectiuni care necesita supraveghere
Daca oricare dintre urmatoarele afectiuni este prezenta, a aparut anterior si/sau s-a agravat in perioada de sarcina sau in timpul tratamentului hormonal anterior, pacienta trebuie monitorizata cu atentie. Trebuie avut in vedere ca aceste afectiuni pot sa reapara sau sa se agraveze in timpul tratamentului cu Femoston 2/10, mai ales in cazul:
Leiomiomului (fibroidului uterin) sau endometriozei
Antecedentelor sau factorilor de risc ai tulburarilor tromboembolice (vezi mai jos)
Factorilor de risc ai tumorilor estrogeno-dependente, de exemplu: ruda de gradul I, in cazul cancerului mamar
Hipertensiunea arteriala
Tulburarilor hepatice (de exemplu: adenomul hepatic)
Diabetului zaharat cu sau fara afectare vasculara
Colelitiazei
Migrenei sau cefaleei (severe)
Lupusului eritematos sistemic
Antecedentelor de hiperplazie endometriala (vezi mai jos)
Epilepsiei
Astmului bronsic
Otosclerozei
Cauze pentru intreruperea imediata a terapiei:
Terapia trebuie intrerupta in cazul in care este descoperita o contraindicatie si in urmatoarele situatii:
Icter sau deteriorare a functiei hepatice
Crestere semnificativa a tensiunii arteriale
Aparitia de novo a cefaleei de tip migrenos
Sarcina
Hiperplazie endometriala si carcinom
La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie endometriala si carcinom este crescut atunci cand estrogenii sunt administrati in monoterapie pe perioade prelungite. Cresterea raportata a riscului de carcinom endometrial in randul utilizatoarelor de estrogen in monoterapie variaza de la de 2 ori pana la de 12 ori mai mare, comparativ cu femeile care nu utilizeaza, in functie de durata tratamentului si doza de estrogen (vezi pct. 4.8). Dupa intreruperea tratamentului, riscul poate ramane crescut timp de cel putin 10 ani.
Adaugarea unui progestogen timp de cel putin 12 de zile pe luna/pentru un ciclu de 28 de zile sau tratamentul estrogen-progestogen continuu combinat la femeile nehisterectomizate previne riscul suplimentar asociat cu TSH cu administrare de estrogeni in monoterapie.
In timpul primelor luni de tratament pot sa apara sangerare de intrerupere sau pete de sange. Daca acestea apar mai tarziu in cursul tratamentului sau continua dupa intreruperea tratamentului, trebuie efectuate investigatii suplimentare pentru identificarea etiologiei, care pot include biopsia endometriala pentru a exclude existenta unei tumori maligne endometriale.
Cancer mamar
Dovezile generale indica un risc crescut de cancer mamar la femeile care au utilizat combinatia estrogen-progestativ sau TSH cu estrogeni in monoterapie, dependent de durata de administare a TSH.
Terapia combinata estrogen-progestativ
Studiul randomizat, controlat placebo, desfasurat de Women's Health Initiative (WHI), precum si o metaanaliza a studiilor epidemiologice prospective constata un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizeaza pentru TSH combinatia estrogen-progestative, care devine evident dupa aproximativ 3 (1-4) ani (vezi pct. 4.8).
TSH cu estrogen in monoterapie
Studiul WHI nu a constatat nicio crestere a riscului de cancer mamar la femeile histerectomizate care au utilizat TSH cu estrogen in monoterapie. Studiile observationale au raportat cel mai adesea o usoara crestere a riscului de cancer mamar diagnosticat, care este mai mic decat cel raportat la femeile tratate cu combinatii de estrogen-progesteron (vezi pct. 4.8).
Rezultatele obtinute dintr-o metaanaliza ampla au demonstrat ca, dupa intreruperea tratamentului, riscul crescut se va reduce in timp, iar timpul necesar pentru a reveni la valoarea initiala depinde de durata utilizarii anterioare a TSH. Cand TSH a fost administrata mai mult de 5 ani, riscul poate persista 10 ani sau mai mult.
