Indicatii
Piroxicam este indicat pentru ameliorarea simptomelor de osteoartrita, poliartrita reumatoida sau spondilita anchilozanta.
Daca este indicat un AINS, piroxicam nu este o optiune de prima intentie terapeutica, datorita profilului de siguranta (vezi pct. 4.2, 4.3. si 4.4).
Decizia de a prescrie piroxicam trebuie sa fie luata in functie de evaluarea riscului global al fiecarui pacient (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dozaj
Prescrierea tratamentului cu piroxicam trebuie initiata de catre un medic cu experienta in evaluarea diagnosticului si tratamentului pacientilor cu boli reumatice inflamatorii sau degenerative.
Doza maxima zilnica recomandata este de 20 mg.
Reactiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurta perioada necesara controlarii simptomelor. Beneficiul si tolerabilitatea tratamentului trebuie reevaluate in decurs de 14 zile. Daca se considera necesara continuarea tratamentului, acesta va fi reevaluat frecvent.
Deoarece a fost demonstrata asocierea piroxicamului cu un risc crescut de complicatii gastro- intestinale, trebuie luata in considerare necesitatea terapiei asociate cu medicamente gastro-protectoare (de exemplu: misoprostol sau inhibitori de pompa protonica), in special pentru pacientii in varsta.
Se administreaza la sfarsitul mesei, cu multa apa.
Contraindicatii
- antecedente de ulceratii, hemoragii sau perforatii gastro-intestinale;
- antecedente de tulburari gastro-intestinale care predispun la tulburari hemoragice, cum sunt colita ulcerativa, boala Chron, cancerul gastro-intestinal sau diverticulita;
- pacienti cu ulcer peptic activ, tulburari gastro-intestinale inflamatorii sau hemoragii gastrointestinale;
- utilizarea concomitenta cu alte AINS, inclusiv AINS COX-2 selective si acid acetilsalicilic in doze analgezice;
- utilizarea concomitenta cu medicamente anticoagulante;
- antecedente de reactie alergica grava de orice tip, in special reactii cutanate, cum sunt eritemul polimorf, sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica;
- hipersensibilitate la substanta activa, reactii cutanate anterioare (indiferent de severitate) la piroxicam, alte AINS si alte medicamente sau la oricare dintre excipienti;
- insuficienta hepatica severa,
- insuficienta renala severa;
- insuficienta cardiaca severa;
- copii si adolescenti;
- sarcina (trimestru III) si alaptare.
Exista un potential de sensibilitate incrucisata provocata de acidul acetilsalicilic sau alt antiinflamator nesteroidian, de aceea Flamexin nu trebuie administrat pacientilor cu antecedente de astm bronsic, rinite, edem angioneurotic sau urticarie, determinate de acidul acetilsalicilic sau alt antiinflamator nesteroidian;
Atentionari
Reactiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai scurte perioade necesare controlarii simptomelor (vezi pct. 4.4).
Beneficiul clinic si tolerabilitatea trebuie reevaluate periodic, iar tratamentul trebuie imediat intrerupt la prima aparitie a reactiilor cutanate sau a evenimentelor gastro-intestinale relevante. Efecte gastro-intestinale, risc de ulceratii, hemoragii si perforatii gastro-intestinale.
AINS, inclusiv piroxicam, pot determina evenimente gastro-intestinale grave, inclusiv hemoragii, ulceratii si perforarea stomacului, intestinului subtire sau intestinului gros, care pot fi fatale. Aceste evenimente adverse grave pot sa apara in orice moment, cu sau fara simptome de avertizare, la pacienti tratati cu AINS.
Expunerea la AINS cu durata de actiune lunga sau scurta poate avea un risc crescut de evenimente gastro-intestinale grave. Date din studiile observationale sugereaza faptul ca piroxicamul poate fi asociat cu un risc mare de toxicitate gastro-intestinala grava, comparativ cu alte AINS.
Pacientii cu factori semnificativi de risc pentru evenimente gastro-intestinale grave trebuie tratati cu piroxicam doar dupa evaluare atenta (vezi pct 4.3 si mai jos).
Trebuie luata in considerare cu atentie posibilitatea necesitatii terapiei asociate cu medicamente gastro-protectoare (de exemplu: misoprostol sau inhibitori de pompa protonica) (vezi pct. 4.2).
Complicatii gastro-intestinale grave Identificarea persoanelor cu risc
Riscul de a avea complicatii gastro-intestinale grave creste cu varsta. Varsta peste 70 de ani se asociaza cu un risc mare de aparitie a complicatiilor. Trebuie evitata administrarea la pacienti cu varsta mai mare de 80 de ani.
