Indicatii
Ferant este indicat la adulti pentru:
- prevenirea simptomelor acute de greata si varsaturi, asociate chimioterapiei antineoplazice inalt emetogene
- prevenirea starii de greata si varsaturilor asociate chimioterapiei antineoplazice moderat emetogene
Ferant este indicat la copii si adolescenti incepand de la varsta de o luna, pentru:
- prevenirea simptomelor acute de greata si varsaturi, asociate chimioterapiei antineoplazice inalt emetogene si prevenirea starii de greata si varsaturilor asociate chimioterapiei antineoplazice moderat emetogene.
Dozaj
Ferant trebuie utilizat numai inaintea administrarii chimioterapiei. Acest medicament trebuie administrat de catre personal medical sub supraveghere medicala adecvata.
Doze
Adulti
Se administreaza 250 micrograme de palonosetron in bolus unic intravenos cu aproximativ 30 de minute inainte de inceperea chimioterapiei. Ferant trebuie injectat in decurs de 30 secunde.
Eficacitatea Ferant in prevenirea simptomelor de greata si varsaturi induse de chimioterapia antineoplazica inalt emetogena poate fi amplificata prin asocierea unui corticosteroid, administrat inainte de chimioterapie.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici.
Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 17 ani)
Palonosetron 20 micrograme/kg (doza totala maxima nu trebuie sa depaseasca 1500 micrograme) administrat sub forma de perfuzie intravenoasa unica, timp de 15 minute, cu aproximativ 30 minute inainte de inceperea chimioterapiei.
Siguranta si eficacitatea Ferant la copii cu varsta sub 1 luna nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Datele provenite din utilizarea Ferant in prevenirea greturilor si varsaturilor la copiii cu varsta mai mica de 2 ani sunt limitate.
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala.
Nu sunt disponibile date despre pacienti care efectueaza hemodializa cu boala renala in stadiu terminal.
Mod de administrare Intravenoasa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Deoarece palonosetronul poate prelungi durata tranzitului intestinal la nivelul intestinului gros, pacientii cu antecedente de constipatie sau cu semne de obstructie intestinala subacuta trebuie monitorizati dupa administrarea medicamentului. In asociere cu administrarea dozei de 750 micrograme de palonosetron s-au raportat doua cazuri de constipatie cu formare de fecalom, care au necesitat spitalizare.
Pentru toate dozele testate, palonosetronul nu a indus prelungirea semnificativa din punct de vedere clinic a intervalului QTc. S-a efectuat un studiu specific, complet, privind QT/QTc, la voluntari sanatosi, pentru obtinerea unor date finale care sa demonstreze efectul palonosetronului asupra QT/QTc (vezi pct. 5.1).
Cu toate acestea, similar altor antagonisti ai 5-HT3, se recomanda utilizarea cu precautie a palonosetronului la pacienti care prezinta sau care sunt predispusi sa prezinte prelungirea intervalului QT. Acest grup include pacienti cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului QT, anomalii electrolitice, insuficienta cardiaca congestiva, bradiaritmii, tulburari de conducere, precum si pacienti care utilizeaza medicamente antiaritmice sau alte medicamente care provoaca prelungirea intervalului QT sau anomalii electrolitice. Hipopotasemia si hipomagneziemia trebuie corectate inaintea administrarii antagonistului de receptor 5-HT3.
Au existat raportari privind aparitia sindromului serotoninergic in cazul administrarii antagonistilor 5-HT3 in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente serotoninergice (incluzand inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si inhibitori ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei (IRSN)). Se recomanda monitorizarea adecvata a pacientilor in vederea detectarii simptomelor asemanatoare sindromului serotoninergic.
Ferant nu trebuie utilizat pentru prevenirea sau tratamentul gretei sau varsaturilor in zilele succesive chimioterapiei, daca nu se asociaza cu administrarea altei chimioterapii.
Acest medicament contine sodiu 0,20 mmol per doza (pana la 1.2 mmol pentru cea mai mare doza). Acest lucru trebuie luat in consideratie la pacientii care urmeaza o dieta cu restrictie la sodiu.
Interactiuni
Palonosetronul este metabolizat in principal de CYP2D6 si, in mai mica masura, de izoenzimele CYP3A4 si CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul, in concentratii semnificative din punct de vedere clinic, nu inhiba si nu induce izoenzimele citocromului P450.
