Indicatii
Firazyr este indicat pentru tratamentul simptomatic al crizelor de angioedem ereditar (AEE) la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 2 ani si peste, cu deficit de inhibitor al C1-i esterazei.
Dozaj
Firazyr este destinat a fi utilizat sub indrumarea unui specialist in domeniul medical. Doze
Adulti
Doza recomandata pentru adulti este o singura administrare subcutanata a solutiei continute in Firazyr 30 mg solutie injectabila in seringa preumpluta.
In majoritatea cazurilor, o singura injectie cu Firazyr este suficienta pentru tratamentul unei crize de angioedem ereditar. In cazul in care nu se obtine o ameliorare suficienta sau daca simptomele reapar, se poate administra o a doua injectie cu Firazyr dupa 6 ore. Daca cea de-a doua injectie nu produce o ameliorare suficienta sau se observa o revenire a simptomelor, poate fi administrata o a treia injectie de Firazyr, dupa un alt interval de 6 ore. In decursul a 24 de ore nu este recomandat sa se administreze mai mult de 3 injectii cu Firazyr.
In cadrul studiilor clinice nu s-au administrat mai mult de 8 injectii cu Firazyr pe luna.
Copii si adolescenti
Doza recomandata de Firazyr in functie de greutatea corporala la copii si adolescenti (cu varsta intre 2 si 17 ani) este prezentata in tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1: Schema de dozaj pentru copii si adolescenti
| Greutate corporala | Doza (volumul injectiei) |
| 12 kg - 25 kg | 10 mg (1,0 ml) |
| 26 kg - 40 kg | 15 mg (1,5 ml) |
| 41 kg - 50 kg | 20 mg (2,0 ml) |
| 51 kg - 65 kg | 25 mg (2,5 ml) |
| mai mare de 65 kg | 30 mg (3,0 ml) |
In cadrul studiului clinic a fost administrata cel mult o injectie cu Firazyr per criza de AEE.
Nu poate fi recomandata o schema de dozaj la copii cu varsta mai mica de 2 ani sau cu greutatea mai mica de 12 kg, deoarece siguranta si eficacitatea la aceasta grupa de copii nu au fost stabilite.
Varstnici
Referitor la pacientii cu varsta peste 65 de ani sunt disponibile informatii limitate.
La varstnici s-a demonstrat o expunere sistemica marita la icatibant. Nu se cunoaste relevanta acestui fapt cu privire la siguranta Firazyr (vezi pct. 5.2).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Mod de administrare
Firazyr este destinat administrarii subcutanate, de preferinta in zona abdominala.
Firazyr solutie injectabila trebuie injectata lent, datorita volumului care urmeaza a fi administrat. Fiecare seringa cu Firazyr este destinata pentru o unica folosinta.
Consultati prospectul pentru instructiunile de utilizare.
Administrarea de catre ingrijitor/autoadministrarea
Decizia de a incepe administrarea de catre ingrijitor sau autoadministrarea Firazyr trebuie luata numai de catre un medic cu experienta in diagnosticarea si tratarea angioedemului ereditar (vezi pct. 4.4).
Adulti
Firazyr poate fi autoadministrat sau administrat de catre persoana care asigura ingrijirea pacientului, numai dupa instruirea de catre un specialist in domeniul medical cu privire la tehnica administrarii injectiilor subcutanate.
Copii si adolescenti cu varsta intre 2 si 17 ani
Firazyr poate fi administrat de un ingrijitor numai dupa ce acesta a fost instruit de un cadru medical cu privire la tehnica de injectare subcutanata.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Crize de angioedem ereditar cu manifestari la nivelul laringelui
Dupa administrarea injectiei, pacientii cu crize de angioedem la nivelul laringelui trebuie supravegheati atent intr-o institutie medicala adecvata, pana cand medicul apreciaza ca externarea se poate face in siguranta.