Pacientii care utilizeaza concomitent corticosteroizi pe cale orala, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sau antiagregante plachetare, cum este acidul acetilsalicilic in doze mici, au un risc crescut de complicatii gastro-intestinale grave (vezi mai jos si pct. 4.5). Similar altor AINS, trebuie luata in considerare utilizarea piroxicam in asociere cu medicamente protectoare gastrice (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei protonice) la pacienti cu risc.
Pacientii si medicii trebuie sa fie atenti la semnele si simptomele de ulceratii si/sau hemoragii gastrointestinale in timpul tratamentului cu piroxicam.
Pacientilor trebuie sa li se ceara sa raporteze orice simptom abdominal nou sau neobisnuit in timpul tratamentului cu piroxicam. Daca este suspectata o complicatie gastro-intestinala in timpul tratamentului, administrarea de piroxicam trebuie interupta imediat si trebuie luate in considerare o evaluare clinica suplimentara si tratamentul adecvat.
Reactii cutanate
In asociere cu utilizarea AINS au fost raportate foarte rar reactii adverse grave, cateva fatale, inclusiv dermatita exfoliativa, sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica (vezi pct. 4.8). Date din studiile observationale sugereaza faptul ca utilizarea piroxicam poate fi asociata cu un risc mai mare de reactii cutanate grave decat alte AINS non-oxicamice. Pacientii prezinta cel mai mare risc de aparitie al acestor reactii la inceputul tratamentului, debutul reactiei aparand in majoritatea cazurilor in prima luna de tratament. Tratamentul cu piroxicam trebuie intrerupt la prima aparitie a eritemului cutanat, leziunilor mucoase sau a oricarui alt semn de hipersensibilitate.
Efecte cardiovasculare si cerebrovasculare
La pacientii cu antecedente de hipertensiune arteriala si/sau insuficienta cardiaca congestiva usoara pana la moderata, sunt necesare monitorizare si recomandari adecvate, deoarece raportarile au aratat ca tratamentul cu AINS se asociaza cu retentie lichidiana si edeme.
Studiile clinice si datele epidemiologice sugereaza ca utilizarea anumitor AINS (in special in doze mari si in tratament de lunga durata) se poate asocia cu un risc usor crescut de aparitie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele existente sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru piroxicam.
Pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata, insuficienta cardiaca congestiva, boala cardiaca ischemica diagnosticata, arteriopatie periferica si/sau boala cerebrovasculara trebuie tratati cu piroxicam numai dupa evaluare atenta. O evaluare similara trebuie efectuata inainte de initierea tratamentului de lunga durata la pacientii cu factori de risc in ceea ce priveste aparitia de boli cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Similar altor medicamente cu acelasi tip de actiune, unii pacienti au prezentat valori crescute ale uree sanguine , care nu au depasit o anumita valoare in timpul tratamentelor prelungite. Aceste valori au revenit la normal dupa intreruperea tratamentului.
Se recomanda monitorizarea glicemiei la pacientii cu diabet zaharat si a timpului de protrombina la pacientii aflati in terapie concomitenta cu anticoagulante cu derivati de dicumarol.
Medicamentul, similar altor antiinflamatoare nesteroidiene, reduce agregarea trombocitara si prelungeste timpul de coagulare; acestea trebuie luate in considerare cand se fac teste sanguine sau pacientii sunt tratati cu antiagregante plachetare.
Deoarece au observate modificari oftalmologice in timpul terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene, se recomanda controale periodice in timpul tratamentelor prelungite.
Deoarece comprimatele contin lactoza pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Similar altor AINS, trebuie evitata utilizarea piroxicamului in asociere cu acidul acetilsalicilic sau utilizarea concomitenta cu alte AINS, inclusiv alte formulari de piroxicam, deoarece nu exista date adecvate care sa demonstreaza ca asemenea asocieri determina o imbunatatire mai mare decat cea obtinuta doar cu piroxicam; in plus, posibilitatea de aparitie a reactiilor adverse este crescuta (vezi
pct. 4.4). Studiile la om au demonstrat ca utilizarea concomitenta a piroxicamului si acidului acetilsalicilic reduce concentratia plasmatica de piroxicam la aproximativ 80% din valoarea normala. Corticosteroizi: risc crescut de ulceratii sau hemoragii gastro-intestinale (vezi pct. 4.4)
Medicamente anticoagulante: AINS, inclusiv piroxicam, pot intensifica efectul medicamentelor anticoagulante, cum ar fi warfarina. Prin urmare, trebuie evitata utilizarea concomitenta a piroxicamului cu anticoagulante, cum este warfarina (vezi pct. 4.3).