Medicamente chimioterapice
In studiile preclinice, palonosetronul nu a inhibat activitatea antitumorala a celor cinci medicamente chimioterapice testate (cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, doxorubicina si mitomicina C).
Metoclopramida
Intr-un studiu clinic, nu s-au observat interactiuni farmacocinetice semnificative intre palonosetronul administrat intravenos in doza unica si concentratia la starea de echilibru a metoclopramidei administrata pe cale orala, care este un inhibitor al CYP2D6.
Inductori si inhibitori ai CYP2D6
Intr-o analiza farmacocinetica populationala s-a demonstrat ca nu a existat niciun efect semnificativ asupra clearance-ului palonosetronului atunci cand a fost administrat in asociere cu inductori (dexametazona si rifampicina) si inhibitori (inclusiv amiodarona, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, haloperidol, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina sau terbinafina) ai CYP2D6.
Corticosteroizi
Palonosetronul s-a administrat in conditii de siguranta cu corticosteroizi.
Medicamente serotoninergice (de exemplu ISRS si IRSN)
Au existat raportari privind aparitia sindromului serotoninergic in urma administrarii concomitente a antagonistilor 5-HT3 si a altor medicamente serotoninergice (incluzand ISRS si IRSN).
Alte medicamente
Palonosetronul s-a administrat in conditii de siguranta cu medicamente analgezice, antiemetice/medicamente pentru combaterea senzatiei de greata, antispastice si anticolinergice.
Sarcina
Sarcina
Pentru palonosetron nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale. Referitor la traversarea placentei, sunt disponibile doar date limitate obtinute in studiile la animale (vezi pct. 5.3).
Nu exista experienta privind administrarea palonosetronului la om in timpul sarcinii. Prin urmare, palonosetronul nu trebuie utilizat la femei gravide decat daca medicul considera ca administrarea medicamentului este esentiala.
Alaptarea
Deoarece nu exista date referitoare la excretia palonosetronului in laptele matern, alaptarea trebuie intrerupta in timpul terapiei.
Fertilitatea
Nu exista date privind afectarea fertilitatii de catre palonosetron
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece palonosetronul poate produce ameteli, somnolenta sau fatigabilitate, pacientii trebuie atentionati despre aceste efecte, in cazul in care conduc vehicule sau folosesc utilaje.
Reactii adverse
In studiile clinice la adulti, in care s-a utilizat doza de 250 micrograme (la un numar total de 633 de pacienti), reactiile adverse observate cel mai frecvent, cel putin posibil asociate administrarii de palonosetron, au fost cefaleea (9 %) si constipatia (5 %).
In studii clinice s-au observat urmatoarele reactii adverse (RA) ca fiind posibil sau probabil asociate administrarii de palonosetron. Acestea au fost clasificate ca frecvente (1/100 si mai mic de 1/10), sau mai putin frecvente (1/1000 si mai mic de 1/100). Reactii adverse foarte rare (mai mic de 1/10000) au fost raportate dupa introducerea medicamentului pe piata.
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Aparate, sisteme si organe | RA frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10) | RA mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100) | RA foarte rare° (mai putin de 1/10000) |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate, anafilaxie, reactii anafilactice / anafilactoide si soc | ||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hiperpotasemie, tulburari metabolice, hipocalcemie, hipokaliemie, anorexie, hiperglicemie, diminuarea apetitului | ||
| Tulburari psihice | Anxietate, stare euforica | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee Ameteli | Somnolenta, insomnie, parestezii, hipersomnie, neuropatie senzorialaperiferica | |
| Tulburari oculare | Iritatie oculara, ambliopie | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | Rau de miscare, tinnitus | ||
| Tulburari cardiace | Tahicardie, bradicardie, extrasistole, ischemie miocardica, tahicardie sinusala, aritmie sinusala, extra sistole supraventriculare | ||
| Tulburari vasculare | Hipotensiune arteriala, hipertensiune arteriala, modificare de culoare avenelor, distensia venelor | ||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Sughit | ||
| Tulburari gastro-intestinale | Constipatie Diaree | Dispepsie, durere abdominala, durere in abdomenul superior,xerostomie, flatulenta | |
| Tulburari hepatobiliare | Hiperbilirubinemie | ||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Dermatita alergica, eruptie cutanata pruriginoasa | ||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Artralgie | ||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Retentie urinara, glicozurie | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Astenie, febra, fatigabilitate, senzatie de caldura, sindrom pseudogripal | Reactii la nivelul locului de injectare* | |
| Investigatii diagnostice | Valori crescute ale transaminazelor serice, prelungirea intervalului QTpe electrocardiograma |
° din experienta dobandita dupa punerea pe piata a medicamentului
* include urmatoarele: senzatie de arsura, induratie, disconfort si durere
Copii si adolescenti
in studiile clinice la copii si adolescenti privind prevenirea greturilor si varsaturilor induse de chimioterapia moderat sau inalt emetogena, s-a administrat o doza unica de palonosetron (3, 10 sau 20 mcg/kg) unui numar de 402 pacienti. Urmatoarele reactii adverse frecvente sau mai putin frecvente au fost raportate pentru palonosetron, dar niciuna nu a fost raportata la o frecventa mai mare de 1%.
