Indicatii
Tratamentul crizelor epileptice majore (crize generalizate tonico-clonice) si crizelor partiale, indeosebi cele jacksoniene.
Profilaxia si tratamentul crizelor epileptice secundare interventiilor neurochirurgicale si/sau traumatisme craniene severe.
Tratamentul nevralgiei de trigemen, insuficient controlata cu carbamazepina.
Dozaj
In tratamentul si profilaxia crizelor epileptice
Adulti
Dozele trebuie atent individualizate, in functie de controlul simptomelor, preferabil prin monitorizarea concentratiei plasmatice; la majoritatea pacientilor, concentratia plasmatica terapeutica se situeaza intre 10-20 μg/ml.
Doza initiala este de 1 comprimat Fenitoina-Richter (100 mg fenitoina) de 2 ori pe zi, crescand progresiv doza pana se obtine controlul simptomelor, pana la maximum 6 comprimate Fenitoina- Richter (600 mg fenitoina) pe zi, fractionate in 3 prize. Intervalul intre ajustarile dozei trebuie sa fie de 7-10 zile.
Doza de intretinere este de 3 comprimate Fenitoina-Richter (300 mg fenitoina) pe zi, in 2 prize. Cresteri mici ale dozei determina cresteri mari ale concentratiei plasmatice.
Varstnici
Ca si in cazul adultilor, doza de Fenitoina-Richter trebuie individualizata, utilizand recomandarile pentru adulti. Deoarece pacientii varstnici primesc de obicei mai multe tratamente, trebuie avuta in vedere posibilitatea interactiunilor medicamentoase.
Copii si sugari
Doza initiala este de 5 mg fenitoina/kg si zi, fractionate in 2-3 prize, pana la doza maxima de 300 mg/zi. Doza de intretinere este de 4-8 mg fenitoina/kg si zi, in 2-3 prize.
Nou-nascuti
Absorbtia fenitoinei dupa administrare orala la nou-nascuti este imprevizibila, in plus, poate fi deprimat si metabolismul de fenitoina. Prin urmare, este deosebit de important monitorizarea nivelurilor serice la nou-nascut.
Se recomanda fenitoina in monoterapie; exceptie fac anumite forme de epilepsie care necesita o asociere medicamentoasa.
In nevralgia de trigemen
Se recomanda ca adjuvant sau alternativa la tratamentul cu carbamazepina; dozele trebuie
individualizate pentru controlul simptomatologiei.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti derivati de hidantoina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Ideatie si comportament suicidar au fost raportate la pacientii tratati cu medicamente antiepileptice in mai multe indicatii. O meta-analiza a studiilor randomizate controlate cu placebo ale medicamentelor antiepileptice a demonstrat, de asemenea, un risc usor crescut de ideatie suicidara si comportament suicidar. Mecanismul acestuia nu este cunoscut si datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru fenitoina.
Prin urmare, pacientii trebuie monitorizati pentru semne de ideatie si comportament suicidar si trebuie sa fie luat in considerare un tratament adecvat. Pacientii (si ingrijitorii lor) trebuie sfatuiti sa solicite consult medical daca apar semne de ideatie sau comportament suicidar.
Nu se recomanda intreruperea brusca a tratamentului cu fenitoina, deoarece se poate declansa status epilepticus.
Cand este necesara reducerea dozelor, intreruperea tratamentului sau inlocuirea cu un alt antiepileptic, acest lucru se va face treptat. In caz de aparitie a reactiilor alergice sau de hipersensibilitate, se recomanda intreruperea tratamentului si inlocuirea rapida a fenitoinei cu un alt antiepileptic care nu apartine clasei hidantoinelor.
Fenitoina nu este eficace in tratamentul crizelor minore („petit mal”) sau in starea de rau epileptic. In aceste cazuri se recomanda asocierea de alte antiepileptice.
Concentratia plasmatica a fenitoinei trebuie atent monitorizata din cauza indicelui terapeutic mic (reactiile adverse toxice apar la concentratii peste 20 μg/ml, apropiate de concentratiile terapeutice eficace). Din cauza variabilitatii interindividuale in biodisponibilitatea si biotransformarea fenitoinei, monitorizarea concentratiei plasmatice trebuie realizata la initierea tratamentului pentru stabilirea dozei optime.
Fenitoina este metabolizata in ficat; de aceea la pacientii cu functie hepatica afectata, la varstnici sau
la tarati pot sa apara concentratii toxice la dozele uzuale.