TSH, in special tratamentul combinat estrogen-progestativ, determina cresterea densitatii tesutului mamar, evidentiata prin mamografie, ceea ce poate influenta negativ diagnosticul diferential radiologic al cancerului mamar.
Cancer ovarian
Incidenta cancerului ovarian este mult mai mica decat cea a cancerului mamar. Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiza de amploare sugereaza un risc usor crescut la femeile care iau TSH cu estrogen in monoterapie sau in combinatie estrogen-progestativ, risc care devine evident in maximum 5 ani de utilizare si scade in timp dupa incetarea tratamentului.
Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugereaza ca utilizarea TSH combinate poate fi asociata cu un risc similar sau usor mai mic (vezi pct. 4.8).
Tromboembolismul venos
TSH este asociata cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adica tromboza venoasa profunda sau embolism pulmonar. Aparitia unui asemenea eveniment este mult mai probabila in primul an de utilizare a TSH decat mai tarziu (vezi pct. 4.8).
Pacientele cu predispozitie cunoscuta la tromboze prezinta risc crescut de producere a TEV si TSH poate creste acest risc. Prin urmare, TSH este contraindicata la aceste paciente (vezi pct. 4.3).
Factorii de risc general recunoscuti pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, varsta inaintata, interventii chirurgicale majore, imobilizarea prelungita, obezitatea (IMC mai mare decat 30 kg/m2), sarcina/perioada postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) si cancerul. Nu exista un consens in ceea ce priveste posibilul rol al varicelor in TEV.
Ca si in cazul tuturor pacientilor aflati in perioada postoperatorie, trebuie avute in vedere masurile profilactice pentru a preveni aparitia TEV dupa interventia chirurgicala. In cazul imobilizarii prelungite consecutiv anumitor tipuri de interventii chirurgicale, se recomanda intreruperea temporara a TSH cu 4 pana la 6 saptamani inainte. Tratamentul trebuie reluat numai dupa mobilizarea completa a pacientei.
La femeile fara antecedente personale de TEV, dar care au o ruda de gradul I cu antecedente de tromboza la varsta tanara, screening-ul poate fi efectuat dupa o atenta evaluare in ceea ce priveste limitarile sale (numai o parte din defectele trombofilice sunt identificate prin screening).
Daca un defect trombofilic care se segrega cu aparitia trombozei la membrii familiei este identificat sau acest defect este "sever" (de exemplu deficitul de antitrombina, proteina S sau proteina C sau o combinatie a defectelor), TSH este contraindicata.
La pacientele aflate deja in tratament cu anticoagulante este necesara evaluarea atenta a raportului beneficiu/ risc asociat TSH.
Daca TEV apare dupa initierea terapiei, trebuie intrerupta administrarea medicamentului. Pacientele trebuie informate sa se adreseze imediat medicului curant daca observa aparitia unui simptom care indica posibilitatea producerii tromboembolismului (de exemplu tumefiere dureroasa a unui membru inferior, durere toracica aparuta brusc, dispnee).
Boala arteriala coronariana (CAD)
Studiile clinice randomizate controlate nu au furnizat dovezi privind protectia impotriva infarctului miocardic la femeile cu sau fara CAD existenta care au utilizat TSH combinata estrogen-progestogen sau estrogen in monoterapie.
Terapia combinata estrogen-progestogen
Riscul relativ de CAD in timpul utilizarii TSH combinata estrogen-progestogen este usor crescut. In timp ce valoarea initiala a riscului absolut de CAD este strans dependenta de varsta, numarul cazurilor suplimentare de CAD aparute ca urmare a utilizarii terapiei estrogen-progestogen este foarte scazut la femeile sanatoase aflate aproape de menopauza, dar va creste cu inaintarea in varsta.
Monoterapia cu estrogen
Datele dintr-un studiu randomizat controlat nu au evidentiat un risc crescut de CAD la femeile histerectomizate care au utilizat estrogeni in monoterapie.
Accident vascular cerebral ischemic
Terapia combinata estrogen-progestogen si monoterapia cu estrogen sunt asociate cu o crestere de pana la de 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifica odata cu varsta sau timpul de la instalarea menopauzei. Cu toate acestea, deoarece la valoarea initiala, riscul de accident vascular cerebral este strans dependent de varsta, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizeaza TSH va creste cu varsta (vezi pct. 4.8).