| Aparate, sisteme si organe | RA frecvente (01/100 si mai putin de 1/10) | RA mai putin frecvente (01/1000 si mai putin de 1/100) |
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteli, diskinezie |
| Tulburari cardiace | Prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma,tulburari de conducere, tahicardiesinusala | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Tuse, dispnee, epistaxis | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Dermatita alergica, prurit, afectiuni cutanate, urticarie | |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Febra, durere la locul de injectare, reactie la locul de injectare, durere |
Reactiile adverse au fost evaluate la pacientii copii si adolescenti carora li s-a administrat palonosetron timp de pana la 4 cicluri de chimioterapie.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.
In studiile clinice la adulti s-au utilizat doze de pana la 6 mg. Grupul la care s-a administrat cea mai mare doza a prezentat o incidenta a reactiilor adverse similara celei observate la alte grupuri si nu s-au observat efecte dependente de doza administrata. In cazul putin probabil al producerii unui supradozaj cu Ferant, acesta trebuie abordat prin masuri terapeutice de sustinere. Cu toate ca nu s-au efectuat studii in conditii de dializa, din cauza volumului mare de distributie este putin probabil ca dializa sa fie o metoda eficace de tratament a supradozajului cu Ferant.
Copii si adolescenti
In studiile clinice efectuate la copii si adolescenti, nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiemetice si medicamente pentru combaterea senzatiei de greata, antagonisti ai serotoninei (5HT3), codul ATC: A04AA05
Palonosetronul este un antagonist selectiv, cu afinitate crescuta, al receptorilor 5HT3.
In doua studii randomizate, dublu-orb, cu participarea unui numar total de 1132 de pacienti carora li s-a administrat chimioterapie moderat emetogena care a inclus cisplatina 50 mg/m2, carboplatina, ciclofosfamida 1500 mg/m2 si doxorubicina mai mare de 25 mg/m2, s-au comparat efectele administrarii palonosetronului in doze de 250 micrograme si 750 micrograme cu cele ale administrarii ondansetronului in doza de 32 mg (timp de injumatatire: 4 ore) sau ale dolasetronului in doza de 100 mg (timp de injumatatire plasmatica : 7,3 ore) administrate intravenos in Ziua 1 fara administrare de dexametazona.
Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, cu participarea unui numar total de 667 de pacienti carora li s-a administrat chimioterapie inalt emetogena care a inclus cisplatina 60 mg/m2, ciclofosfamida mai mare de 1500 mg/m2 si dacarbazina, s-au comparat efectele administrarii palonosetronului in doze de 250 micrograme si 750 micrograme cu cele ale administrarii ondansetronului in doza de 32 mg, administrat intravenos in Ziua 1. S-a administrat profilactic dexametazona inainte de chimioterapie la 67 % dintre pacienti.
Studiile pivot nu au fost proiectate pentru a evalua eficacitatea palonosetronului in tratamentul senzatiei de greata si al varsaturilor cu debut tardiv. Activitatea antiemetica s-a observat in intervalele 0-24 ore, 24- 120 ore si 0-120 ore. Rezultatele studiilor efectuate in cazul chimioterapiei moderat emetogene si cele ale studiilor efectuate in cazul chimioterapiei inalt emetogene sunt rezumate in tabelele urmatoare.