Antiagregante plachetare si inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS): risc crescut de hemoragii gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta de litiu cu un antiinflamator nesteroidian creste concentratia plasmatica a litiului la valori toxice (se va controla litemia si se va adapta doza).
Fixarea de proteinele plasmatice este mare si de aceea poate influenta legarea de proteinele plasmatice a altor medicamente.
Absorbtia piroxicamului este usor crescuta dupa administrarea cimetidinei. Oricum, aceasta crestere nu s-a dovedit a fi clinic semnificativa.
Exista alte interactiuni posibile: medicamentul poate reduce eficacitatea diureticelor, si probabil a antihipertensivelor.
In cazul administrarii concomitente a medicamentelor care contin potasiu sau a diureticelor care pot determina retentie de potasiu, exista un risc suplimentar de crestere a concentratiilor plasmatice de potasiu (hipekalemie) cu potential letal.
Metotrexat: creste toxicitatea hematologica a metotrexatului prin scaderea clearence-ului renal (se va face control hematologic).
Digoxina: creste concentratia plasmatica a acesteia si riscul toxic. Beta-blocante adrenergice: reduce efectul antihipertensiv al acestora. Ciclosporina: creste riscul nefrotoxicitatii.
Trombolitice: creste riscul hemoragic.
Zidovudina: creste toxicitatea acesteia favorizand aparitia anemiei severe (se va face control hematologic la 8 si 15 zile).
A se evita consumul de alcool etilic.
Poate reduce eficacitatea dispozitivelor uterine.
Nu se recomanda administrarea concomitena a antiinflamatoarelor nesteroidiene cu chinolone.
Sarcina
Nu s-au observat efecte teratogene dupa administrarea piroxicamului la femeia gravida.
Utilizarea in timpul sarcinii poate provoca efecte toxice cardio-circulatorii, pulmonare si renale la fat (hipertensiune pulmonara, inchiderea prematura a canalului arterial, insuficienta renala). De asemenea, prelungeste timpul de sangerare la mama si la fat.
Aceste fenomene sunt comune tuturor inhibitoarelor sintezei de prostaglandine si impun evitarea lor in ultimul trimestru de sarcina.
Daca este absolut necesar se va administra numai in primele 5 luni ale sarcinii cu prudenta si numai la indicatia medicului.
Piroxicamul se excreta in cantitati mici in laptele matern, iar experimental inhiba lactatia. De aceea, se evita administrarea in timpul alaptarii.
Condus auto
Medicamentul poate altera starea de alerta corticala pana la a compromite capacitatea de a conduce autovehicule sau de a efectua activitati care necesita reflexe rapide.
Reactii adverse
Investigatii diagnostice: in literatura de specialitate sunt mentionate cazuri rare de pozitivare a anticorpilor antinucleari la pacientii carora li s-a administrat piroxicam.
Tulburari cardiace: reactiile adverse raportate in asociere cu tratamentul cu AINS au fost edemul si insuficienta cardiaca. Rar, s-au raportat palpitatii.
Tulburari hematologice si limfatice: a fost observata scaderea hemoglobinei si hematocritului, fara a fi asociata cu sangerari gastro-intestinale evidente. Au fost raportate: anemie, trombocitopenie si purpura non-trombocitopenica (Henoch-Schoenlein), leucopenie si eozinofilie. Rar, au fost raportate: anemie aplastica si anemie hemolitica. Rar a fost raportat epistaxis.
Tulburari ale sistemului nervos: rar, au fost raportate ameteli, cefalee, somnolenta, parestezii. Tulburari oculare: rar, s-au raportat edem palpebral, vedere incetosata si iritatie oculara.
Oftalmoscopia de rutina si examinarea cu lampa cu fanta nu au evidentiat modificari oculare.
Tulburari acustice si vestibulare: poate sa apara tinitus. Rar, a fost raportata aparitia vertijului, tulburari de auz.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: rar au fost raportate dispnee.
Tulburari gastro-intestinale: simptomele gastro-intestinale sunt reactiile adverse cel mai frecvent intalnite, dar in marea lor majoritate nu influenteaza evolutia tratamentului. Acestea includ: stomatita, anorexie, durere epigastrica, gastrita, greata, varsaturi, constipatie, disconfort abdominal, flatulenta, diaree, durere abdominala si indigestie. S-au raportat cazuri rare de pancreatita.