Alte afectiuni
Estrogenii pot determina retentie lichidiana si, de aceea, pacientele cu insuficienta cardiaca sau insuficienta renala trebuie monitorizate cu atentie.
Femeile cu hipertrigliceridemie preexistenta trebuie sa fie monitorizate cu atentie in timpul terapiei de substitutie estrogenica sau TSH, deoarece au fost raportate cazuri rare de cresteri considerabile ale concentratiilor plasmatice ale trigliceridelor, care au evoluat cu pancreatita atunci cand a fost utilizata terapie hormonala estrogenica in aceste conditii.
Estrogenii determina cresterea globulinei de legare a hormonilor tiroidieni (TBG), determinand cresteri ale hormonilor tiroidieni circulanti, asa cum a fost evidentiat prin determinarea cantitatii de iodura legata de proteine (PBI), a concentratiei plasmatice a T4 (prin cromatografie sau radio-imunotest) sau a T3 (prin radio-imunotest). Captarea T3 de catre rasini este scazuta, reflectand cresterea TBG. Concentratiile plasmatice ale fractiunilor libere ale T4 si T3 sunt nemodificate. Pot fi crescute si concentratiile plasmatice ale altor proteine de legare, de exemplu globulina de legare a hormonilor corticoizi (CBG), globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) ducand la cresterea corticosteroizilor circulanti si, respectiv, a hormonilor sexuali. Concentratiile plasmatice ale fractiunilor libere sau cu activitate biologica ale hormonilor sunt nemodificate. Concentratiile plasmatice ale altor proteine pot fi crescute (angiotensinogen/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
Utilizarea TSH nu ameliorareaza functia cognitiva. Exista unele dovezi privind cresterea riscului probabil de aparitie a dementei la femeile care incep sa utilizeze continuu TSH combinat estrogen-progestogen sau estrogen in monoterapie dupa varsta de 65 de ani.
Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest tratament combinat estrogen-progestogen nu este un contraceptiv. Pacientele aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa utilizeze mijloace contraceptive non-hormonale.
Interactiuni
Nu au fost efectuate studii privind interactiunile.
Eficacitatea estrogenilor si progestogenilor poate fi afectata in urmatoarele situatii :
Metabolizarea estrogenilor si progestogenilor poate fi crescuta prin utilizarea concomitenta a substantelor despre care se stie ca induc activitatea enzimelor care metabolizeaza medicamentele, mai ales a izoenzimelor 2B6, 3A4, 3A5, 3A7 ale citocromului P450, cum ar fi anticonvulsivantele (de exemplu: fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) si antiinfectioasele (de exemplu: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavirul si nelfinavirul, desi cunoscute ca inhibitori puternici ai CYP450 3 A4, A5, A7, prezinta proprietati inductoare atunci cand sunt utilizate concomitent cu hormonii steroidieni.
Preparatele pe baza de plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea estrogenilor si progestogenilor prin intermediul CYP450 3A4.
Din punct de vedere clinic, metabolizarea crescuta a estrogenilor si progestogenilor poate determina diminuarea efectului si modificarea tipului de sangerare uterina.
Estrogenii pot interfera cu metabolizarea altor medicamente:
Estrogenii pot inhiba activitatea enzimatica a citocromului P450 prin mecanism de inhibitie competitiva. De fapt, trebuie tinut cont in special in cazul substantelor cu indice terapeutic limitat, ca de exemplu:
tacrolimus si ciclosporine A (izoenzimele 3A4, 3A3 ale citocromului P450)
fentanilul (izoenzima 3A4 a citocromului P450)
teofilina (izoenzima 1A2 a citocromului P450).
Din punct de vedere clinic, acest lucru poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale substantelor respective, chiar pana la concentratii toxice. Astfel, va fi necesara monitorizarea pe termen lung si reducerea dozelor de tacrolimus, fentanil, ciclosporina A si teofilina.
Sarcina
Sarcina
Nu este indicata utilizarea Femoston 2/10 in perioada de sarcina. Daca pacienta ramane gravida in timpul utilizarii Femoston 2/10, tratamentul trebuie intrerupt imediat.