Palonosetronul nu a fost inferior fata de comparatori in tratamentul fazei acute a emezei, atat in cazul tratamentului moderat emetogen cat si in cazul tratamentului inalt emetogen.
Desi nu s-a demonstrat eficacitatea relativa a palonosetronului in cicluri multiple de administrare, in cadrul studiilor clinice controlate, 875 de pacienti inclusi in trei studii de faza 3 au continuat in cadrul unui studiu deschis de siguranta si au fost tratati cu 750 micrograme de palonosetron, timp de pana la 9 cicluri suplimentare de chimioterapie. Siguranta generala s-a mentinut pe parcursul tuturor ciclurilor de tratament.
Tabelul 1: Procentul pacientilora care au raspuns in functie de grupul de tratament si faza in cadrul studiului de administrare a chimioterapiei moderat emetogene, fata de ondansetron
| Palonosetron 250 micrograme(n= 189) | Ondansetron 32miligrame (n= 185) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Raspuns complet (fara emeza si fara medicatie cu actiune rapida) | IC 97 5 %b | |||
| 0 – 24 ore | 81,0 | 68,6 | 12,4 | [1,8 %, 22,8 %] |
| 24 – 120 ore | 74,1 | 55,1 | 19,0 | [7,5 %, 30,3 %] |
| 0 – 120 ore | 69,3 | 50,3 | 19,0 | [7,4 %, 30,7 %] |
| Control complet (raspuns complet si nu mai mult decat greata usoara) | Valoare pc | |||
| 0 – 24 ore | 76,2 | 65,4 | 10,8 | NS |
| 24 – 120 ore | 66,7 | 50,3 | 16,4 | 0,001 |
| 0 – 120 ore | 63,0 | 44,9 | 18,1 | 0,001 |
| Fara greata (Scala Likert) | Valoare pc | |||
| 0 – 24 ore | 60,3 | 56,8 | 3,5 | NS |
| 24 – 120 ore | 51,9 | 39,5 | 12,4 | NS |
| 0 – 120 ore | 45,0 | 36,2 | 8,8 | NS |
a Cohorta in intentie de tratament
b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limita inferioara mai mare de -15 % demonstreaza non-inferioritatea intre Ferant si comparator.
c Testul chi-patrat. Nivel de semnificatie la α=0,05.
Tabelul 2: Procentul pacientilora care au raspuns in functie de grupul de tratament si faza in cadrul studiului de administrare a chimioterapiei moderat emetogene, fata de dolasetron
| Palonosetron 250 micrograme(n= 185) | Dolasetron 100 miligrame(n= 191) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Raspuns complet (Fara emeza si fara medicatie cu actiune rapida) | IC 97 5 %b | |||
| 0 – 24 ore | 63,0 | 52,9 | 10,1 | [-1,7 %,21,9 %] |
| 24 – 120 ore | 54,0 | 38,7 | 15,3 | [3,4 %, 27,1 %] |
| 0 – 120 ore | 46,0 | 34,0 | 12,0 | [0,3 %, 23,7 %] |
| Control complet (raspuns complet si nu mai mult decat greata usoara) | Valoare pc | |||
| 0 – 24 ore | 57,1 | 47,6 | 9,5 | NS |
| 24 – 120 ore | 48,1 | 36,1 | 12,0 | 0,018 |
| 0 – 120 ore | 41,8 | 30,9 | 10,9 | 0,027 |
| Fara greata (Scala Likert) | Valoare pc | |||
| 0 – 24 ore | 48,7 | 41,4 | 7,3 | NS |
| 24 – 120 ore | 41,8 | 26,2 | 15,6 | 0,001 |
| 0 – 120 ore | 33,9 | 22,5 | 11,4 | 0,014 |
a Cohorta in intentie de tratament
b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limita inferioara mai mare de -15 % demonstreaza non-inferioritatea intre Ferant si comparator.
c Testul chi-patrat. Nivel de semnificatie la α=0,05.