S-au raportat ulceratii gastro-duodenale, hemoragii si perforatii gastro-intestinale (incluzand hematemeza si melena), rar, cu evolutie letala.
Examinarea obiectiva a aspectului mucoasei gastrice si a sangelui pierdut in intestin a demonstrat faptul ca administrarea zilnica a unei doze de 20 mg piroxicam, in priza unica sau fractionat, produce efecte iritative la nivelul tractului gastro-intestinal mai putin semnificative decat acidul acetilsalicilic.
Administrarea pe termen lung a unei doze zilnice de 20 mg piroxicam sau mai mari, se asociaza cu un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse gastro-intestinale, care pot sa apara si la doze mai mici de piroxicam (vezi pct. 4.2).
Tulburari renale si de cai urinare: rar, au fost raportate nefrita interstitiala, sindrom nefrotic, insuficienta renala si necroza papilara renala
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: eruptii cutanate si prurit. Rar, au fost raportate onicoliza si alopecie. Mai putin frecvent, a aparut fotosensibilitatea. Similar altor AINS, pot sa apara, in cazuri rare, necroliza epidermica toxica (boala Lyell) si sindromul Stevens-Johnson. Rar, au fost raportate eruptii veziculo-buloase.
Tulburari metabolice si de nutritie: hipoglicemie, hiperglicemie, cresterea sau scaderea greutatii. Tulburari vasculare: hipertensiunea arteriala
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: stare generala de rau.
Tulburari ale sistemului imunitar: rar, au fost raportate reactii de hipersensibilitate cum sunt anafilaxia, bronhospasmul, urticaria/edem angioneurotic, vasculita si boala serului.
Tulburari hepatobiliare: au fost observate modificari ale diferitilor parametri ai functiei hepatice. Similar altor AINS, la unii pacienti pot sa apara valori serice crescute ale transaminazelor in timpul tratamentului cu piroxicam. Au fost raportate reactiile adverse hepatice severe, inclusiv icter si cazuri de hepatita cu evolutie letala. Desi astfel de reactii adverse sunt rare, daca valorile anormale ale testelor hepatice persista sau se agraveaza, daca valorile anormale ale testelor functiei hepatice persista sau se agraveaza, daca apar semne clinice si simptome ale unei boli hepatice sau daca apar manifestari sistemice (de exemplu eozinofilie, eruptii cutanate etc.) administrarea piroxicamului trebuie intrerupta.
Tulburari psihice: rar, au fost raportate insomnie, depresie, nervozitate, halucinatii, modificari comportamentale, cosmaruri, confuzie mentala.
Studiile clinice si datele epidemiologice sugereaza ca utilizarea anumitor AINS (in special in doze mari si in tratament de lunga durata) se poate asocia cu un risc usor crescut de aparitie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).
Supradozaj
In cazul supradozarii Flamexin se recomanda intreruperea administrarii si instituirea tratamentului simptomatic adecvat.
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: sistemul musculo-scheletic; antiinflamatoare si antireumatice nesteroidiene, oxicami, codul ATC: M01AC01
Flamexin este o noua formulare a piroxicamului, in care substanta activa formeaza un complex cu β- ciclodextrina. β-ciclodextrina este un un oligozaharid ciclic obtinut din amidon prin hidroliza enzimatica. Datorita structurii sale chimice, β-ciclodextrina poate forma complexe de incluziune (‘incapsulare moleculara’) cu diverse medicamente, imbunatatind unele din proprietatile acestora, cum ar fi solubilitatea, stabilitatea si biodisponibilitatea.
Piroxicam -β-ciclodextrina este foarte solubil in apa si este absorbit complet de 2 ori mai rapid decat piroxicamul dupa administrarea orala sau rectala.
Solubilitatea imbunatatita determina cresterea concentratiei plasmatice a piroxicamului, ceea ce inseamna ca se atinge concentratia plasmatica maxima foarte repede, fapt manifestat clinic prin instalarea mai rapida si mai intensa a efectelor terapeutice.
Prelungirea timpului de injumatatire plasmatica a Flamexin implica administrarea o data pe zi, comparativ cu piroxicamul. Datorita acestor proprietati farmacodinamice si farmacocinetice, Flamexin este indicat pentu durerile mari reumatice si/sau boli inflamatorii cu afectarea functionalitatii normale a aparatului locomotor la care este necesara obtinerea rapida si intensa a efectului terapeutic.