Boala cardiaca ischemica
In cazul existentei unor afectiuni ischemice, teoretic pot aparea o deteriorare a functiei cardiace si o reducere a fluxului sanguin coronarian prin antagonizarea receptorilor pentru bradikinina de tip 2. Prin urmare, trebuie manifestata precautie la administrarea Firazyr pacientilor cu boala cardiaca ischemica acuta sau cu angina pectorala instabila (vezi pct. 5.3).
Accident vascular cerebral
Desi exista dovezi care sprijina efectul benefic al blocarii receptorilor B2 imediat dupa un accident vascular cerebral, exista, teoretic, o posibilitate ca icatibant sa atenueze efectele neuroprotectoare pozitive ale bradikininei manifeste in faza ulterioara. Prin urmare, trebuie luate masuri de precautie in cazul administrarii de icatibant pacientilor aflati in saptamanile urmatoare unui accident vascular cerebral.
Administrarea de catre ingrijitor/autoadministrarea
In cazul pacientilor care nu au mai utilizat Firazyr, prima administrare trebuie efectuata intr-o institutie medicala sau sub indrumarea unui medic.
In cazul in care simptomele nu se amelioreaza suficient sau reapar dupa autoadministrarea injectiei sau dupa administrarea de catre ingrijitor, se recomanda ca pacientul sau ingrijitorul sa solicite sfatul medicului. In cazul adultilor, dozele ulterioare care pot fi necesare pentru acelasi episod trebuie administrate in cadrul unei institutii medicale (vezi pct. 4.2). Nu exista date privind administrarea dozelor ulterioare pentru acelasi episod la adolescenti sau copii.
Pacientii care prezinta crize de angioedem ereditar cu manifestari la nivelul laringelui trebuie sa solicite intotdeauna sfatul medicului si sa fie tinuti sub observatie intr-o institutie medicala, chiar daca si-au administrat injectia la domiciliu.
Continutul de sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per seringa, adica practic nu contine sodiu.
Copii si adolescenti
Exista o experienta limitata in ceea ce priveste tratamentul cu Firazyr pentru mai mult de o criza de AEE la copii si adolescenti.
Interactiuni
Nu sunt anticipate interactiuni medicamentoase farmacocinetice care implica CYP450 (vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitenta a Firazyr cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) nu a fost studiata. Inhibitorii ACE sunt contraindicati la pacientii cu angioedem ereditar ca urmare a cresterii posibile a cantitatii de bradikinina.
Copii si adolescenti
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date clinice disponibile privind utilizarea icatibant la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte asupra nidarii si parturitiei (vezi pct. 5.3), dar nu se cunoaste riscul potential la om.
Firazyr trebuie utilizat in timpul sarcinii doar daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potential letal).
Alaptarea
Icatibant se excreta in laptele femelelor de sobolan in concentratii similare cu cele din sangele matern. Nu s-au descoperit efecte asupra dezvoltarii post-natale a puilor de sobolan.
Nu se cunoaste daca icatibant se excreta in laptele matern uman, dar femeilor care alapteaza si doresc sa utilizeze Firazyr li se recomanda sa nu alapteze 12 ore dupa tratament.
Fertilitatea
Atat la sobolani cat si la caini, utilizarea repetata a icatibant a avut efecte asupra organelor de reproducere. Icatibant nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la soarecii si sobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Intr-un studiu clinic care a inclus 39 de adulti sanatosi, barbati si femei, carora li s-a
administrat doza de 30 mg la interval de 6 ore, 3 doze din 3 in trei zile, reprezentand in total 9 doze, nu au existat modificari semnificative din punct de vedere clinic ale concentratiilor plasmatice initiale si stimulate cu GnRH ale hormonilor de reproducere, nici la barbati, nici la femei. Nu au existat efecte semnificative ale icatibantului asupra concentratiei plasmatice de progesteron masurate in faza luteala, asupra functiei luteale si nici asupra duratei ciclului menstrual la femei si nu au existat efecte semnificative ale icatibantului asupra numarului, motilitatii si morfologiei spermatozoizilor la barbati. Este putin probabil ca schema terapeutica utilizata in acest studiu sa poata fi aplicabila in conditii clinice.