Tabelul 3: Procentul pacientilora care au raspuns in functie de grupul de tratament si faza in cadrul studiului de administrare a chimioterapiei inalt emetogene, fata de ondansetron
| Palonosetron 250 micrograme(n= 223) | Ondansetron 32 miligrame(n= 221) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Raspuns complet (fara emeza si fara medicatie cu actiune rapida) | IC 97,5 %b | |||
| 0 – 24 ore | 59,2 | 57,0 | 2,2 | [-8,8 %,13,1 %] |
| 24 – 120 ore | 45,3 | 38,9 | 6,4 | [-4,6 %,17,3 %] |
| 0 – 120 ore | 40,8 | 33,0 | 7,8 | [-2,9 %,18,5 %] |
| Control complet (raspuns complet si nu mai mult decat greata usoara) | Valoare pc | |||
| 0 – 24 ore | 56,5 | 51,6 | 4,9 | NS |
| 24 – 120 ore | 40,8 | 35,3 | 5,5 | NS |
| 0 – 120 ore | 37,7 | 29,0 | 8,7 | NS |
| Fara greata (Scala Likert) | Valoare pc | |||
| 0 – 24 ore | 53,8 | 49,3 | 4,5 | NS |
| 24 – 120 ore | 35,4 | 32,1 | 3,3 | NS |
| 0 – 120 ore | 33,6 | 32,1 | 1,5 | NS |
a Cohorta in intentie de tratament
b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limita inferioara mai mare de -15 % demonstreaza non-inferioritatea intre Ferant si comparator.
c Testul chi-patrat. Nivel de semnificatie la α=0,05.
In studiile clinice CINV, efectele palonosetronului asupra presiunii sanguine, frecventei cardiace si parametrilor ECG, incluzand QTc, au fost comparabile cu cele ale ondansetronului si dolasetronului. In studiile non-clinice, palonosetronul prezinta capacitatea de a bloca canalele ionice implicate in depolarizarea si repolarizarea ventriculara si de a prelungi durata potentialului de actiune.
Efectul palonosetronului asupra intervalului QTc a fost evaluat intr-un studiu clinic dublu orb, randomizat, paralel, controlat cu placebo si pozitiv (moxifloxacina), la pacienti adulti, barbati si femei. Obiectivul a constat in evaluarea efectelor ECG in cazul administrarii i.v. a palonosetronului, in doze unice de 0,25, 0,75 sau 2,25 mg, la 221 subiecti sanatosi. La doze de pana la 2,25 mg, studiul nu a demonstrat niciun efect asupra duratei intervalului QT/QTc si nici asupra oricarui alt interval ECG. Nu s- au evidentiat modificari semnificative clinic ale frecventei cardiace, conducerii atrioventriculare (AV) si repolarizarii cardiace.
Copii si adolescenti
Prevenirea greturilor si varsaturilor induse de chimioterapie (CINV):
Siguranta si eficacitatea palonosetronului administrat i.v. in doze unice de 3 µg/kg si 10 µg/kg au fost investigate in cadrul primului studiu clinic efectuat la 72 de pacienti din urmatoarele grupe de varsta: mai mare de 28 de zile pana la 23 de luni (12 pacienti), 2 pana la 11 ani (31 pacienti) si 12 pana la 17 ani (29 pacienti), carora li se administra chimioterapie puternic sau moderat emetogena. Nu s-au evidentiat probleme de siguranta la nicio valoare a dozei. Principala variabila a eficacitatii a constituit-o proportia de pacienti cu raspuns complet (RC, definit ca absenta episoadelor emetice si neadministrarea medicatiei de urgenta) in primele 24 de ore dupa inceperea administrarii chimioterapiei. Eficacitatea dupa administrarea dozei de palonosetron 10 µg/kg, comparativ cu doza de palonosetron de 3 µg/kg a fost de 54,1%, respectiv 37,1%.
Eficacitatea palonosetronului pentru prevenirea greturilor si varsaturilor induse de chimioterapie la copiii si adolescentii cu cancer a fost demonstrata in cadrul unui al doilea studiu pivot de non-inferioritate, in care efectele administrarii unei perfuzii intravenoase unice cu palonosetron au fost comparate cu cele ale unei scheme terapeutice cu ondansetron i.v. La un numar total de 493 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 64 zile si 16,9 ani, carora li se administra chimioterapie moderat (69,2%) sau inalt emetogena (30,8%), li s-a administrat tratament cu palonosetron 10 µg/kg (maxim 0,75 mg), palonosetron 20 µg/kg (maxim 1,5 mg) sau ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, doza totala maxima de 32 mg) cu 30 minute inainte de inceperea chimioterapiei emetogene, in cadrul Ciclului 1. Majoritatea pacientilor din toate grupurile de tratament (78,5%) nu fusese tratata anterior prin chimioterapie.