Rezultatele majoritatii studiilor epidemiologice efectuate pana in prezent legate de expunerea accidentala a fatului la combinatia estrogeni-progestative nu au evidentiat efecte teratogene sau fetotoxice. Nu exista date suficiente privind utilizarea estradiol/didrogesterona la gravide.
Alaptarea
Nu este indicata utilizarea Femoston 2/10 in perioada de alaptare.
Condus auto
Femoston 2/10 nu afecteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Cel mai frecvent raportate reactii adverse raportate in studii clinice la pacientii tratati cu estradiol/didrogesterona sunt: cefalee, dureri abdominale, dureri/ sensibilitate la nivelul sanilor, lombalgie.
Urmatoarele reacti adverse au fost observate cu frecventele indicate mai jos, in timpul studiilor clinice (n=4929)
| Clasificarea MedDRA pe aparate, sistemesi organe | Foarte frecvente> 1/10 | Frecvente> 1/100 si < 1/10 | Mai putinfrecvente> 1/1000 si < 1/100 | Rare> 1/10000si < 1/1000 |
| Infectii si infestari | Candidoza vaginala | Simptome asemanatoare cistitei | ||
| Tumori benigne, maligne si | Cresterea dimensiunilor |
| nespecificate | leiomioamelor | |||
| Tulburari alesistemului imunitar | Reactii dehipersensibilitate | |||
| Tulburari psihice | Depresie, nervozitate | Modificari ale libidoului | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Migrena, ameteli | ||
| Tulburari cardiace | Infarct miocardic | |||
| Tulburari vasculare | Hipertensiune arterială,boală vasculara periferica, varice, tromboembolismvenos* | |||
| Tulburari gastro-intestinale | Dureri abdominale | Greata, varsaturi ,flatulenta | Dispepsie | |
| Tulburari hepatobiliare | Afectiuni ale vezicii biliare, modificari ale functiei hepatice, asociate uneori cu icter, astenie sau stare generala derau si dureri abdominale | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Reactii alergice cutanate (de exemplu eruptie cutanatăa tranzitorie, urticarie,prurit) | Angioedem, purpura vasculara | ||
| Tulburari musculoscheleticesi ale tesutului conjunctiv | Lombalgie | |||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Mastodinie/angorjarea sanilor | Tulburari menstruale, incluzand:metroragie si sangerare de intrerupere,menoragie, oligo/amenoree, menstruatii neregulate, dismenoree, durere pelvina, secretiecervicala | Cresterea dimensiunilor sanilor, sindrom premenstrual | |
| Tulburari generale si lanivelul locului de administrare | Astenie, oboseala, stare generala alterata, edeme periferice | |||
| Investigatii diagnostice | Cresterea greutatii corporale | Scaderea greutatii corporale |
* a se vedea mai jos pentru informatii suplimentare.
Riscul de cancer de san
Un risc de pana la de 2 ori mai mare de a diagnostica un cancer mamar este raportat la femeile care utilizeaza terapie combinata estrogen-progestogen pentru mai mult de 5 ani.
La pacientele care utilizeaza estrogen in monoterapie, riscul crescut este mai mic decat cel observat la pacientele care utilizeaza combinatia estrogeni-progestative.
Nivelul de risc este dependent de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).
Estimarile riscului absolut bazate pe rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat placebo, studiul Womens Health Initiative (WHI) si ale celei mai ample metaanalize a studiilor epidemiologice prospective sunt prezentate mai jos.
Cea mai ampla metaanaliza a studiilor epidemiologice prospective - Riscul suplimentar estimat de cancer de san dupa 5 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2).
| Varsta la initierea TSH(ani) | Incidenta la 1000 femei care nu au utilizat niciodata TSH intr-o perioada de 5 ani (50-54de ani)* | Riscul relativ | Cazuri suplimentare la 1000 de femei care au utilizat TSH dupa 5 ani |
| TSH cu estrogen in monoterapie | |||
| 50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 |
| TSH cu combinatia estrogen-progestativ | |||
| 50 | 13,3 | 1,6 | 8,0 |
*Extrase din ratele initiale de incidenta din Anglia in 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m2).