Condus auto
Firazyr are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Ulterior utilizarii Firazyr au fost raportate cazuri de fatigabilitate, letargie, oboseala, somnolenta si ameteli. Aceste simptome pot aparea ca urmare a unei crize de AEE. Pacientii trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje daca se simt obositi sau ametiti.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
In studiile clinice efectuate in vederea autorizarii, 999 de crize de AEE au fost tratate cu Firazyr 30 mg administrat subcutanat de catre personal medical calificat. Firazyr 30 mg a fost administrat subcutanat de catre personal medical calificat unui numar de 129 de subiecti sanatosi si de 236 de pacienti cu AEE.
Aproape toti subiectii care au fost tratati cu icatibant administrat subcutanat in cadrul unor studii clinice au dezvoltat reactii la locul de injectare (caracterizate prin iritatie a pielii, edem, durere, mancarime, eritem, senzatie de arsura). Aceste reactii au fost, in general, usoare pana la moderate din punct de vedere al severitatii,au fost tranzitorii si s-au rezolvat fara interventii ulterioare.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Frecventa reactiilor adverse enumerate in Tabelul 1 este definita utilizand urmatoarea conventie: Foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000).
Toate reactiile adverse din experienta de dupa punerea pe piata sunt scrise cu caractere italice.
Tabelul 2: Reactii adverse raportate asociate cu icatibant
| Clasificarea pe sisteme si organe (categoria de incidenta) | Termen preferat |
| Tulburari ale sistemului nervos (Frecvente, mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10) | Ameteli Cefalee |
| Tulburari gastro-intestinale(Frecvente, mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10) | Greata |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| (Frecvente, mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10) | Eruptie cutanata tranzitorie |
| Eritem | |
| Prurit | |
| Cu frecventa necunoscuta | Urticarie |
| Tulburari generale si la nivelul locului de | |
| administrare | |
| (Foarte frecvente, mai mare sau egal cu 1/10) | Reactii la locul de injectare* |
| (Frecvente, mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10) | Febra |
| Investigatii diagnostice (Frecvente, ≥ 1/100 si < 1/10) | Concentratii plasmatice crescute ale transaminazelor |
| * Echimoze la locul de injectare, hematom la locul de injectare, senzatie de arsura la locul de injectare, eritem la locul de injectare, hipoestezie la locul de injectare, iritatie la locul de injectare, senzatie de amorteala la locul de injectare, edem la locul de injectare, durere la locul de injectare, senzatie de presiune la locul de injectare, prurit la locul de injectare, tumefiere la locul de injectare, urticarie la locul de injectare si senzatie de caldura la locul de injectare. | |
Copii si adolescenti
Un numar total de 32 de pacienti pediatrici (8 copii cu varstele intre 2 si 11 ani si 24 de adolescenti cu varstele intre 12 si 17 ani) cu AEE au fost expusi la tratamentul cu icatibant in timpul studiilor clinice. Treizeci si unu de pacienti au primit o doza unica de icatibant, iar 1 pacient (un adolescent) a primit icatibant pentru doua episoade de AEE (in total, doua doze). Firazyr a fost administrat prin injectie subcutanata in doza de 0,4 mg/kg in functie de greutatea corporala, pana la o doza maxima de 30 mg.
Majoritatea pacientilor pediatrici tratati cu icatibant subcutanat au prezentat reactii la locul de injectare, de exemplu eritem, umflare, senzatie de arsura, durere la nivelul pielii si mancarime/prurit; s-a constatat ca acestea au fost de gravitate usoara pana la moderata si ca au corespuns cu reactiile raportate la adulti. Doi pacienti pediatrici au prezentat reactii la locul de injectare care au fost evaluate ca fiind severe si care s-au remis complet in interval de 6 ore. Aceste reactii au fost eritem, umflare, senzatie de arsura si caldura.