La pacientii uremici legarea de proteine a fenitoinei este diminuata.
Concentratiile plasmatice de fenitoina sustinute peste intervalul optim pot produce stari confuzionale ca „delir”, “psihoza”, sau “encefalopatie”, sau, rareori, disfunctii cerebeloase ireversibile. In consecinta, la primul semn de toxicitate acuta, sunt recomandate determinari ale nivelului seric. Reducerea dozei de fenitoina este indicata in cazul in care concentratiile plasmatice sunt excesive, iar in cazul in care simptomele persista, este recomandata intreruperea tratamentului cu fenitoina.
Se recomanda prudenta la pacientii diabetici, deoarece fenitoina poate afecta metabolismul glucozei si inhiba eliberarea de insulina, crescand astfel glicemia. Hiperglicemia a fost raportata in asociere cu niveluri toxice. Fenitoina nu este indicata in tratamentul convulsiilor datorite hipoglicemiei sau altor cauze metabolice.
In cursul tratamentului poate sa apara sindrom de hipersensibilitate la anticonvulsivante (SHA, vezi pct. 4.8, Tulburari ale sistemului imunitar). Daca pacientul este diagnosticat cu SHA, trebuie intrerupt tratamentul cu fenitoina si se vor utiliza masuri de sustinere corespunzatoare.
Reactii cutanate severe
Au fost raportate reactii cutanate severe la administrarea de fenitoina cum sunt dermatita exfoliativa, sindromul Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol. Desi astfel de reactii cutanate severe pot apare pe neasteptate, pacientii trebuie avertizati asupra semnelor de hipersensibilitate – eruptie cutanata tranzitorie, vezicule, febra – si trebuie monitorizati indeaproape pentru manifestari cutanate. In cazul aparitiei oricaror semne sau simptome, pacientii trebuie instruiti sa ia legatura cu medicul. Riscul cel mai mare de aparitie a unor asemenea reactii – SSJ sau NET – este mai mare in cursul primelor saptamani de tratament.
In prezenta unor semne sau simptome sugestive pentru SSJ sau NET (de exemplu eruptie cutanata tranzitorie asociata frecvent cu vezicule sau leziuni ale mucoaselor), tratamentul cu fenitoina trebuie intrerupt. Cele mai bune rezultate in tratamentul SSJ sau NET sunt obtinute prin diagnosticul precoce si oprirea administrarii oricarui medicament suspect. Intreruperea imediata este asociata cu un prognostic mai bun. Daca un pacient a dezvoltat SSJ sau NET la administrarea de fenitoina, tratamentul cu acest medicament nu mai trebuie reluat niciodata.
Daca eruptia cutanata este moderata (de tip scarlatiniform sau morbiliform), terapia poate fi reluata dupa disparitia completa a manifestarilor cutanate. Daca dupa reluarea tratamentului cu fenitoina manifestarile cutanate reapar, tratamentul cu fenitoina este contraindicat.
Datele de literatura publicate sugereaza ca, desi ramane rar, riscul de reactii de hipersensibilitate, inclusiv eruptie cutanata tranzitorie, SSJ, NET, si hepatotoxicitate este mai mare la pacientii de rasa neagra.
Studii efectuate la pacienti cu origine chineza au relevat o asociere puternica intre riscul de a dezvolta SSJ/NET la pacientii care utilizeaza carbamazepina si prezenta HLA-B*1502, o varianta alelica mostenita a genei HLA-B. Dovezi limitate sugereaza ca HLA-B*1502 poate constitui un factor de risc pentru dezvoltarea SSJ/NET la pacientii de origine asiatica, care iau medicamente a caror administrare poate fi asociata cu SSJ/NET, inclusiv fenitoina.
La pacientii cu varianta HLA-B*1502 trebuie avuta in vedere evitarea administrarii de medicamente
cu risc de aparitie a SSJ/NET, atunci cand sunt disponibile terapii alternative.
Prezenta HLA-B*1502 la pacientii de origine tailandeza sau chineza Han poate fi asociata cu un risc crescut de aparitie a SSJ in cazul administrarii fenitoinei. La aceasta categorie de pacienti utilizarea fenitoinei se va face numai daca potentialele beneficii depasesc riscurile.