Chimioterapia emetogena administrata a inclus doxorubicina, ciclofosfamida (mai putin de1500 mg/m2), ifosfamida, cisplatina, dactinomicina, carboplatina si daunorubicina. La 55% dintre pacienti, s-au administrat corticosteroizi adjuvanti, inclusiv dexametazona, in asociere cu chimioterapia. Criteriul final principal privind eficacitatea a fost raspunsul complet in faza acuta a primului ciclu de chimioterapie, definit prin absenta varsaturilor, a senzatiei de greata si neadministrarea medicatiei de urgenta in primele 24 ore de la inceperea chimioterapiei. Eficacitatea a fost bazata pe demonstrarea non- inferioritatii palonosetronului administrat intravenos, comparativ cu ondansetronul administrat intravenos. Criteriile de non-inferioritate au fost intrunite daca limita inferioara a intervalului de incredere de 97,5% pentru diferenta in ratele de raspuns complet intre doza de palonosetron administrat intravenos si doza de ondansetron administrat intravenos a fost mai mare de -15%. In grupele de pacienti la care s-a administrat palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kg si ondansetron, proportia de pacienti cu RC0-24 ore a fost de 54,2%, 59,4% si 58,6%. Avand in vedere faptul ca intervalul de incredere de 97,5% (testul Mantel-Haenszel de ajustare stratificata) privind diferenta in RC0-24h intre palonosetron 20 µg/kg si ondansetron a fost de [-11,7%, 12,4%], doza de palonosetron 20 µg/kg a demonstrat non-inferioritatea fata de ondansetron. Desi acest studiu a demonstrat ca la copii si adolescenti este necesara o doza de palonosetron mai mare decat cea de la adulti pentru a preveni greturile si varsaturile induse de chimioterapie, profilul de siguranta este compatibil cu profilul stabilit la adulti (vezi pct. 4.8).
Informatiile farmacocinetice sunt oferite la pct. 5.2.
Prevenirea greturilor si varsaturilor postoperatorii (PONV):
S-au efectuat doua studii la copii si adolescenti. Siguranta si eficacitatea palonosetronului administrat i.v. in doze unice de 1 µg/kg si 3 µg/kg au fost comparate in cadrul primului studiu clinic efectuat la 150 de pacienti din urmatoarele grupe de varsta: mai amre de 28 de zile pana la 23 de luni (7 pacienti), 2 pana la 11 ani (96 pacienti) si 12 pana la 16 ani (47 pacienti), carora li s-au efectuat interventii chirurgicale elective. Nu s-au evidentiat probleme de siguranta in niciun grup de tratament. Proportia pacientilor care nu au prezentat emeza in termen de 0-72 de ore postoperator a fost similara dupa administrarea palonosetron in doza de 1 µg/kg sau 3 µg/kg (88% comparativ cu 84%).
Al doilea studiu efectuat la copii si adolescenti a fost un studiu de non-inferioritate multicentric, in regim dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, randomizat, cu grupuri paralele, cu control activ, cu doza unica, care a comparat palonosetronul administrat i.v. (1 µg/kg, max. 0,075 mg) fata de ondansetronul administrat i.v. La acest studiu a participat un numar total de 670 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 30 zile si 16,9 ani, carora li s-a efectuat o interventie chirurgicala. Criteriul final principal privind eficacitatea, raspunsul complet (RC: absenta varsaturilor, a senzatiei de greata si neadministrarea medicatiei de urgenta) in primele 24 ore dupa interventia chirurgicala a fost intrunit la 78,2% dintre pacientii din grupul cu palonosetron si la 82,7% dintre pacientii din grupul cu ondansetron. Avand in vedere limita de non-inferioritate de -10% specificata in prealabil, intervalul de incredere privind non- inferioritatea statistica pe baza testului Mantel-Haenszel de ajustare stratificata pentru diferenta in ceea ce priveste criteriul final principal, raspunsul complet (RC), a fost de [-10,5, 1,7%]; prin urmare, non- inferioritatea nu a fost demonstrata. Nu s-au evidentiat preocupari noi privind siguranta in niciunul dintre grupurile de tratament.