In timpul studiilor clinice nu au fost observate modificari semnificative clinic ale hormonilor reproductivi.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Imunogenitate
Pe parcursul tratamentului repetat la adulti din cadrul studiilor clinice controlate de faza III s-au observat cazuri rare de pozitivitate tranzitorie pentru anticorpii anti-icatibant. Eficacitatea s-a mentinut la toti pacientii. Un pacient tratat cu Firazyr a prezentat un test pozitiv pentru anticorpi anti-icatibant inainte si dupa tratamentul cu Firazyr. Acest pacient a fost urmarit timp de 5 luni si mostrele urmatoare au fost negative pentru anticorpii anti-icatibant. Nu s-au raportat hipersensibilitate sau reactii anafilactice la Firazyr.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii clinice privind supradozajul.
La subiectii sanatosi, o doza de 3,2 mg/kg administrata intravenos (de aproximativ 8 ori mai mare decat doza terapeutica) a provocat eritem, prurit, hiperemie faciala sau hipotensiune arteriala, tranzitorii. Nu a fost necesara interventia terapeutica.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alti agenti hematologici, medicamente utilizate in tratamentul angioedemului ereditar; codul ATC: B06AC02.
Mecanism de actiune
AEE (o afectiune autosomal dominanta) este determinat de absenta sau disfunctia inhibitorului de C1 esteraza. Crizele de AEE sunt insotite de o eliberare crescuta de bradikinina, care reprezinta mediatorul cheie in dezvoltarea simptomelor clinice.
AEE se manifesta sub forma unor crize intermitente de edem subcutanat si/sau submucos care afecteaza caile respiratorii superioare, pielea si tractul gastrointestinal. De obicei, o criza dureaza intre 2 si 5 zile.
Icatibant este un antagonist competitiv selectiv al receptorilor pentru bradikinina, de tip 2 (B2). Icatibant este o decapeptida de sinteza, cu o structura similara bradikininei, dar cu 5 aminoacizi non- proteinogeni. In cazul AEE, concentratiile plasmatice crescute de bradikinina constituie mediatorul cheie in dezvoltarea simptomelor clinice.
Efecte farmacodinamice
La subiectii tineri sanatosi, carora le-a fost administrat icatibant in doze de 0,8 mg/kg timp de 4 ore, 1,5 mg/kg si zi sau 0,15 mg/kg si zi timp de 3 zile, a fost prevenita aparitia hipotensiunii arteriale, a vasodilatatiei si a tahicardiei reflexe induse de bradikinina. Icatibant s-a dovedit a fi un antagonist competitiv atunci cand doza de provocare de bradikinina a fost marita de 4 ori.
Eficacitatea si siguranta clinica
Datele privind eficacitatea au fost obtinute dintr-un studiu initial, de faza II, deschis, si din trei studii de faza III.
Studiile clinice de faza III (FAST-1 si FAST-2) au fost randomizate, de tip dublu-orb, controlate si au avut un protocol identic, cu exceptia comparatorului (intr-un studiu s-a utilizat drept comparator acidul tranexamic administrat oral, iar un studiu a fost placebo-controlat). Un total de 130 de pacienti au fost randomizati sa li se administreze fie o doza de 30 mg icatibant (63 de pacienti), fie medicament comparator (acid tranexamic la 38 de pacienti) sau placebo (29 de pacienti).
Episoadele ulterioare de AEE au fost tratate in cadrul unei faze de prelungire deschisa a studiului. Pacientilor cu simptome de angioedem la nivelul laringelui li s-a administrat tratament deschis cu icatibant. In studiile de faza III, criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost timpul de instalare a ameliorarii simptomatice, utilizand o scala vizuala analoga (SVA). Tabelul 3 arata rezultatele privind eficacitatea acestor studii.
FAST-3 a fost un studiu randomizat, placebo-controlat, efectuat pe grupuri paralele cu 98 de pacienti adulti cu o varsta mediana de 36 de ani. Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra fie icatibant 30 mg, fie placebo, prin injectare subcutanata. Un sub-grup de pacienti din cadrul acestui studiu a prezentat crize acute de AEE in timp ce utiliza androgeni, medicamente antifibrinolitice sau inhibitori ai C1. Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost timpul de instalare a ameliorarii simptomatice, utilizand o scala vizuala analoga (VAS-3) cu trei elemente, constand din evaluarea tumefierii cutanate, a durerii la nivel cutanat si a durerii abdominale. Tabelul 4 arata rezultatele eficacitatii pentru FAST 3.