In randul populatiei caucaziene si de origine japoneza, frecventa prezentei HLA-B*1502 este foarte scazuta si prin urmare nu a fost posibila evaluarea unui potential risc. Nu sunt disponibile la ora actuala informatii cu privire la asocierea de risc in cadrul altor etnii.
Avand in vedere raportarile izolate in care fenitoina este asociata cu exacerbarea porfiriei, este
necesara prudenta in utilizarea medicatiei la pacientii care sufera de aceasta boala. Inainte si pe toata durata tratamentului hemoleucograma trebuie controlata periodic.
In timpul tratamentului se recomanda pastrarea unei bune igiene bucale, datorita posibilitatii de aparitie a gingivitei hipertrofice, chiar si la doze terapeutice.
Interactiuni
Fenitoina prezinta numeroase interactiuni cu alte medicamente.
Fenitoina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si poate fi deplasata de pe situsurile de legare de catre medicamentele cu care intra in competitie, rezultand astfel o concentratie plasmatica mai mare a formei libere (farmacologic activa).
Interactiunile cu medicamente care inhiba metabolizarea fenitoinei sunt foarte importante, aceasta metabolizare fiind saturabila (cinetica de ordinul 0); astfel, pot aparea concentratii toxice ale fenitoinei la pacientii care primesc medicatie care inhiba, chiar si in proportie mica, metabolizarea sau la pacientii cu functie hepatica afectata.
Medicamente care pot creste concentratiile plasmatice ale fenitoinei:
Analgezice si antiinflamatoare: fenilbutazona, salicilati.
Anestezice: halotan.
Antibacteriene: cloramfenicol, eritromicina, izoniazida, sulfonamide.
Antiepileptice: derivati de succinimida, de exemplu etosuximida.
Antimicotice: amfotericina B, fluconazol, ketoconazol, miconazol, itraconazol.
Benzodiazepine, medicamente psihotrope: clordiazepoxid, diazepam, fenotiazine, disulfiram,
metilfenidat, trazodona, viloxazina.
Blocante ale canalelor de calciu, medicamente cardiovasculare: amiodarona, anticoagulante cumarinice, diltiazem, nifedipina, ticlopidina.
Antagonisti H2: cimetidina, ranitidina.
Hormoni: estrogeni.
Antidiabetice orale: tolbutamida.
Inhibitori ai pompei de protoni: omeprazol.
Inhibitori ai recaptarii serotoninei: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina.
Medicamente care pot sa scada concentratiile plasmatice ale fenitoinei:
Antibacteriene: rifampicina.
Antiepileptice: vigabatrina.
Medicamente pentru ulcer peptic: sucralfat.
Bronhodilatatoare: teofilina.
Antihipertensive antiadrenergice: rezerpina.
Antianemice: acid folic, folinat de calciu.
Antivirale: nelfinavir.
Un studiu de interactiune farmacocinetica intre nelfinavir si fenitoina, ambele administrate pe cale orala, a aratat ca nelfinavirul a redus valorile ASC ale fenitoinei totale si fenitoinei libere cu 29%, respectiv 28%. Prin urmare, concentratia de fenitoina trebuie monitorizata in timpul administrarii concomitente cu nelfinavir, deoarece nelfinavirul poate reduce concentratia plasmatica a fenitoinei.
Concentratiile plasmatice ale fenitoinei pot fi, de asemenea, scazute de administrarea concomitenta de sunatoare (Hypericum perforatum). Acest lucru se datoreaza inducerii enzimelor implicate in metabolizarea medicamentelor. Prin urmare, preparatele pe baza de plante care contin sunatoare nu trebuie combinate cu fenitoina. Efectul inductor poate persista cel putin 2 saptamani dupa incetarea tratamentului cu sunatoare. Daca un pacient a luat sunatoare, trebuie verificat nivelul de anticonvulsivant si trebuie oprit administrarea de sunatoare. La intreruperea administrarii preparatelor de sunatoare nivelurile de anticonvulsivant pot creste, prin urmare poate fi necesara ajustarea dozei de anticonvulsivant.
Medicamente care pot creste sau scadea concentratiile plasmatice ale fenitoinei si invers:
Antibacteriene: ciprofloxacina.
Antineoplazice: bleomicina, carboplatina, cisplatina, carmustina, vinblastina, metotrexat.
Antiepileptice: carbamazepina, fenobarbital, acid valproic si valproat de sodiu.
Antiacizi.