Nota: Deoarece incidenta de fond a cancerului de san difera intre tarile UE, numarul de cazuri suplimentare de cancer de san se va modifica, de asemenea, proportional.
Riscul suplimentar estimat de cancer de san dupa 10 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2).
| Varsta la initierea TSH(ani) | Incidenta la 1000 de femei care nu au utilizat niciodata TSH intr-o perioadă de 10 ani (50-59 de ani)* | Risc relativ | Cazuri suplimentare la 1000 de femei care au utilizat TSH dupa 10 ani |
| TSH cu estrogen in monoterapie | |||
| 50 | 26,6 | 1,3 | 7,1 |
| TSH cu combinatia estrogen-progestativ | |||
| 50 | 26,6 | 1,8 | 20,8 |
*Extrase din ratele initiale de incidenta din Anglia in 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m2).
Nota: Deoarece incidenta de fond a cancerului de san difera intre tarile UE, numarul de cazuri suplimentare de cancer de san se va modifica, de asemenea, proportional.
Studiile US WHI – Riscul suplimentar de aparitie a cancerului mamar dupa 5 ani de utilizare.
| Intervalul de varsta (ani) | Incidenta in bratul placebo la 1000 de femei, în decurs de 5 ani | Riscul relativ si Ii 95% | Cazuri suplimentare la 1000 de utilizatoare de TSH in decurs de 5 ani (IÎ 95%) |
| ECC in monoterapie | |||
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7 – 1,0) | -4 (-6 – 0)* |
| TSH combinata cu estrogen-progestogen (ECC+AMP)‡ | |||
| 50-79 | 17 | 1,2 (1,0 – 1,5) | +4 (0 – 9) |
*Studiul WHI la femei histerectomizate, care nu au prezentat o crestere a riscului de aparitie a cancerului mamar.
‡In cazul in care analiza a fost limitata la femeile care nu au utilizat TSH inainte de includerea in studiu, nu a existat niciun risc crescut evident in primii 5 ani de tratament: dupa 5 ani, riscul a fost mai mare comparativ cu femeile care nu au utilizat TSH.
Riscul de aparitie a cancerului endometrial
Femei in postmenopauza nehisterectomizate
La femeile nehisterectomizate care nu utilizeaza TSH, riscul de aparitie a cancerului endometrial este de aproximativ 5 cazuri la 1000 de femei.
La femeile nehisterectomizate, nu se recomanda utilizarea TSH cu estrogen in monoterapie, deoarece creste riscul de cancer endometrial (vezi pct. 4.4).
In functie de durata de utilizare a monoterapiei cu estrogeni si de doza de estrogen, cresterea riscului de cancer endometrial in studiile epidemiologice a variat intre 5 si 55 de cazuri suplimentare diagnosticate la fiecare 1000 de femei cu varsta cuprinsa intre 50 si 65 de ani.
Adaugarea unui progestativ la monoterapia cu estrogen pentru cel putin 12 zile la fiecare ciclu de tratament poate preveni acest risc crescut. In studiul Million Women Study, utilizarea timp de cinci ani a TSH combinata (secventiala sau continua), nu a crescut riscul de cancer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).
Cancer ovarian
Utilizarea TSH cu estrogen in monoterapie sau in combinatia estrogen-progestativ a fost asociata cu o usoara crestere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4).
O meta-analiza realizata pe baza a 52 de studii epidemiologice a demonstrat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizeaza in prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodata TSH (RR 1,43; 95% IC 1,31-1,56). In cazul femeilor cu varsta curpinsa intre 50 si 54 de ani care iau TSH timp de cinci ani, rezulta circa 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. Dintre femeile cu varsta cuprinsa intre 50 si 54 de ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din 2000 intr-o perioada de 5 ani.