In aceste studii, pacientii carora li s-a administrat icatibant au prezentat un timp median mai scurt pana la debutul ameliorarii simptomatice (2,0, respectiv, 2,5 si 2,0 ore) in comparatie cu acidul tranexamic (12,0 ore) si placebo (4,6 si 19,8 ore). Efectul tratamentului cu icatibant a fost confirmat de criteriile finale secundare de evaluare a eficacitatii.
Intr-o analiza integrata a acestor studii controlate de faza III, timpul pana la instalarea ameliorarii simptomatice si timpul pana la instalarea ameliorarii simptomelor primare au fost similare, indiferent de varsta, sex, rasa, greutate sau daca pacientul a utilizat sau nu androgeni sau medicamente antifibrinolitice.
De asemenea, raspunsul a fost consecvent in cazul crizelor repetate din cadrul studiilor controlate de faza III. Un numar total de 237 de pacienti au fost tratati cu 1386 de doze de icatibant 30 mg pentru 1278 de crize acute de AEE. In cazul primelor 15 crize tratate cu Firazyr (1114 doze pentru 1030 de crize) timpul median pana la instalarea ameliorarii simptomatice a fost similar la toate crizele (intre 2,0 si 2,5 ore). 92,4% dintre aceste crize au fost tratate cu o doza unica de Firazyr.
Tabelul 3. Eficacitatea rezultatelor pentru FAST-1 si FAST-2
| Studiul clinic controlat pentru FIRAZYR comparat cu acid tranexamic sau placebo: Rezultate privind eficacitatea | |||||
| FAST-2 | FAST-1 | ||||
| icatibant | Acid tranexamic | icatibant | Placebo | ||
| Numar de subiecti In populatia ITT | 36 | 38 | Numar de subiecti In populatia ITT | 27 | 29 |
| SVA valori initiale (mm) | 63,7 | 61,5 | SVA valori initiale (mm) | 69,3 | 67,7 |
| Modificare dupa 4 ore | -41,6 | -14,6 | Modificare dupa 4 ore | -44,8 | -23,5 |
| Diferenta dintre tratamente (II 95%, valoarea p) | -27,8 (-39.4, -16,2) p mai mic de 0,001 | Diferenta dintre tratamente (II 95%, valoarea p) | -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002 | ||
| Modificare dupa 12 ore | -54,0 | -30,3 | Modificare dupa 12 ore | -54,2 | -42,4 |
| Diferenta dintre tratamente (II 95%,valoarea p) | -24,1 (-33,6, -14,6) p mai mic de 0,001 | Diferenta dintre tratamente (II 95%,valoarea p) | -15.2 (-28,6, -1,7) p = 0,028 | ||
| Timpul median | Timpul median pana | ||||
| pana la debutul | la debutul | ||||
| ameliorarii | ameliorarii | ||||
| simptomatice (ore) | simptomatice (ore) | ||||
| Toate episoadele (N = 74) | 2,0 | 12,0 | Toate episoadele (N = 56) | 2,5 | 4,6 |
| Rata de raspuns (%, II la 4 ore dupa Inceperea tratamentului | Rata de raspuns (%, II) la 4 ore dupa Inceperea tratamentului | ||||
| Toate episoadele | 80,0 | 30,6 | Toate episoadele | 66,7 | 46,4 |
| (N = 74) | (63,1, 91,6) | (16,3, 48,1) | (N = 56) | (46,0, 83,5) | (27,5, 66,1) |
| Timpul median | Timpul median pana la instalarea ameliorarii simptomatice: toate simptomele (ore):Durere abdominala Edem cutanat Durere cutanata | ||||
| pana la debutul | |||||
| ameliorarii | |||||
| simptomatice: toate | |||||
| simptomele (ore): | |||||
| Durere | 1,6 | 3,5 | 2,0 | 3,3 | |
| abdominala | |||||
| Edem cutanat | 2,6 | 18,1 | 3,1 | 10,2 | |
| Durere cutanata | 1,5 | 12,0 | 1,6 | 9,0 | |
| Timpul median | Timpul median pana | ||||