Consumul acut de alcool poate creste concentratiile plasmatice ale fenitoinei, in timp ce consumul cronic poate sa le scada.
Cu toate ca nu este o interactiune farmacocinetica adevarata, antidepresivele triciclice si fenotiazidele
pot precipita crize epileptice la pacienti susceptibili, fiind necesara ajustarea dozei de fenitoina.
Medicamentele ale caror eficacitate poate fi afectata de fenitoina:
Antibacteriene: rifampicina, doxiciclina.
Agenti antimicotici (azoli).
Agenti antineoplazici: dacarbazina.
Blocanti ale canalelor de calciu.
Medicamente psihotrope: clozapina, paroxetina.
Anticonvulsivante: lamotrigina.
Corticosteroizi.
Anticoagulante cumarinice: dicumarol.
Imunosupresoare: ciclosporina.
Vitamina D.
Diuretice: furosemid.
Analgezici opioizi: metadona.
Blocanti neuromusculari.
Inhibitori ai recaptarii serotoninei: sertralina.
Antiparkinsoniene: L-dopa.
Medicamente cardiovasculare: mexiletina, chinidina, digitoxina.
Hormoni: estrogeni, contraceptive orale.
Bronhodilatatoare (xantine): teofilina.
Se recomanda prudenta cand se folosesc concomitent nifedipina sau verapamil cu fenitoina. Toate se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, rezultand astfel o concentratie plasmatica mai mare a formei libere.
Fenitoina poate creste glicemia si, de aceea, este necesara ajustarea dozei de insulina sau de
antidiabetice orale (vezi pct. 4.4).
Nu se recomanda administrarea concomitenta de fenitoina si diazoxid oral, deoarece poate sa scada
eficacitatea fenitoinei si efectul hiperglicemic al diazoxidului.
Efectul fenitoinei asupra warfarinei este variabila si trebuie determinat timpul de protrombina atunci
cand aceste medicamente sunt combinate.
Determinari ale nivelului plasmatic sunt deosebit de utile in cazurile in care sunt suspectate posibile interactiuni medicamentoase.
Investigatii diagnostice
Fenitoina poate reduce proportia iodului legat de proteine, interferand astfel cu teste ale functiei tiroidiene; poate provoca o usoara scadere a concentratiei serice ale tiroxinei totale si libere, probabil, ca rezultat al metabolismului periferic imbunatatit. Aceste schimbari nu conduc la hipotiroidism clinic si nu afecteaza nivelul de TSH circulant. Acesta poate fi, prin urmare, utilizat pentru diagnosticul hipotiroidismului la pacientii aflati sub tratament de fenitoina. Fenitoina nu interfera cu testele de absorbtie si suprimare utilizate in diagnosticul de hipotiroidism. Cu toate acestea, poate produce valori mai mici decat cele normale la testele de supresie suprarenala cu dexametazona sau metirapona. Fenitoina poate determina cresterea nivelurilor serice ale glucozei, fosfatazei alcaline si γGT si reducerea nivelurilor serice de calciu si acid folic. Se recomanda masurarea concentratiilor serice de acid folic cel putin o data la 6 luni, si administrarea suplimentelor de acid folic, daca este necesar. Poate afecta testele metabolismului glucidic din sange.
Sarcina
Sarcina
Proportia malformatiilor la nou-nascutii mamelor tratate cu antiepileptice este de 2-3 ori mai mare decat in populatia normala (aproximativ 3%). Cele mai frecvente malformatii congenitale sunt fantele labiale si malformatiile cardiovasculare.
Exista probleme metodologice intrinseci in obtinerea unor date adecvate cu privire la teratogenitatea medicamentelor la om. Factorii genetici sau starea epileptica in sine pot fi mai importante in cauzarea malformatiilor decat tratamentul medicamentos. Marea majoritate a mamelor care utilizeaza medicamente anticonvulsivante nasc copii normali. Este important de remarcat faptul ca medicamentele anticonvulsivante nu trebuie intrerupte la pacientii la care medicamentul este administrat pentru a preveni crizele majore, din cauza posibilitatii de precipitare puternica a starii de rau epileptic insotita de hipoxie si amenintare a vietii. In cazurile individuale, in care severitatea si frecventa tulburarilor convulsive sunt de asa natura incat inlaturarea medicamentelor nu reprezinta o amenintare serioasa pentru pacienta, intreruperea tratamentului poate fi luata in considerare inainte si in timpul sarcinii, desi chiar convulsii minore pot reprezenta pericol pentru dezvoltarea embrionului sau fatului.