Va rugam sa cititi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea intravenoasa, reducerea initiala a concentratiilor plasmatice este urmata de o eliminare lenta din organism, cu o valoare medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare, terminal de aproximativ 40 de ore. Valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-) sunt proportionale, in general, cu dozele din intervalul cuprins intre 0,3-90 μg/kg, administrate la voluntari sanatosi si pacienti cu cancer.
In urma administrarii intravenoase a palonosetronului in doza de 0,25 mg la fiecare doua zile, pentru 3 doze, la 11 pacienti cu cancer testicular, cresterea medie (77DS) a concentratiei plasmatice din ziua 1 in ziua 5 a fost de 42 7734 %. Dupa administrarea intravenoasa a palonosetronului in doza de 0,25 mg o data pe zi, timp de 3 zile, la 12 subiecti sanatosi, cresterea medie (77DS) a concentratiei plasmatice a palonosetronului din ziua 1 in ziua 3 a fost de 110 7745 %.
Simularile farmacocinetice indica faptul ca expunerea totala (ASC0-7) in cazul unei doze de 0,25 mg palonosetron administrat pe cale intravenoasa, o data pe zi, timp de 3 zile consecutive, a fost similara celei obtinute in cazul unei doze intravenoase unice de 0,75 mg; cu toate acestea, Cmax a fost mai mare in cazul dozei unice de 0,75 mg.
Distributie
Palonosetronul, administrat in doza recomandata, este larg distribuit in organism, avand un volum de distributie de aproximativ 6,9 7,9 l/kg. Palonosetronul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 62 %.
Metabolizare
Palonosetronul este eliminat pe doua cai, aproximativ 40 % este eliminat pe cale renala iar aproximativ 50 % este metabolizat, rezultand doi metaboliti principali, care poseda mai putin de 1 % din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorilor 5HT3. Studiile in vitro ale metabolizarii au evidentiat ca izoenzimele CYP2D6 si, in mai mica masura, CYP3A4 si CYP1A2 sunt implicate in metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii clinici farmacocinetici nu difera in mod semnificativ intre cei care metabolizeaza slab sau intens substraturile CYP2D6. Palonosetronul, in concentratii semnificative clinic, nu inhiba si nu induce izoenzimele citocromului P450.
Eliminare
Dupa administrarea unei doze unice intravenoase de 10 micrograme/kg [14C]-palonosetron, aproximativ 80 % din doza administrata s-a regasit in decurs de 144 de ore in urina, palonosetronul, ca substanta activa nemodificata, reprezentand aproximativ 40 % din doza administrata. Dupa administrarea intravenoasa a unui bolus unic la voluntari sanatosi, clearance-ul total al palonosetronului a fost de 173 ± 73 ml/min, iar clearance-ul renal a fost de 53 ± 29 ml/min. Clearance- ul total scazut si volumul mare de distributie determina un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare, terminal, de aproximativ 40 de ore. La zece la suta dintre pacienti, valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare, terminal, este mai mare de 100 de ore.
Farmacocinetica in cadrul grupurilor speciale de pacienti
Varstnici
Varsta nu influenteaza farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici.
Sex
Sexul nu influenteaza farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesara ajustarea dozei in functie de sex.
Copii si adolescenti
Datele farmacocinetice dupa administrarea i.v. a unei doze unice de palonosetron au fost obtinute de la un subgrup de pacienti copii si adolescenti cu cancer (n=280), carora li s-au administrat 10 µg/kg sau 20 µg/kg. Atunci cand doza a fost crescuta de la 10 µg/kg la 20 µg/kg, s-a observat o crestere a ASC medie, proportionala cu doza. Dupa o perfuzie intravenoasa cu doza unica de palonosetron 20 µg/kg, concentratiile plasmatice maxime (CT) raportate la sfarsitul perfuziei cu durata de 15 minute au prezentat o variabilitate crescuta la toate grupele de varsta si au avut tendinta de a fi mai scazute la pacientii cu varsta mai mica de 6 ani, comparativ cu pacientii copii si adolescenti cu varsta mai mare. Timpul de injumatatire plasmatica median a fost de 29,5 ore la toate grupele de varsta si a fost cuprins intre 20 si 30 ore la toate grupele de varsta, dupa administrarea dozei de 20 µg/kg.