| pana la ameliorarea | la ameliorarea | ||||
| simptomatica | simptomatica | ||||
| aproape completa | aproape completa | ||||
| (ore) | (ore) | ||||
| Toate episoadele (N = 74) | 10,0 | 51,0 | Toate episoadele (N = 56) | 8,5 | 19,4 |
| Timpul median | Timpul median pana | ||||
| pana la regresia | la regresia | ||||
| simptomelor, | simptomelor, | ||||
| evaluarea | evaluarea | ||||
| Studiul clinic controlat pentru FIRAZYR comparat cu acid tranexamic sau placebo: Rezultate privind eficacitatea | |||||
| FAST-2 | FAST-1 | ||||
| icatibant | Acid tranexamic | icatibant | Placebo | ||
| pacientului (ore) | pacientului (ore) | ||||
| Toate episoadele (N = 74) | 0,8 | 7,9 | Toate episoadele (N = 56) | 0,8 | 16,9 |
| Timpul median pana la ameliorarea globala a starii pacientului, evaluarea medicului (ore) | Timpul median pana la ameliorarea globala a starii pacientului, evaluarea medicului (ore) | ||||
| Toate episoadele (N = 74) | 1,5 | 6,9 | Toate episoadele (N = 56) | 1,0 | 5,7 |
Tabelul 4. Eficacitatea rezultatelor pentru FAST-3
| Eficacitatea rezultatelor: FAST-3; Faza controlata – Populatia ITT | ||||
| Criteriul final | Statistica | Firazyr | Placebo | valoarea p |
| (n = 43) | (n=45) | |||
| Criteriul final principal de evaluare | ||||
| Timpul pana la debutul ameliorarii simptomelor – compus SVA (ore) | Median | 2,0 | 19,8 | mai mic de 0,001 |
| Alte criterii finale de evaluare | ||||
| Timpul pana la debutul ameliorarii simptomelor primare (ore) | Median | 1,5 | 18,5 | mai mic de 0,001 |
| Modificarea scorului compus SVA la 2 ore dupa tratament | Medie | -19,74 | -7,49 | mai mic de 0,001 |
| Modificarea scorului compus al simptomelor evaluate de catre subiect dupa 2 ore | Medie | -0,53 | -0,22 | mai mic de 0,001 |
| Modificarea scorului compus al simptomelor evaluat de investigator dupa 2 ore | Medie | -0,44 | -0,19 | mai mic de 0,001 |
| Timpul pana la ameliorarea aproape completa a simptomelor (ore) | Median | 8,0 | 36,0 | 0,012 |
| Timpul pana la ameliorarea initiala a simptomelor evaluat de pacient (ore) | Median | 0,8 | 3,5 | mai mic de 0,001 |
| Timpul pana la ameliorarea initiala vizuala a simptomelor evaluat de investigator (ore) | Median | 0,8 | 3,4 | mai mare de 0,001 |
Un total de 66 de pacienti cu crize de AEE cu implicare laringiana au fost tratati in aceste studii clinice controlate de faza III. Rezultatele au fost similare cu cele ale pacientilor cu AEE fara manifestari la nivelul laringelui in ceea ce priveste timpul pana la debutul ameliorarii simptomelor.
Copii si adolescenti
Un studiu deschis, nerandomizat, cu un singur grup (HGT-FIR-086) a fost realizat la un numar total de 32 de pacienti. Toti pacientii au primit cel putin o doza de icatibant (0,4 mg/kg greutate corporala, pana la o doza maxima de 30 mg) iar majoritatea pacientilor au fost urmariti timp de minimum 6 luni. Unsprezece pacienti erau in stadiu prepubertar, iar 21 de pacienti erau fie in stadiu pubertar, fie in stadiu postpubertar.
Populatia la care s-a evaluat eficacitatea a fost formata din 22 de pacienti care fusesera tratati cu icatibant (11 in stadiu prepubertar si 11 in stadiu pubertar/postpubertar) pentru o criza de AEE.