Riscul de tromboembolism venos
TSH este asociata cu un risc relativ crescut de 1,3 - 3 ori de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adica tromboza venoasa profunda sau embolism pulmonar. Aparitia unui asemenea eveniment este mult mai probabila in primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI sunt prezentate mai jos:
Studiile WHI – Riscul suplimentar de aparitie a TEV in decurs de 5 ani de utilizare.
| Intervalul de varsta (ani) | Incidenta in bratulplacebo la 1000 de femei, in decurs de 5 ani | Riscul relativ si Ii 95% | Cazuri suplimentare la1000 de utilizatoare de TSH |
| Estrogen administrat oral în monoterapie 3 | |||
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3 – 10) |
| TSH orala combinata cu estrogen-progestogen | |||
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2 – 4,3) | 5 (1 - 13) |
3 Studiu la femei histerectomizate
Riscul de boala coronariana
Riscul bolilor coronariene este crescut usor la utilizatoarele de TSH combinata estrogen-progestativ cu varsta peste 60 de ani (vezi pct. 4.4).
Riscul de aparitie al accidentului vascular cerebral
Utilizarea estrogenilor in monoterapie si a terapiei combinate estrogen + progestativ este asociata cu un risc relativ crescut de aparitie a accidentului vascular cerebral ischemic de pana la de 1,5 ori. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic nu este crescut in timpul utilizarii de TSH.
Acest risc relativ nu este dependent de varsta sau durata de utilizare, dar in timp ce riscul de baza este strans dependent de varsta, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizeaza TSH va creste cu varsta (vezi pct. 4.4).
Studii combinate - Riscul suplimentar de aparitie a accidentului vascular cerebral 4 in decurs de 5 ani de utilizare
| Intervalul de varsta (ani) | Incidenta in bratul placebo la 1000 defemei, in decurs de 5 ani | Risc relativ si Ii 95% | Cazuri suplimentare la 1000 de utilizatoare de TSH in decurs de 5 ani |
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1- 1,6) | 3 (1-5) |
4Nu a fost facuta o diferentiere intre accident vascular cerebral ischemic si hemoragic.
Alte reactii adverse care au fost raportate in asociere cu tratamentul cu estrogen-progestogen (inclusiv estradiol/didrogesterona)
Tumori benigne, maligne si nespecificate
Tumori maligne si benigne estrogeno-dependente, de exemplu cancer endometrial, cancer ovarian.
Cresterea dimensiunilor tumorilor dependente de progestogen (de exemplu meningiom), (vezi pct. 4.3).
Tulburari hematologice si limfatice
Anemie hemolitica
Tulburari ale sistemului imunitar
Lupus eritematos sistemic
Tulburari de nutritie si metabolism
Hipertrigliceridemie
Tulburari ale sistemului nervos
Posibilitatea de aparitie a dementei dupa varsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4), coree, exacerbarea epilepsiei
Tulburari oculare
Cresterea curburii corneei transparente, intoleranta la lentilele de contact
Tulburari vasculare
Tromboembolism arterial
Tulburari gastrointestinale
Pancreatita (in cazul femeilor cu hipertrigliceridemie pre-existenta)
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Eritem multiform, eritem nodos, cloasma sau melasma, care pot persista si dupa intreruperea administrarii medicamentului
Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv
Crampe la nivelul membrelor inferioare
Tulburari renale si ale cailor urinare
Incontinenta urinara
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Modificari fibrochistice ale sanului, eroziune de col uterin Afectiuni congenitale, familiale si genetice
Agravarea porfiriei
Investigatii diagnostice
Cresterea valorii totale a hormoniilor tiroidieni
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Atat estradiolul cat si didrogesterona sunt substante cu toxicitate scazuta. In caz de supradozaj pot sa apara simptome cum ar fi: greata, varsaturi, sensibilitate la nivelul sanilor, ameteli, dureri abdominale, somnolenta/ oboseala si intreruperea menstruatiei. Este putin probabil sa fie necesar tratament simptomatic specific. Informatiile mentionate mai sus sunt valabile si in cazul supradozajului la copii.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: aparatul genito-urinar si hormoni sexuali, progestative si estrogeni preparate secventiale, codul ATC: G03FB08
Estradiol
Substanta activa, 17β-estradiol, este identica din punct de vedere chimic si biologic cu estradiolul endogen uman. Este utilizat pentru substitutie hormonala in cazul absentei secretiei de estrogeni la femeile aflate in perioada de postmenopauza si pentru ameliorarea simptomelor. Femoston 2/10 previne scaderea masei osoase care apare in cadrul menopauzei sau la femeile cu ovarectomie.