Pe langa malformatiile congenitale cu incidenta crescuta, cum ar fi despicatura velo-palatina si labiala si malformatiile cardiace la copiii femeilor care au primit fenitoina si alte medicamente antiepileptice, a fost recent raportat sindromul hidantoinic fetal. Acesta consta in deficienta de crestere prenatala, deficienta mintala si microencefalie la nou-nascutii mamelor care au primit fenitoina, barbiturice, alcool sau trimetadiona. Totusi, toate aceste caracteristici sunt legate intre ele si sunt frecvent asociate cu retardarea cresterii intrauterine din alte cauze.
Administrarea concomitenta sau tratamentul complementar cu alte medicamente antiepileptice trebuie
evitata in timpul sarcinii, deoarece tratamentul combinat creste incidenta malformatiilor congenitale.
Au fost raportate cazuri izolate de afectiuni maligne, inclusiv neuroblastom, la copiii ale caror mame au primit fenitoina in timpul sarcinii.
In timpul sarcinii poate sa apara o crestere a frecventei crizelor la unele paciente, probabil din cauza modificarii absorbtiei sau metabolismului fenitoinei. Masurarea periodica a nivelului fenitoinei plasmatice la pacientele gravide este deosebit de importanta pentru o ajustare corespunzatoare a dozelor. Cu toate acestea, restabilirea postpartum a dozei initiale va fi, probabil, indicata.
Inductoarele enzimatice, fenitoina in particular, pot provoca uneori un sindrom hemoragic in primele 24 de ore de viata ale nou-nascutului mamei tratate cu antiepileptice. Profilaxia cu vitamina K1 administrata oral in ultima luna de sarcina si un aport adecvat la nou-nascut sunt eficace. Rareori pot sa apara tulburari ale metabolismului fosfocalcic si ale mineralizarii osoase.
Alaptarea
Alaptarea nu este recomandata la femeile care se trateaza cu fenitoina, din cauza excretiei fenitoinei in concentratii mici in laptele uman.
Condus auto
Fenitoina poate influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorita reactiilor nervos centrale care pot sa apara: ameteala, somnolenta, vertij, tulburari de vedere, confuzie mentala, sindrom cerebelo-vestibular, ataxie.
Reactii adverse
Tulburari hematologice si limfatice
Complicatii hematopoietice rare si uneori letale au fost raportate ocazional, in asociere cu administrarea de fenitoina. Acestea includ trombocitopenie, leucopenie, granulocitopenie,
agranulocitoza, pancitopenie cu sau fara supresia maduvei osoase si anemie aplastica. Au aparut, de asemenea macrocitoza si anemie megaloblastica, care insa, de obicei, raspund la terapia cu acid folic. Exista o serie de rapoarte sugerand o relatie intre fenitoina si dezvoltarea limfadenopatiei (locale si generalizate), inclusiv hiperplazie benigna a ganglionilor limfatici, pseudolimfom, limfom si boala Hodgkin. Desi o relatie cauza-efect nu a fost stabilita, aparitia limfadenopatiei indica necesitatea de a diferentia o astfel de conditie de la alte tipuri de patologii ale ganglionilor limfatici. Implicarea ganglionilor limfatici poate sa apara cu sau fara simptome si semne asemanatoare cu boala serului, de exemplu febra, eruptii cutanate si implicarea ficatului. In toate cazurile de limfadenopatie este indicata monitorizarea pentru o perioada extinsa si trebuie facute toate eforturile pentru a obtine controlul convulsiilor cu ajutorul medicamentelor antiepileptice alternative. In timpul tratamentului cu fenitoina trebuie sa se efectueze hemograma frecventa.