Criteriul final primar de evaluare a eficacitatii a fost timpul pana la debutul ameliorarii simptomelor (-, TDAS-) masurat prin utilizarea unui scor compus al simptomelor raportate de investigator.
Timpul pana la debutul ameliorarii simptomelor a fost definit drept timpul (in ore) necesar pentru ameliorarea cu 20 % a simptomelor.
In general, timpul median pana la debutul ameliorarii simptomelor a fost de 1,0 ora (interval de incredere 95 %, 1,0-1,1 ore). La 1 ora si la 2 ore dupa tratament, aproximativ 50 % si respectiv 90 % dintre pacienti au prezentat debutul ameliorarii simptomelor.
In general, timpul median pana la simptomele minimale (primul moment dupa tratament in care toate simptomele au fost fie usoare, fie absente) a fost de 1,1 ore (interval de incredere 95 %, 1,0-2,0 ore).
Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica icatibantului a fost caracterizata de studiile care au utilizat atat administrarea intravenoasa, cat si administrarea subcutanata efectuate la voluntari sanatosi si pacienti. Profilul farmacocinetic al icatibantului la pacientii cu AEE este similar cu cel observat la voluntarii sanatosi.
Absorbtie
Dupa administrarea subcutanata, biodisponibilitatea absoluta a icatibantului este de 97%. Timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime este de aproximativ 30 de minute.
Distributie
Volumul de distributie al icatibantului (Vse) este de aproximativ 20-25 l. Icatibant se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 44%.
Metabolizare
Icatibant este metabolizat in mare masura de enzimele proteolitice in metaboliti inactivi care se excreta in primul rand in urina.
Studiile in vitro au confirmat faptul ca icatibant nu este degradat prin caile metabolice oxidative si nu este un inhibitor al principalelor izoenzime (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 si 3A4) ale citocromului P450 (CYP) si nu este un inductor al CYP 1A2 si 3A4.
Eliminare
Icatibant este eliminat in principal prin metabolizare, mai putin de 10% din doza fiind eliminata in urina ca medicament nemodificat. Clearance-ul este de aproximativ 15-20 l/ora si nu depinde de doza administrata. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 1-2 ore.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Datele sugereaza o descrestere a clearance-ului legata de varsta, determinand o expunere cu 50-60% mai mare la varstnici (75-80 de ani), fata de pacientii cu varsta de 40 de ani.
Sexul
Datele sugereaza ca nu exista nicio diferenta intre barbati si femei in ce priveste clearance-ul, dupa corectarea in functie de greutatea corporala.
Insuficienta hepatica si renala
Date limitate sugereaza ca expunerea la icatibant nu este influentata de insuficienta hepatica sau insuficienta renala.
Rasa
Informatiile privind efectul rasei la nivel individual sunt limitate. Datele despre expunere disponibile sugereaza ca nu exista nicio diferenta intre subiectii non-caucazieni (n=40) si caucazieni (n=132).
Copii si adolescenti
Farmacocinetica icatibantului a fost caracterizata la pacientii pediatrici cu AEE in studiul HGT-FIR- 086 (vezi pct. 5.1). Dupa o administrare subcutanata unica (0,4 mg/kg pana la maximum 30 mg), timpul pana la concentratia maxima este de aproximativ 30 de minute, iar faza terminala a timpului de injumatatire este de aproximativ 2 ore. Nu exista diferente observate in ce priveste expunerea la icatibant intre pacientii cu AEE cu crize si cei fara crize. Modelarea farmacocinetica populationala realizata cu date atat de la adulti, cat si de la pacientii pediatrici a aratat ca clearance-ul icatibantului este corelat cu greutatea corporala, fiind observate valori mai mici ale clearance-ului la greutati corporale mai mici in populatia de copii si adolescenti cu AEE. Pe baza modelarii realizate pe intervale de dozaj corespunzatoare greutatii, expunerea la icatibant anticipata pentru populatia de copii si adolescenti cu AEE (vezi pct. 4.2) este mai scazuta decat expunerea observata in studii realizate la pacienti adulti cu AEE.