Didrogesterona
Didrogesterona este un progestogen activ administrat pe cale orala, avand o activitate comparabila cu cea a progesteronului administrat parenteral. Deoarece estrogenii favorizeaza proliferarea endometrului, in cazul in care nu este utilizat un progestogen, creste riscul de aparitie a hiperplaziei endometriale si a cancerului de endometru. Adaugarea unui progestogen scade in mod semnificativ riscul aparitiei hiperplaziei endometriale indusa de estrogen la femeile nehisterectomizate.
Informatii provenite din studiile clinice
Ameliorarea simptomelor determinate de deficitul de estrogeni si a sangerarilor neregulate.
Ameliorarea tulburarilor de climacteriu s-a realizat din primele saptamani de tratament.
Sangerarea de intrerupere a aparut in cazul a 89% dintre femei si a avut o durata medie de 5 zile. Aceasta sangerare a aparut in ziua 28 a ciclului. Sangerari neregulate sau pete de sange au aparut la 22% dintre femei in primele trei luni de tratament si la 19% dintre femei in timpul lunilor 10-12 de tratament. Amenoreea (lipsa sangerarii sau petelor de sange) a fost observata la 12% dintre femei in primul an de tratament.
Prevenirea osteoporozei
Deficienta estrogenica de la menopauza este asociata cu o crestere a turn-over-ului osos si a diminuarii masei osoase. Efectul estrogenilor asupra densitatii minerale osoase este dependent de doza. Protectia pare a fi eficace atata timp cat este continuat tratamentul. Dupa intreruperea TSH, masa osoasa se diminua cu o viteza similara celei observate la femeile netratate.
Dovezile obtinute in studiul WHI si in urma unei meta-analize a altor studii arata ca utilizarea curenta a TSH, in monoterapie sau in asociere cu un progestativ – administrata femeilor fara boli asociate – reduce riscul de aparitie a fracturilor de sold, vertebrale sau a altor fracturi osteoporotice. TSH poate preveni, de asemenea, aparitia fracturilor la femeile cu densitate osoasa diminuata si/sau osteoporoza diagnosticata, dar dovezile referitoare la aceasta sunt limitate.
Dupa doi ani de tratament cu Femoston 2/10, cresterea densitatii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare a fost de 6,7 ± 3,9% [valoare medie ± deviatie standard (SD)]. Pentru Femoston 2/10, procentul femeilor la care valoarea DMO lombare a ramas constanta sau a crescut pe parcursul tratamentului, a fost de 94,5%. Femoston 2/10 a avut, de asemenea, efect asupra DMO de la nivelul soldului.
Cresterea valorii acesteia dupa o perioada de tratament cu Femoston 2/10 timp de doi ani, a fost de 2,6% ± 5,0% (valoare medie ± SD) la nivelul colului femural, 4,6 ± 5,0% (valoare medie ± SD) la nivelul trohanterului si 4,1 ± 7,4% (valoare medie ± SD) la nivelul trigonului lui Wards. Procentul femeilor la care valoarea DMO lombare a ramas constanta sau a crescut la nivelul tuturor celor 3 zone ale soldului dupa efectuarea tratamentului cu Femoston 2/10 a fost de 71-88%.
Proprietati farmacocinetice
Estradiol
Absorbtia
Absorbtia estradiolului este influentata de marimea particulelor: estradiolul micronizat este rapid absorbit la nivelul tractului gastro-intestinal.
Urmatorul tabel prezinta parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru estradiol (E2), estrona (E1) si sulfat de estrona (E1S) pentru fiecare doza de estradiol micronizat. Datele sunt prezentate ca valori medii.
Estradiol 2 mg Parametrii E2 E1 Parametrii E1S Cmax (pg/ml) 103,7 (48,2) 622,2 (263,6) Cmax (ng/ml) 25,9 (16,4) Cmin (pg/ml) 48 (30) 270 (138) Cmin (ng/ml) 5,7(5,9) Cav (pg/ml) 68 (31) 429 (191) Cav (ng/ml) 13,1(9,4) AUC0-24(pg.h/ml) 1619 (733) 10209(4561) AUC0-24(ng.h/ml) 307,3 (224,1)
Distributie
Estrogenii se gasesc liberi sau legati. Aproximativ 98-99% din doza de estradiol se leaga de proteinele plasmatice, din care circa 30-52% de albumina serica si aproximativ 46-69% de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG).