In testul edemului indus la nivelul labei de sobolan, Flamexin a avut un efect antiinflamator mai puternic decat piroxicamul, in primele ore dupa administrare a fost de 2-3 ori mai activ decat piroxicamul administrat pe cale orala sau rectala
Activitatea analgezica a fost determinata la soarece folosind testul de inducere cu fenilchinolona; la 5 minute dupa tratament, s-a obtinut un efect inhibitor maxim de 99% cu Flamexin si 78% cu piroxicam. Valorile indicelui terapeutic pentru Flamexin si piroxicam au fost calculate comparand efectele antiinflamatoare, folosind ca modele standard testul edemului indus la nivelul labei de sobolan si testul gastro-iritant.
Flamexin administrat pe cale orala a avut un indice terapeutic de 2,65 ori mai mare decat piroxicamul administrat oral; indicele terapeutic al Flamexinului administrat rectal a fost de 2,31 ori mai mare decat Flamexin administrat pe cale orala.
Tolerabilitatea gastro-intestinala imbunatatita a Flamexin a fost confirmata la om in 3 studii dublu-orb controlate, in care cantitatea de sange din materiile fecale a fost determinata folosind metoda marcarii cu Cr51 a eritrocitelor. In timpul acestor studii, durata tratamentului a fost de 28 de zile. Doua dintre studii au aratat o pierdere de singe din materiile fecale mai mica cu Flamexin la sfarsitul perioadei de 4 saptamani, in timp ce al treilea studiu a aratat o tendinta similara.
Intr-un alt studiu, a fost comparata tolerabilitatea gastrica a Flamexin, indometacin si placebo dupa administrare pe o perioada de 14 zile, fiind evaluata si diferenta de potential gastric. Flamexin a determinat mai putine efecte asupra acestui parametru decat piroxicam sau indometacin, cu o directa proportionalitate intre diferenta de potential gastric maxima si scorurile endoscopice.
In concluzie, Flamexin prezinta un raport al activitatii farmacodinamice si toxicitatii gastrice favorabil comparativ cu piroxicam.
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea orala sau rectala a Flamexin, se absoarbe numai substanta activa (piroxicam), nu intreg complexul.
Studiile la voluntari sanatosi au demonstrat ca la doze echivalente (20 mg piroxicam), concentratia plasmatica maxima se atinge mult mai repede cu Flamexin (in 30 – 60 minute), comparativ cu piroxicam administrat pe cale orala (cu o medie de 2 ore) si piroxicam administrat pe cale rectala (6-7 ore).
Timpul de injumatatire si Kel nu difera comparativ cu cele ale piroxicamului, deoarece complexarea cu β-ciclodextrina influenteaza numai absorbtia nu si cinetica eliminarii.
Pentru toate formele farmaceutice de Flamexin si piroxicam, excretia urinara a substantei active dupa 72 ore este de aproximativ 10% din doza administrata.
Dupa administrarea orala a complexului, nu a fost detectata in urina sau plasma β-ciclodextrina nemodificata. β-ciclodextrina este metabolizata in colon de microflora bacteriana in dextrina liniara, maltoza si glucoza.
Date preclinice de siguranta
Toxicitate dupa doza unica
DL50 (sobolani): 298 mg/kg (oral); > 214 mg/kg (rectal) DL50 (soarece): 167 mg/kg (oral)
DL50 cobai): 270 mg/kg (oral)
DL50 (iepure): 232 mg/kg (oral)
Toxicitate dupa doze repetate pe termen mediu
Maimuta (28 de zile, oral): 1.2 – 4.0 mg si zi bine tolerat; 12-36 mg pe zi: aparitia leziunilor gastrice, semnificative doar la doza maxima.
Cobai (14 zile, rectal): 4 mg/kg si zi, tolerabilitate locala buna, simptome de anemie, cresterea ureei.
Toxicitate dupa doze repetate pe termen lung
Sobolan (26 saptamani, oral): 0.6 mg/kg si zi, bine tolerat, 1.9 si 6.0 mg/kg si zi: semne de toxicitate gastrica si renala. Dupa 8 saptamani, anemia, leucocitoza, neutrofilia si leziunile renale si gastro- enterice au disparut.
Maimute (26 saptamani, oral): 1.2 mg/kg si zi: tolerabilitate foarte buna; 4.0 si 12.0 mg/kg si zi semne slabe si moderate de toxicitate renala, trecatoare la doze mici.
Teratogenitate si toxicitate fetala
Studii efectuale la anumite animale (iepure si sobolan) au aratat ca nu prezinta toxicitate embrio – fetala, efecte asupra fertilitatii, functiei de reproducere si sarcinii.
Mutagenitate
Testele in vitro si in vivo nu au aratat actiune mutagena sau carcinogena sau interferenta cu sistemul imun.