Date preclinice de siguranta
S-au efectuat studii cu doza repetata la sobolani, cu o durata de pana la 6 luni si la caini cu o durata de pana la 9 luni. Atat la sobolani cat si la caini a existat o reducere a concentratiilor plasmatice ale hormonilor sexuali, dependenta de doza, iar utilizarea repetata a icatibantului a intarziat, reversibil, maturizarea sexuala.
Expunerea maxima zilnica definita de zona de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) la doze la care nu se observa reactii adverse (NOAEL) in cadrul studiului cu durata de 9 luni efectuat la caine a fost de 2,3 ori mai mare decat ASC observata la om adult dupa administrarea subcutanata a unei doze de 30 mg. Desi nu au putut fi determinate dozele la care nu se observa reactii adverse in cadrul studiului efectuat la sobolan, toate constatarile acestui studiu au indicat efecte complet sau partial reversibile, la sobolanii tratati. S-a observat reversia hipertrofiei glandelor suprarenale dupa incetarea tratamentului cu icatibant. Nu se cunoaste relevanta clinica a observatiilor privind glandele suprarenale.
Icatibant nu a avut niciun efect asupra fertilitatii masculilor de soarece (doza maxima de 80,8 mg/kg si zi) si de sobolan (doza maxima de 10 mg/kg si zi).
Intr-un studiu cu durata de 2 ani care a evaluat potentialul cancerigen al icatibantului la sobolan, administrarea de doze zilnice care determina valori ale expunerii de 2 ori mai mari decat cele atinse ca urmare a administrarii unei doze terapeutice la om nu a avut niciun efect asupra incidentei sau morfologiei tumorilor. Rezultatele nu indica un potential cancerigen al icatibantului.
Icatibant nu s-a evidentiat a fi genotoxic intr-o baterie standard de teste in vitro si in vivo.
Icatibant nu a avut efecte teratogene cand a fost administrat prin injectie subcutanata in timpul dezvoltarii embrionare si fetale timpurii la sobolan (doza cea mai mare a fost de 25 mg/kg si zi) si iepure (doza cea mai mare 10 mg/kg si zi). Icatibant este un antagonist puternic al bradikininei si, prin urmare, daca este administrat in doze mari, tratamentul poate avea efecte asupra procesului de nidare si asupra stabilitatii uterine ulterioare din timpul primei perioade de gestatie. Aceste efecte uterine se manifesta si in timpul ultimei faze a gestatiei, cand icatibant prezinta un efect tocolitic provocand parturitie intarziata la sobolan, cu afectare crescuta a fetusului si deces perinatal in cazul administrarii unor doze mari (10 mg/kg si zi).
Un studiu de tip doza-raspuns, cu durata de 2 saptamani, in care s-au administrat doze subcutanate, realizat la puii de sobolan, a identificat doza de 25 mg/kg/zi ca doza maxima tolerata.In studiul-pivot privind toxicitatea juvenila, in cadrul caruia la sobolanii imaturi din punct de vedere sexual s-a administrat zilnic doza de 3 mg/kg/zi, timp de 7 saptamani, s-a observat atrofiere a testiculelor si epididimelor; constatarile microscopice observate au fost partial reversibile. Efecte similare ale icatibantului asupra tesutului reproductiv au fost observate la sobolanii si cainii maturi din punct de vedere sexual. Constatarile privind tesutul reproductiv sunt corelate cu efectele observate asupra gonadotrofinei. In perioada ce a urmat, in care nu s-a administrat niciun tratament, aceste efecte au parut a fi reversibile.
Icatibant nu a determinat nicio modificare a conducerii cardiace in vitro (canalul hERG) sau in vivo la caini normali sau la diverse modele canine (pacemaker la nivel ventricular, activitate fizica si ligatura coronariana), nefiind observate modificari hemodinamice asociate. S-a evidentiat ca icatibant agraveaza ischemia cardiaca indusa in mai multe modele non-clinice, desi nu a fost demonstrat cu consecventa un efect nefavorabil in ischemia acuta.