Metabolizare
Dupa administrarea pe cale orala, estradiolul este intens metabolizat. Principalii metaboliti neconjugati si conjugati sunt estrona si sulfatul de estrona. Acesti metaboliti pot contribui la activitatea estrogenica fie direct, fie dupa transformarea in estradiol. Sulfatul de estrona poate intra in circuitul enterohepatic.
Eliminare
In urina, compusii principali sunt metabolitii glucuronoconjugati ai estronei si estradiolului. Timpul de injumatatire este de 10-16 ore.
Estrogenii sunt secretati in laptele uman.
Liniaritate/Non-liniaritate
Dupa administrarea orala zilnica a Femoston 2/10, concentratia de estradiol atinge starea de echilibru dupa cinci zile.
In general, concentratia la echilibru se atinge dupa 8-11 zile de la administrare.
Didrogesterona
Absorbtia
Dupa administrarea orala, didrogesterona este absorbita rapid, avand Tmax cuprins intre 0,5 si 2,5 ore. Biodisponibilitatea absoluta a didrogesteronei (la administrarea unei doze orale de 20 mg, comparativ cu 7,8 mg administrate in perfuzie) este de 28%.
Urmatorul tabel prezinta parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru didrogesterona (D) si dihidrodidrogesterona (DHD). Datele sunt prezentate ca valori medii.
| Didrogesterona 10 mg | ||
| Parametrii | D | DHD |
| Cmax (ng/ml) | 2,54 (1,80) | 62,50 (33,10) |
| Cmin (ng/ml) | 0,13 (0,07) | 3,70 (1,67) |
| Cav (ng/ml) | 0,42 (0,25) | 13,04 (4,77) |
| AUC0-τ (ng.h/ml) | 9,14 (6,43) | 311,17 (114,35) |
Dupa administrarea intravenoasa a didrogesteronei, volumul de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 1400 l. Didrogesterona si DHD se leaga in proportie de peste 90% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Dupa administrarea orala, didrogesterona este rapid metabolizata la DHD. Concentratia plasmatica a principalului metabolit activ, 20 α-dihidrodidrogesterona (DHD), atinge valoarea maxima la aproximativ 1,5 ore dupa administrare. Concentratia plasmatica a DHD este cu mult mai mare decat cea a formei nemodificate. Raportul ASC pentru DHD/didrogesterona este 40, iar raportul Cmax este
25. Valorile medii ale timpilor de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru didrogesterona si DHD sunt cuprinse intre 5 si 7 ore, respectiv, 14 si 17 ore.
O caracteristica comuna a tuturor metabolitilor o reprezinta mentinerea structurii 4,6 diena-3-ona a formei nemodificate si absenta hidroxilarii in pozitia 17α. Aceasta explica lipsa efectelor estrogenice si androgenice ale didrogesteronei.
Eliminare
Dupa administrarea orala a didrogesteronei marcate, in medie 63% din doza este excretata in urina. Clearance-ul plasmatic este de 6,4 l/min. In decurs de 72 de ore excretia este completa. DHD este prezent in urina in cea mai mare parte sub forma glucuroconjugata.
Liniaritate/Non-liniaritate
Farmacocinetica dupa administrarea dozelor simple si multiple este liniara, pentru doze de 2,5-10 mg. Compararea cineticii de doze unice si multiple demonstreaza ca farmacocinetica didrogesteronei si DHD un este modificata ca armare a administrarilor repetate. Starea de echilibru a fost atinsa dupa 3 zile de tratament.
Date preclinice de siguranta
Nu exista date preclinice de siguranta relevante pentru populatia tinta, suplimentare fata de cele incluse deja in alte sectiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului (RCP).
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediul acvatic. Medicamentele care nu mai sunt necesare nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale sau returnat la farmacie.