Tulburari ale sistemului imunitar
A fost raportat sindrom de hipersensibilitate la anticonvulsivante (SHA) care, in cazuri rare, poate fi fatal (sindromul poate include, dar nu se limiteaza la simptome cum ar fi artralgii, eozinofilie, febra, disfunctie hepatica, limfadenopatie sau eruptii cutanate), pot sa apara lupus eritematos sistemic, poliarterita nodoasa, anomalii ale imunoglobulinelor, reactii anafilactoide si anafilaxie. Mecanismul este necunoscut. Intervalul dintre prima expunere la medicament si aparitia simptomelor este de obicei 2-4 saptamani, dar au fost raportate si la pacientii carora li s-au administrat anticonvulsivante timp de 3 luni sau mai mult. Mai multe rapoarte individuale de caz au sugerat ca ar putea exista o crestere a incidentei reactiilor de hipersensibilitate, inclusiv eruptii cutanate si hepatotoxicitate, la pacientii de rasa neagra, la pacientii cu antecedente familiale de acest sindrom sau la cei care au suferit in trecut de acest sindrom si la pacientii imunodeprimati. Daca pacientul este diagnosticat cu SHA, trebuie intrerupt tratamentul cu fenitoina si se vor utiliza masuri de sustinere corespunzatoare.
Tulburari metabolice si de nutritie
Hiperglicemie.
Tulburari ale sistemului nervos
Cele mai frecvente manifestari intalnite in cursul tratamentului cu fenitoina sunt legate de acest sistem si sunt de obicei dependente de doza. Acestea includ nistagmus, ataxie, dizartrie, capacitate de coordonare scazuta, confuzie mentala, parestezii, somnolenta si vertij. Au fost observate ameteala, insomnie, nervozitate tranzitorie, spasme musculare, pervertirea gustului, pierderea apetitului alimentar si cefalee. Au fost, de asemenea, raportate cazuri rare de dischinezie induse de fenitoina, inclusiv coree, distonie, tremor si asterixis, similare cu cele induse de fenotiazina si alte neuroleptice. Exista rapoarte ocazionale de disfunctii cerebeloase ireversibile asociate cu supradozaje de fenitoina severe. Polineuropatie periferica predominant senzoriala a fost observata la pacientii care au primit tratament cu fenitoina pe termen lung.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Pneumonita, rare raportari de infiltrate si fibroza pulmonara.
Tulburari gastro-intestinale
Greata, varsaturi, constipatie; hipertrofie gingivala, ingrosarea buzelor.
Tulburari hepatobiliare
Hepatita toxica, afectare hepatica, icter colestatic.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Apar frecvent eruptii cutanate tranzitorii scarlatiniforme sau morbiliforme, insotite uneori de febra, in special la copii si tineri; eruptia morbiliforma este cea mai comuna; alte forme ale dermatitei apar mai rar. In acest caz se impune intreruperea tratamentului; daca eruptia cutanata tranzitorie reapare dupa reinstituirea tratamentului, administrarea fenitoinei este contraindicata. Foarte rar s-au raportat, de asemenea, reactii adverse cutanate severe (RACS) de tip: dermatita buloasa, exfoliativa sau purpurica, lupus eritematos, sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), (vezi pct. 4.4). Pot sa mai apara: hirsutism, hipertricoza, hiperpigmentatie.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Au fost raportate cazuri de scadere a densitatii minerale osoase, osteopenie, osteoporoza si fracturi la pacienti la care s-a administrat tratament pe termen lung cu fenitoina. Mecanismul prin care fenitoina afecteaza metabolismul osos nu a fost identificat. Hipocalcemie, hipofosfatemie si niveluri scazute de metaboliti ale vitaminei D au fost, de asemenea, raportate.
Pot sa mai apara asprirea trasaturilor faciale, poliartropatie si rar contractura Dupuytren.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Nefrita interstitiala.
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului
Rar poate sa apara boala Peyronie.
Investigatii diagnostice
Fenitoina poate determina reducerea nivelurilor serice de acid folic.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptomele initiale sunt nistagmus, ataxie, dizartrie, urmate de hipotensiune arteriala, disparitia reflexelor pupilare, coma si deces care survine prin deprimare respiratorie si apnee. Doza letala la adult este cuprinsa intre 2-5 g fenitoina. Doza letala la copii nu este cunoscuta.
Tratamentul este nespecific, din moment ce nu exista antidot. Se recomanda tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale intr-o unitate de terapie intensiva. In cazul in care au trecut mai putin de 4 ore de la administrarea medicamentului se recurge la golirea stomacului. Se recomanda mentinerea permeabilitatii cailor aeriene, poate fi necesara respiratia artificiala si administrarea de oxigen. Poate fi considerata si hemodializa, deoarece fenitoina nu este complet legata de proteinele plasmatice. Exsanguinotransfuzia a fost utilizata in tratamentul intoxicatiilor severe la copii.