Clearance-ul total al organismului (l/h si kg) la pacientii cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani a fost similar celui de la adultii sanatosi. Nu exista diferente aparente in ceea priveste volumul de distributie exprimat in l/kg.
Tabelul 4: Parametrii farmacocinetici la pacientii copii si adolescenti cu cancer, dupa administrarea prin perfuzie intravenoasa de palonosetron in doza de 20 µg/kg in decurs de 15 minute si la pacientii adulti cu cancer carora li s-au administrat doze de palonosetron de 3 si 10 µg/kg, prin injectie intravenoasa in bolus.
| Pacienti copii si adolescenti cu cancer a | Pacienti adulti cu cancer b | |||||
| mai mic de 2 ani | 2 si mai mic de 6 ani | 6 si mai mic de 12 ani | 12 si mai mic de 17ani | 3,00g/kg | 10 0g/kg | |
| N=3 | N=5 | N=7 | N=10 | N=6 | N=5 | |
| ASC0-∞, ore µg/l | 69,0(49,5) | 103,5(40,4) | 98,7(47,7) | 124,5(19,1) | 35,8(20,9) | 81,8(23,9) |
| t½, ore | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4(5,81) | 49,8(14,4) |
| N=6 | N=14 | N=13 | N=19 | N=6 | N=5 | |
| Clearance c, l/ora/kg | 0,31(34,7) | 0,23(51,3) | 0,19(46,8) | 0,16(27,8) | 0,10(0,04) | 0,13(0,05) |
| Volum de distributiec, d, l/kg | 6,08(36,5) | 5,29(57,8) | 6,26(40,0) | 6,20(29,0) | 7,91(2,53) | 9,56(4,21) |
a Parametrii farmacocinetici, exprimati ca medie geometrica (CV) cu exceptia t1/2 , care este exprimat prin valori mediane.
b Parametrii farmacocinetici, exprimati ca medie aritmetica (DS)
c Clearance-ul si Volumul de distributie la pacientii copii si adolescenti au fost calculate pentru grupurile cu doze de 10 µg/kg si 20 µg/kg combinat si sunt ajustate in functie de greutate. La adulti, valorile diferite ale dozelor sunt indicate in titlul coloanei.
d Pentru pacientii copii si adolescenti cu cancer este raportat Vss, in timp ce pentru pacientii adulti cu cancer este raportat Vz.
Insuficienta renala
Insuficienta renala usoara pana la moderata nu afecteaza in mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Insuficienta renala severa determina diminuarea clearance-ului renal, dar, cu toate acestea, clearance-ul total al acestor pacienti este similar cu cel al voluntarilor sanatosi. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Nu sunt disponibile date farmacocinetice despre pacienti hemodializati.
Insuficienta hepatica
Insuficienta hepatica nu afecteaza in mod semnificativ clearance-ul total al palonosetronului, comparativ cu voluntarii sanatosi. Desi timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare, terminal si expunerea sistemica medie ale palonosetronului au valori crescute la pacientii cu insuficienta hepatica severa, acestea nu fac necesara reducerea dozei.
Date preclinice de siguranta
In studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, fapt ce indica o relevanta mica pentru uzul clinic.
Studiile non-clinice au evidentiat ca palonosetronul, doar in concentratii foarte mari, poate determina blocarea canalelor ionice implicate in depolarizarea si repolarizarea ventriculara si prelungeste durata potentialului de actiune.
Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale. Referitor la traversarea placentei, sunt disponibile doar date limitate obtinute in studiile la animale (vezi pct. 4.6).
Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de palonosetron (fiecare doza determinand o expunere de cel putin 30 ori mai mare decat expunerea terapeutica la om) administrate zilnic, timp de doi ani, au determinat o crestere a incidentei tumorilor hepatice, neoplaziilor endocrine (tiroidiene, hipofizare, pancreatice, medulosuprarenaliene) si a tumorilor cutanate la sobolan dar nu la soarece. Mecanismele care stau la baza acestor efecte nu sunt pe deplin intelese, dar datorita dozelor mari utilizate si deoarece Ferant este destinat administrarii in doze unice la om, aceste descoperiri nu sunt considerate relevante pentru utilizarea clinica.