In cazurile de supradozaj acut trebuie avut in vedere si posibilitatea prezentei altor deprimante ale SNC, inclusiv alcool.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepileptice, derivati de hidantoina, codul ATC: N03AB02
Fenitoina este un derivat de hidantoina, cu proprietati anticonvulsivante, antiaritmice si de inductie enzimatica.
La nivel cortical fenitoina blocheaza canalele de sodiu voltaj-dependente, cu prelungirea starii lor inactive si cu micsorarea conductantei pentru Na+. Stabilizarea membranei neuronale are drept consecinta inhibarea generarii potentialelor de actiune repetitive. Se produce si o diminuare a permeabilitatii membranei pentru ionii de calciu. La concentratii mari fenitoina reduce eliberarea de noradrenalina si serotonina, favorizeaza recaptarea dopaminei si inhiba monoaminooxidaza. Fenitoina stabilizeaza pragul de descarcare a neuronilor din focarele epileptogene si limiteaza difuzarea descarcarilor repetitive. Suprima preponderent faza tonica a convulsiilor.
Dozele terapeutice nu modifica practic proprietatile miocardului normal, cu exceptia reducerii duratei potentialului de actiune si a perioadei refractare efective la nivelul sistemului His-Purkinje prin acelasi mecanism de blocare a canalelor de sodiu (antiaritmic clasa I b). In intoxicatia digitalica, fenitoina
impiedica fenomenele de postdepolarizare tardiva in fibrele Purkinje si scurteaza durata perioadei refractare in nodulul atrioventricular (crescuta in intoxicatia cu digitalice).
Fenitoina, desi nu are efecte analgezice propriu-zise, inhiba transmiterea durerii prin fibrele nervoase.
Proprietati farmacocinetice
Fenitoina se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este variabila si influentata de diversi factori, cu toate acestea, absorbtia estimata prin tehnici non- lineare a fost completa.
Se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 90%), mai putin in hipoalbuminemii, la nou-nascuti si varstnici, in insuficienta hepatica, la uremici sau in cazul administrarii concomitente de medicamente care deplaseaza fenitoina de pe proteine. Volumul aparent de distributie este 0,52- 1,19 l/kg. Forma libera patrunde rapid in sistemul nervos central si in lichidul cefalorahidian.
Epurarea se face predominant hepatic prin transformare in metaboliti inactivi (in principal 5-hidroxi- fenil). Metabolizarea este saturabila, o crestere moderata a dozelor determina o crestere importanta a concentratiilor plasmatice, prin reducerea vitezei de eliminare. La concentratii plasmatice mici, epurarea se realizeaza dupa o cinetica de ordinul I (dependenta de substrat). La concentratii plasmatice mari, cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0 (cinetica intermediara); astfel cresteri mici ale dozei determina cresteri mari ale concentratiei plasmatice a fenitoinei. Acest mecanism explica valorile disperse ale timpului de injumatatire plasmatica, care se situeaza intre 7 si 42 de ore, in functie de doza. La atingerea platoului concentratiei plasmatice, timpul de injumatatire plasmatica este de aproximativ 22 de ore; platoul concentratiei plasmatice se obtine dupa 7-10 zile, din cauza ca fenitoina isi inhiba propriul metabolism.
Posologia fenitoinei este dificil de stabilit din cauza variabilitatii interindividuale in absorbtie, metabolizare, cinetica intermediara, interactiuni farmacologice. Concentratiile plasmatice ale fenitoinei se coreleaza bine cu efectele terapeutice, iar monitorizarea concentratiei plasmatice a fenitoinei este utila in individualizarea dozelor. Concentratiile plasmatice eficace terapeutic sunt cuprinse intre 10-20 μg/ml; la unii pacienti controlul simptomelor se obtine in afara acestor valori. Concentratiile la care apar fenomene toxice (>20 μg/ml) sunt apropiate de intervalul terapeutic. Din cauza variabilitatii in legarea de proteine, este utila determinarea formei plasmatice libere a fenitoinei (activa farmacologic); se poate realiza si determinarea concentratiei in saliva, care contine doar forma libera.
Metabolitii excretati prin bila sunt reabsorbiti si eliminati pe cale urinara. Fenitoina se elimina prin urina ca metabolit hidroxilat sau nemodificata (in doze mari). Traverseaza placenta si se elimina in cantitati mici in laptele matern.
Date preclinice de siguranta
Nu sunt disponibile.